SISTEMA REPRODUTOR - Resumo

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR 
VITÓRIA CORREIA MOURA – T4C 
SÍNTESE DE HORMÔNIOS ESTERÓIDES 
 
 
 
O CICLO MENSTRUAL 
 
VITÓRIA CORREIA MOURA – T4C 
CLASSES FARMACOLÓGICAS 
 
 
1) HORMÔNIOS E ANÁLOGOS HORMONAIS (ESTROGÊNIOS, PROGESTÁGENOS E 
ANDRÓGENOS) 
Estrogênios: 
 Estradiol ou 17β-estradiol (principal e mais potente)  Estrona (circulante após menopausa)  Estriol 
(menos potente; produzido pela placenta na gestação). 
 
 Hormônios no plasma se ligam a proteínas como Globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) 
e Albumina. A fração livre se difunde pela célula e liga a receptores intracelulares. 
 Receptores nucleares de estrógeno ERα e ERβ  HE + proteínas receptoras nucleares específicas; 
síntese de RNA hormônio específico. 
- ERα: útero, glândula mamária, hipotálamo, ossos, vasos. 
- ERβ: próstata, célula granulosa, intestino, pulmão, leucócitos. 
 Receptores de membrana acoplados à proteína G  Células endoteliais e hipotalâmicas. Nas 
endoteliais aumenta NO e PGI (dilatação de artérias coronarianas). 
 Circulação entero-hepática: metabólitos ativos (bactérias da microbiota). 
Obs: os antibióticos diminuem microbiota, o que reduz eficácia dos anticoncepcionais! 
VITÓRIA CORREIA MOURA – T4C 
 Eliminados na urina. 
 Efeitos genitais  Desenvolvimento da puberdade, das mamas; Útero - proliferação celular e 
vascularização no endométrio. 
 Efeitos extra-genitais  Fechamento das epífises de crescimento; Ajudam a manter massa óssea; 
Efeito inotrópico positivo; Aumentam HDL e reduzem LDL e colesterol total (que pode contribuir para o 
risco relativamente baixo de doenças ateromatosas em mulheres em pré-menopausa). 
- Entretanto, os estrógenos também aumentam a coagulação sanguínea e o risco de tromboembolia. 
 Os efeitos adversos dos estrógenos variam desde os comuns e triviais até os fatais, mas raros: 
sensibilidade da mama, náuseas, vômito, anorexia, retenção de sal e água resultando em edema, e risco 
aumentado de tromboembolia. 
 
Estrogênios Exógenos: 
 Estrogênios naturais exógenos (sulfato de estrona, equilina, cipionato ou enantato de estradiol). 
- Usados na reposição hormonal. 
- Absorvidos pelo TGI, pele e mucosas. 
- Biotransformados e parcialmente inativado pelas CYPs (transdérmico, intravaginal ou injetável reduz 
metabolismo de primeira passagem). 
 Estrogênios sintéticos (Etinilestradiol – o mais usado - e Valerato de estradiol - menos efeitos 
colaterais). 
- Ação prolongada e maior potência  usados na contracepção com progestinas! 
- Sozinhos não têm efeito contraceptivo! 
- Sofrem menos metabolismo de primeira passagem. 
 
 
Progestinas: 
 O hormônio progestacional natural (progestógeno) é a progesterona, que é secretada pelo corpo lúteo na 
segunda parte do ciclo menstrual e pela placenta durante a gravidez. 
 Quantidades pequenas também são secretadas pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal. 
 Efeitos no metabolismo de carboidratos, aumenta a quantidade de insulina e favorece deposição de 
gordura. 
 
 Progesterona e seus derivados: Hidroxiprogesterona e Medroxiprogesterona = i.m., s.c., via vaginal 
ou retal, v.o. (intenso metabolismo de primeira passagem). 
 Derivados da testosterona: 
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2) CONTRACEPÇÃO HORMONAL 
Contraceptivos Combinados: 
 Etinilestradiol; Valerato de estradiol (estrogênios sintéticos) + Noretisterona; Norgestrel; 
Drospirenona; Levonorgestrel; Gestodeno; Desogestrel (progestinas). 
 Impedem a ovulação. 
 Alteram o endométrio de forma a desencorajar a implantação. 
 Alteram o muco (viscoso) e impede a penetrabilidade e motilidade dos espermatozóides. 
 Aumentam contratilidade uterina e a motilidade e secreção das tubas uterinas. 
 
