estrogenos 2

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• PCOS
• Ausência de pico de FSH (folículos não
evoluem para o último estágio e não são
recrutados)
• Ausência de ovulação – infertilidade
• Relação LH/FSH sempre maior que um.
• Mais ou menos 12 folículos estimulados pelo
LH (prolifereção da teca) excesso de 
andrógenos e baixa conversão de andrógenos
à estrógenos
Antiestrógenos
• Tamoxifeno
Antagonista do receptor de estrógeno no tecido 
mamário com atividade agonista em 
endométrio e ossos
Aplicação: tratamento de tumores de mama 
com alta concentração de receptores de 
estrógeno. Efeito direto na glandula mamária
Antiestrógenos
• Tamoxifeno
Efeitos colaterais: sangramento vaginal, 
irregularidade menstrual, depressão e dores 
de cabeça. Aumento da incidência de 
carcinoma endometrial
Antiestrógenos
• Tamoxifeno
Farmacocinética: Alta biodisponibilidade por via 
oral. Cmax de 4 a 7 horas.
Duas meias-vidas: primária 7 a 14 horas
secundária 4 a 11 dias
Metabólito de reação de fase 1: 
hidroxitamoxifeno (mais potente)
Eliminação fecal
Antiestrógenos
• Clomifeno
Antagonista do receptor de estrógeno
Hipofisário
Aplicação: Infertilidade sem prejuízo do eixo
hipotálamo-hipófise (20 a 25% dos casos)
Antiestrógenos
• Clomifeno
Diminui o feedback negativo hipofisário do 
estradiol: Aumenta a amplitude de secreção
de LH e FSH. Favorece a ovulação e o 
crescimento de folículos antrais maduros
(células da granulosa e o recrutamento de 
folículos). Efeito indireto
Aplicação: Infertilidade sem prejuízo do eixo
hipotálamo-hipófise (20 a 25% dos casos)
Antiestrógenos
• Clomifeno
Efeitos colaterais: Formação de cistos ovarianos, 
gravidez múltipla
Antiestrógenos
• Clomifeno
Farmacocinética: Alta biodisponibilidade por via 
oral.
Meia-vida de 5 a 7 dias (CICLO ENTERO 
HEPÁTICO)
Eliminação fecal e urinária
Antiprogestinas
(Mifepristona)
• Agonista parcial do receptor de progesterona
Na ausência de progesterona apresenta
atividade final agonista. Na presença de 
progesterona compete com o ligante
endógeno dimuindo sua ação.
Na fase folicular a mifepristona retarda o 
pico de LH (mantem a freq. de GnRH
baixa) e retarda a ovulação
Antiprogestinas
(Mifepristona)
• Pró-abortivo: Aumenta contratilidade do 
miométrio.
• Contracepção pós coito: previne a 
implantação e facilita descamação do 
endométrio independente de fertilizição (mais
eficiente que contraceptivos em alta dose).
• Indução do parto após morte fetal
Antiprogestinas
(Mifepristona)
• Boa absorção por via oral e meia vida de 20 a 
40 horas.
• Circulação entero-hepática
• Eliminação fecal
Regimes de reposição hormonal
• Estrógenos preferidos: conjugados (menor 
potência) – 0,625mg/dia.
Equivalente a 5 microgramas dos estrógenos 
usados na contracepção.
Efeitos colaterais dos estrógenos são dose 
dependente. Logo, TODOS efeitos colaterais 
são menores na reposição quando 
comparados a contracepção.
• Primeira opção: combinados com progestinas 
de primeira geração (similares a progesterona)
• Estrógeno isolado é escolhido em mulheres 
sem útero
Regimes de reposição hormonal
Regimes de reposição hormonal
Principais benefícios: Ósseos e cardiovasculares
Osteoporose: critério de indicação.
Estrógenos diminuem a reabsorção da matriz
óssea
Regimes de reposição hormonal
Alterações vasomotoras relacionadas a 
menopausa: Episódios de suor noturno, 
sensação de frio e parestesias
Ação vascular do estrógeno reduz estes
sintomas.
Alterações cardiovasculares associadas a 
menopausa: Diminuição do HDL cirdulante
Doença cardiovascular é a principal causa de 
morte em mulheres acima de 65 anos
(principalmente o infarto agudo do miocárdio)
Estrógeno aumenta síntese hepática de HDL e 
reverte esta tendência.
