Esquizofrenia: Sintomas, Diagnóstico e Tratamento

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ANTIPSICÓTICOS
0,2 a 0,4% da população geral, mais precoce e mais grave em homens
Início na vida adulta, com segundo pico por volta dos 40 anos
Redução da expectativa de vida em 10-20 anos
Doenças cardiovasculares – obesidade, tabagismo, diabetes, estilo de vida e acesso aos serviços de saúde
Clinica
Sintomas positivos, negativos, cognitivos, de humor e ansiedade
Diagnostico diferencial
Critérios pelo DSM-5 e CID; diferenciação com transtornos orgânicos, outros transtornos psiquiátricos e entre os diferentes transtornos psicóticos
Teorias fisiopatológicas
Neurodegenerativas – demência precoce
Teoria dopaminérgica – mecanismo de ação dos antipsicóticos
1° - quantidade? 2° desproporção entre subcortex e região pré-frontal? 3° liberação de dopamina fora de contexto – alteração da saliência (capacidade de atribuir relevância a um objeto ao mudar o foco de atenção – saliência errática e inadequada)
Bloqueio de receptores D2 impediria atribuição aberrante de saliência
Teoria glutaminergica – indução de sintomas
Teoria serotoninérgica – alucinógenos agonistas de 5-HT, antipsicoticos atípicos antagonizam 5-HT2A
Aumento da expressão de serotonina – liberação de glutamato – ativação da área tegumentar ventral – hiperativação da via mesolímbica – excesso de dopamina
Teoria do neurodesenvolvimento – vulnerabilidade genética afetada por exposição precoce ou tardia a fatores de risco ambientais = trajetória de desenvolvimento cerebral alterada
Desconectividade – falhas integrativas na conectividade neuronal alterações na dinâmica de diferentes regiões corticais – prejuízo da efetividade conectiva, com alterações de integração
Hipótese inflamatória – sistema complemento, citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-alfa; desequilíbrio entre radicais livres de oxigênio e mecanismos de defesa antioxidantes
Estresse / vulnerabilidade decorrente de exposições pré-natais a agentes infecciosos – aumento da sensibilidade a estímulos da micróglia
Micróglia excessivamente ativada – excesso de poda sináptica
Citocinas pró-inflamatórias – enzima indoleamina – metabolismo do triptofano para quinurenina – aumento de ácido quinurenico (antagonista natural do receptor NMDA de glutamato) – hipofunção do receptor NMDA glutamatérgico
Futuros arsenais terapêuticos? AINES com ação em COX-2, AAS, N-acetilcisteina, minociclina e agentes imunomoduladores
Neuroimagem
Redução global do volume cerebral total e da substancia cinzenta, aumento do volume ventricular
Alteração global do cérebro
Redes de conectividade funcional – regiões associativas – funcionamento global do cérebro
Etiopatogenia
Fatores ambientais – complicações obstétricas, migração, urbanicidade, uso de maconha, eventos traumáticos; não determinam a doença, só aumentam o risco – maioria a desenvolve; dependem da fase de desenvolvimento, janela para o efeito; sobreposição de fatores – adversidade social
Fatores genéticos – agregação familiar; 1° grau – 10%, gêmeos monozigóticos – 50%; herdabilidade – estimativa do quanto um fenômeno é explicado geneticamente; em torno de 80%, uma das mais altas entre os transtornos psiquiátricos; herança complexa com centenas a milhares de variantes genicas de baixo risco individual
Processo neurodesenvolvimental
Pródromo e 1° episodio
O primeiro episódio – aparecimento de sintomas psicóticos francos, quebra de contato com a realidade: delírios, alucinações, alterações de psicomotricidade, discurso ou comportamento desorganizados
Definição clínica, seguida de acompanhamento longitudinal
60% - Remissão dos sintomas (intervenção rápida melhora prognostico)
Funcionamento pré-mórbido subótimo alterações de sono, sintomas depressivos, ansiedade, irritabilidade, oscilações de humor, isolamento social, hipobulia, redução de concentração, sensação de estranhamento com o mundo e consigo mesmo, desconfiança não estruturada e discurso vago
Risco ultra-alto sintomas positivos atenuados, sintomas breves e intermitentes, risco genético + prejuízo funcional ou personalidade esquizotipica
Terapêutica farmacológica
1° geração (típicos ou neurolepticos) – clorpromazina, levopromazina, haloperidol, periciazinha, tioridazina, trifluoperazina, flufenazina, zuclopentixol e pimozida
2° geração (atípicos) – clozapina, risperidona, paliperidona (injetável), olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, amisulprida, lurasidona e brexipiprazol)
Principal mecanismo de ação – bloqueio de receptores D2 na via mesolimbica
2° geração – além de D2, perfil heterogêneo, incluindo antagonismo serotoninérgico, principalmente 5-HT2A
Efeitos adversos síndromes extrapiramidais e neurolepticas maligna x peso e metabolismo
Esquizofrenia resistente ao tratamento clozapina / risco de agranulocitose
Esquizofrenia ultra resistente ECT, combinação
Abordagens psicossociais
Intervenção familiar, programa de suporte ao trabalho, terapia ocupacional, cognitivo-comportamental remediação e treinamento cognitivo
Consequências clinicas do efeito dos medicamentos antipsicoticos típicos sobre a via dopaminérgica túbero-infundibular
Antipsicoticos são utilizados no tratamento de psicoses, como a esquizofrenia
Classificados em típicos e atípicos, de acordo com seu mecanismo de ação