 Monofásicos: concentração constante de progestina. 
 Bifásicos: duas concentrações diferentes de progestina. 
 Trifásicos: três concentrações diferentes de progestina. 
 
VANTAGENS DESVANTAGENS 
 
 Reduz a incidência de amenorréia, ciclos 
irregulares e sangramento intermenstrual; 
 Reduz a incidência de anemia ferropriva e TPM; 
 Reduz a incidência de doenças benignas da 
mama, fibrose uterina e cistos funcionais 
ovarianos; 
 Menor risco de doenças da tireoide, câncer de 
ovário e endometrial; 
 Melhora da acne; 
 Menor taxa de falha em mulheres sexualmente 
ativas. 
 
 Ganho de peso; 
 
 Alterações cutâneas como acne e/ou aumento de 
pigmentação são ocasionalmente relatados; 
 
 Náusea, cefaléia, retenção de líquido, rubor, 
vertigem, depressão ou irritabilidade; 
 Amenorréia e infertilidade temporária; 
 
 Hiperplasia endocervical e candidíase vaginal; 
 Tromboembolismo, tromboflebite, AVE e IAM. 
 
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 O modo de ação ocorre da seguinte maneira: 
- O estrógeno inibe a secreção de FSH, via retroalimentação negativa na adeno-hipófise, e, assim, 
suprime o desenvolvimento do ciclo ovariano. 
- A progesterona inibe a secreção de LH e, assim, previne a ovulação; ela também estimula a produção 
de muco cervical menos suscetível à passagem do esperma. 
- Estrógeno e progesterona agem combinadamente para alterar o endométrio, de tal modo que evite a 
implantação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Adesivos Transdérmicos  Etinilestradiol + Norelgestromina; um adesivo por semana/3 semanas. 
Pode ser aplicado no abdome, dorso superior ou nádegas. 
 
 Anéis Vaginais  Etinilestradiol + Etonogestrel; permanece na vagina por 3 semanas, com 1 semana 
de pausa. 
 
 
 Injetáveis  Enantato de estradiol; Cipionato de estradiol; Valerato de estradiol; Enantato de 
Noretisterona; Algestona acetofenida; Acetato de Medroxiprogesterona. 
- Aplicar (i.m.) 1 ampola entre o 7º e 10º dia após o início da menstruação. 
O mecanismo de ação dos contraceptivos hormonais combinados (CHCs) ocorre pela inibição da 
ovulação. Vamos relembrar, no ciclo menstrual o hormônio folículo estimulante (FSH) é responsável 
pelo recrutamento e desenvolvimento folicular. Já o hormônio luteinizante (LH) é o responsável pela 
ovulação. O componente de estrogênio dos CHCs inibe o FSH, enquanto que o progestogênio age 
inibindo o LH. Ora, se esses dois hormônios (FSH e LH) estão bloqueados, não pode ocorrer 
recrutamento folicular, amadurecimento do folículo dominante e nem ovulação. 
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Contraceptivos de Progestinas: 
 O mecanismo de ação ocorre primariamente sobre o muco cervical, que se torna inviável para o esperma. 
A progesterona, provavelmente, também impede a implantação por meio de seu efeito sobre o endométrio 
e sobre a motilidade e as secreções das tubas uterinas. 
 Os contraceptivos só com progesterona oferecem alternativa viável para a pílula combinada em algumas 
mulheres nas quais o estrógeno é contraindicado e são viáveis para aquelas cuja pressão sanguínea 
aumente de maneira exagerada durante o tratamento com estrógeno. Entretanto, seus efeitos 
contraceptivos são menos confiáveis que aqueles da pílula combinada, e, perdendo-se uma dose, pode 
ocorrer a concepção. 
 