Regimes de reposição hormonal
Regimes de reposição hormonal
Passagem do estrógeno pelo fígado: ligação ao
receptor ERalfa
Aumento da expressão da Apo-A1 e secreção de 
HDL
Diminuição dos níveis de LDL e redução do risco
de eventos cardiovasculares
Copyright ©1999 American Heart Association
Lamon-Fava, S. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2960-2965
E2 increases apo A-I concentrations in the media of Hep G2 cells
Oral Transdérmica
Benefícios
ósseos
SIM SIM
Vasomotores SIM SIM
Cardiovasculares SIM NÃO
Ovário: não altera
Endométrio: Diminui se acompanhada de progestina
Mama: não altera
Resposição hormonal e 
tumores do trato reprodutor
Outros usos de contraceptivos
• Acne
Supressão da produção de FSH e LH diminui a ativididade 
produtora de andrógenos pela célula da teca. 
Consequentemente diminui a maturação do fenótipo secretor 
de glândulas sebáceas.
Endometriose
•Crescimento ectópico do endométrio (geralmente 
na cavidade pélvica)
•Atinge 1 em cada 7 mulheres
•Causa dores intensas, constipação intestinal e 
dismenorréia
•Racional da Terapia: inibição do pico de FSH e LH 
e conseqüente inibição da síntese de estrógeno
•Tecido endometriótico responde menos aos 
estrógenos quando comparado ao endométrio 
comum.
•Menor quantidade de receptores de Estrógeno
Endométrio eutópico Endométrio ectópico
(Lesão endometriótica)
Distribuição do ERαααα
Endométrio eutópico Endométrio ectópico
(Lesão endometriótica)
Distribuição do ERββββ
Classes de drogas usadas para endometriose
Andrógenos
Andrógenos
• Descoberta da androsterona: 1931
• Descoberta da testosterona 1935
Testosterona é principal andrógeno secretado
pelos testículos e aquele que se encontra em
maior concentração circulante nos homens
• Testosterona é convertida perifericamente à 
Di-hidro-testosterona após redução no C5 (5-
DHT).
• 5-DHT é mais potente que a testosterona e é 
responsável pela maioria das ações biológicas
Andrógenos
• Precursores de testosterona também tem 
atividade androgênica: androstenediona
• Existem também andrógenos produzidos pelo 
cortex adrenal: Dehidro-epi-androstenediona 
(DHEA).
• Metabólitos da 5-DHT tais como androsterona 
são menos potentes.
Andrógenos fracos
• Administração de testosterona ou 5-DHT por 
via oral ou parenteral: rápida degradação 
hepática
Andrógenos
Estrutura atividade
• Esterificação da OH do C17: aumenta 
lipossolubilidade e aumenta a massa total de 
droga absorvida
• Hidrólise por esterases antes da ação 
farmacodinâmica: ação prolongada.
• Undecanoato de testosterona: altíssima 
lipossolubilidade: diluição em quilomícros e 
drenagem pelo sistema linfático. Atinge a 
grande circulação antes do leito hepático.
• Acetato de metenolona; Grupo metil no C1 
protege do metabolismo hepático.
• Alquilação do C17, em geral, diminui o 
metabolismo hepático.
Estrutura atividade
• Testosterona alta em três estágios: 
embrionário, neonatal e vida sexual adulta.
• Período pré-puberdade, alta sensibilidade 
hipofisária a andrógenos: baixa secreção de 
FSH e LH.
• Puberdade: perda da alta sensibilidade e 
começo da secreção pulsátil de LH e FSH 
Síntese e secreção
• Testosterona pré-puberdade: 20ng/dL
• Vida adulta sexual: 300 a 1000ng/dL
• Secreção de testosterona é pulsátil e varia de 
acordo com pulsos de LH e FSH e por 
influência do GH.
• Secreção de testosterona é estimulada por LH 
e FSH
Síntese e secreção
• LH age via receptor acoplado a proteína G nas 
céluals de Leydig: Aumento do cAMP estimula 
a atividade da enzima de clivagem de cadeia 
lateral do colesterol o que aumenta os 
substratos para síntese de andrógenos.
• FSH induz a expressão de receptores de LH: 
ação indireta na síntese de testosterona
Síntese e secreção
• Andrógenos produzidos pela células de Leydig 
difudem para o tubo espermatogênico e 
facilitam a espermatogênese.
• LH e FSH promovem o crescimento testicular.
• Secreção de LH é inibida fisiologicamente por 
testosterona.