Os típicos bloqueiam os receptores dopaminérgicos D2, enquanto os atípicos bloqueiam os receptores dopaminérgicos D2 e os receptores serotoninérgicos 5HT2A
Essa diferença no mecanismo de ação determina perfis distintos de efeitos terapêuticos e efeitos colaterais de cada um desses grupos
· Típicos – haloperidol, clorpromazina
· Atípicos – risperidona, ziprasidona, olanzapina, quetiapina, clozapina e aripiprazol
Vias dopaminérgicas
São 5 – 
· Nigroestriatal – substancia negra para os núcleos da base ou estriato
· Mesolimbica – mesencéfalo para núcleo accumbens (sistema límbico)
· Mesocortical – mesencéfalo ao córtex pre frontal
· Tuberoinfundibular – hipotálamo para adenohipofise
· Via pouco elucidada – no arqueduto para múltiplos locais
Na psicose, há uma hiperatividade dopaminérgica na via mesolimbica, mas as outras vias estão normais ou até com déficit de dopamina
A dopamina liberada na via tuberoinfundibular regula a secreção da prolactina a partir da glândula adenohipofise
O bloqueio dos receptores de dopamina no trato tuberoinfundibular resulta no aumento da secreção de prolactina
· Além dos efeitos extrapiramidais, os antipdicoticos típicos apresentam a hiperprolactinemia
Fisiologia da hiperprolactinemia
A prolactina é um hormônio secretado por células lactotróficas na hipófise anterior
A principal regulação inibitória é feita pela dopamina, que se liga a receptores D2 na membrana dessas células
Antipsicoticos bloqueiam esses receptores e removem o efeito inibitório da dopamina na secreção de prolactina hiperprolactinemia
As consequências clinicas são = disfunções sexuais, infertilidade, amenorreia, galactorreia, ginecomastia e alterações menstruais
Sintomas da esquizofrenia e seus tratamentos
A esquizofrenia é a principal indicação psiquiátrica para o uso de agentes antipsicoticos
Sintomas psicóticos agudos, como alucinações e delírios, podem ser controlados de forma relativamente rápida com um fármaco antipsicotico
A redução nos distúrbios de pensamento, distanciamento e apatia são tardios e a melhora clinica é gradual
· Sintomas positivos – falha de disparo na sinapse nervosa (delírios, alucinações, incoerência do pensamento e alterações afetivas e psicomotoras)
· Sintomas negativos – alterações anatômicas acopladas a falha de disparo (embotamento afetivo, pobreza de discurso, do conteúdo do discurso, empobrecimento funcional, distractibilidade e isolamento social)
Os antipsicoticos são divididos em
1. Sedativos – clorpromazina, tioridazina melhor indicação nos casos de agitação psicomotora
2. Incisivos – haloperidol, flufenazina remoção dos sintomas produtivos
3. Atípicos e de última geração – clozapina, amissulprida sintomas positivos e negativos
Típicos
Divididos em alta potência – haloperidol e baixa – clorpromazina
Cerca de 30% dos pacientes não respondem; eficazes em 50-70%
Sintomas agudos daesquizofrenia – controlam o comportamento bizarro e diminuem a agitação
O tratamento prolongado previne ataques de esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital
Podem causar efeitos adversos relacionados com a cognição e movimentos extrapiramidais
Atípicos
Menos efeitos extrapiramidais e mais eficazes na diminuição dos sintomas negativos
Os fármacos antipsicoticos típicos e atípicos apresentam igual eficácia no tratamento dos sintomas positivos em cerca de 70% dos pacientes
As evidencias favorecem os atípicos quanto à obtenção de benefício para sintomas negativos e cognição, risco diminuído de discinesia tardia e elevações menos acentuadas nos níveis de prolactina
Atípicos como a clozapina e risperidona exibem superioridade em relação ao haloperidol
Devem ser preferidos quando:
1. Escolha para esquizofrenia recém diagnosticada
2. Efeitos colaterais adversos intoleráveis com antipsicoticos comuns
3. Durante episódio agudo, quando a conversa com a pessoa afetada não é possível
Taxa de recaída menor com atípicos
Manifestações extrapiramidais e manejo farmacológico
· Distonia aguda
Espasmos dos músculos da língua, face, pescoço e costas; dura de 1 a 5 dias
Manifestação mais precoce
Tratamento – biperideno IM a cada 30 minutos
· Acatisia
Inquietude motora, sensação de ansiedade ou agitação; pode gerar convulsões
Geralmente na 2° ou 3° semana de tratamento; dura entre 5 a 60 dias
Tratamento – reduzir doses ou trocar fármaco, antiparkinsonianos VO (biperideno); benzodiazepínicos em dose baixa (lorazepam 1 mg 3x/dia); propranolol (20-40 mg 3x/dia)
· Parkinsonismo
Manifestação mais frequente, no 1° e 2° mês de tratamento; micrografia e bradicinesia surgem primeiro
Pode durar de 5 a 30 dias
Tratamento – reduzir dose do antipsicotico; biperideno VO 2-6 mg/dia
· Síndrome neuroleptica maligna
Deve ser identificada imediatamente por representar risco a vida
Rigidez muscular, hipertermia e disfunção autonômica; pode durar semanas
Tratamento – suspender antipsicoticos imediatamente, paciente deve ser tratado em unidade de terapia intensiva, monitorar sinais vitais e função renal
· Discinesia tardia
Após semanas, meses ou anos de uso continuo de antipsicoticos
Movimentos involuntários, de gravidade variável, exacerbados por momentos de tensão e que desaparecem durante o sono
A primeira manifestação costuma ser leve tremor nas línguas
Tratamento – evitar altas doses de antipsicoticos a longo prazo, se persistente – trocar antipsicotico por clozapina