• Adiministração de altas doses testosterona 
causa atrofia testicular
Ações Farmacológicas/Fisiológicas
• As propriedades farmacológicas são uma 
extensão das ações fisiológicas
• Fase embrionária: virilização do trato 
urogenital masculino e do fenótipo masculino 
em geral.• Início da puberdade; Crescimento peniano e 
escrotal. Início da ereções e crescimento de 
pelos pubianos
• Crescimento da musculatura esquelética
• Proliferação de glândulas sebácias (maior 
tendência a infecção e ocorrência de acne)
• Crescimento de pelos na axila e no tórax
• Crescimento da laringe e mudanças na voz.
• Evento tardio da puberdade: fechamento dos 
disco hepifisários dos ossos longos
Ações Farmacológicas/Fisiológicas
• Estímulo da retenção de nitrogênio: 
crescimento muscular
• Retenção de eletrólitos e água
Ações Farmacológicas/Fisiológicas
Mecanismo de ação
• 5-DHT apresenta maior afinidade pelo 
receptor de andrógeno que a testosterona
• Dois tipos principais de 5alfa-Redutase
• 5alfa-Redutase tipo 1: pele longe das 
genitálias e fígado
• 5alfa-Redutase tipo 2; trato urogenital e na 
pele proximas aos órgãos sexuais
• Ligação ao receptor intracelular e migração 
para o nucleo celular
Mecanismo de ação
Farmacocinética
• Testosterona injetável ou via oral: absorção e 
metabolização muito rápidas o que resulta em 
baixo efeito farmacológico
• Esteres para injeção intramuscular: Ação lenta 
devido à hidrólise prévia por esterase e 
absorção demorada
• Conversão hepática da testosterona a 
androstenediona e da 5-DHT a androsterona.
• Excreção urinária
Farmacocinética
Efeitos colaterais
• Virilização inadequada (quando o andrónego 
está sendo usado em homem sem 
hipogonadismo ou em mulheres)
Crescrimento de pelos faciais, acne e mudanças na voz
Irregularidades menstruais devido a supressão do LH
Calvice
Prejuízo do crescimento quando em pré-puberes
Masculinização do feto feminino (não pode ser usado em 
grávidas)
Azoospermias com usos contínuo (decorrente de atrofia 
testicular) 
• Efeitos feminilizantes (decorrente de uma 
maior síntese de estrógenos a partir de 
precursores androgenicos). Mais prevalentes 
em pré-puberes devido à maior atividade 
aromatase periférica
Ginecomastia em homens
Efeitos colaterais
• Efeitos tóxicos (não decorrentes de ações 
fisiológicas)
Edema
Icterícia: somente para 17alfa-alquil derivados
Carcinoma hepático: somente para 17alfa-alquil derivados
Uso crônico: sempre se usa esteres de testosterona
17alfa-alquil derivados: terapia curta em doença grave
Efeitos colaterais
Aplicações clínicas
• Reposição masculina para desenvolvimento
ou manutenção da características sexuais
secundárias (preparaçõe intramusculares com 
6 a 10 mg por dia) em situações de 
hipogonadismo
1. Pré-pubere: Androgenos promovem
alterações indênticas as da puberdade
2. Pós-pubere: usado para aumentar a libido
• Balanço de nitrogênio em estados catabólicos
1. Inexistente agudamente
2. Evidente com uso crônico (Anabolizantes)
Aplicações clínicas
• Aumento do hematócrito:
1. Secundário ao estímulo de Eritropoetina
2. Usado em hipoplasias da medula óssea e 
anemias aplástica
3. Ausente em paciêntes com falência renal
Aplicações clínicas
• Cancer de mama responsivo a estrogeno: o 
androgeno tem um potencial pequeno de 
antagonizar o receptor de estrogeno
Aplicações clínicas
Antiandrógenos
• Inibidores da síntese
1. Agonistas do receptor de GnRH
(concentração contínua diminui a secreção
de LH e diminui a sintese de testosterona).
Leuprolide e gonadorelin
Castração química reversível em câncer de próstata
• Inibidores da 5alfa-Redutase
Diminuem a sintese de 5-DHT a partir de 
testosterona
Finasterida (maior afinidade pela 5alfa-Redutase 
2). Usada para hiperplasia prostática.
Antiandrógenos
• Antagonistas de receptores de andrógenos
1. Acetato de ciproterona
Compete com a 5-DHT pela ligação ao receptor.
Usada para calvície, hirsutismo, puberdade precoce, hiperplasia
da próstata
2. Flutamida
Antagonista não esteroidal
Pró-droga convertida a metabólito ativo (2-hidroxi-flutamida)
Causa diminuição da prostata e vesículas seminais
Aumento do FSH, LH e testosterona (Uso em conjunto com 
agonistas de GnRH)
Antiandrógenos