 Orais  “Minipílulas” com Noretisterona, Norgestrel, Desogestrel. 
- Usadas por mulheres na amamentação, intolerantes ao estrogênio e fumantes. 
 
 Injetáveis  Medroxiprogesterona i.m. ou s.c. a cada 3 meses. 
- Pode causar aumento da massa corporal, amenorréia, perda óssea e demora no retorno da fertilidade. 
 
 Implantes  Etonogestrel subcutâneo por 3 anos. 
- Pode causar menstruação irregular e cefaléia. 
 
 Intra-uterino (DIU)  Levonorgestrel por 3 a 5 anos. 
- Para efeito prolongado ou quando estrogênios são contra-indicados. 
- Evitado em casos prévios de gravidez ectópica. 
 
 
3) CONTRACEPÇÃO PÓS-COITAL 
 Levonorgestrel  Deve ser usada logo que possível, preferencialmente antes de 72 h. 
 Ulipristal (antiprogestina)  Alternativa dentro de 5 dias após o coito. 
 
 
4) REPOSIÇÃO HORMONAL 
Menopausa: 
 Sintomas relacionados principalmentecom redução de estrógeno – 12 meses em amenorréia. 
 Controle de sintomas vasomotores (fogachos), atrofia genital, osteoporose, prevenção de infartos e AVE 
(produção de NO e PGI2). 
 A reposição com estrógeno não reduz o risco de doença cardíaca coronariana, apesar dos indícios 
iniciais; tampouco há evidências de que diminua o declínio relacionado com a idade na função cognitiva. 
 
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 O tratamento ideal da paciente na pós-menopausa exige uma cuidadosa avaliação dos sintomas, além de 
considerar a sua idade e a presença (ou riscos) de doença cardiovascular, osteoporose, câncer de mama 
e câncer endometrial. Tendo em vista os efeitos dos hormônios gonadais sobre cada um desses 
distúrbios, as metas da terapia são então definidas, e os riscos do tratamento são avaliados e discutidos 
com a paciente”. 
 
 Tratamento só com estrogênios: 
- Mulheres histerectomizadas. 
- Cuidado com o câncer endometrial e de mama (uma vez que o estrogênio é um hormônio que estimula 
proliferação celular)  Risco aumentado de câncer endometrial, se o estrógeno for administrado sem 
oposição da progesterona e risco aumentado de câncer de mama. 
- Cipionato ou enantato de estradiol, sulfato de estrona, equilina, estrógeno equino ou estrogênios 
associados. 
 
 Tratamento combinado: 
- Mulheres com útero preservado. 
- Estrógeno e Progestágeno. 
- Efeitos adversos de estrógenos e progestinas  mastalgia, náuseas, hipertensão, tromboembolismo, 
edema periférico e IAM. 
 
 Interações Medicamentosas com Estrogênios e Progestinas: 
- Antibióticos, anticonvulsivantes, analgésicos, tranquilizantes - indutores enzimáticos podem diminuir a 
eficácia dos anticoncepcionais orais bem como aumentar a incidência de sangramento. 
- Medicamentos hepatotóxicos podem aumentar o risco de hepatotoxicidade dos estrogênios. 
- O hábito de fumar aumenta o risco de graves efeitos adversos cardiovasculares e trombóticos. 
- Diminuem as concentrações de ácido fólico e ácido ascórbico. 
 
Andrógenos: 
 Na puberdade: maturação dos órgãos reprodutores; desenvolvimento dos caracteres sexuais; aumento da 
força muscular, ganho de altura. 
 No adulto: efeitos anabólicos – retenção de água e íons; pele espessa e escura, glândulas sebáceas mais 
ativas (acne); aumento de peso e massa muscular; bem estar, vigor físico; aumento da libido e 
comportamento agressivo. 
 
 Aplicações Terapêuticas: 
- Hipogonadismo devido a doenças hipofisárias ou testiculares. 
- Masculinização de indivíduos trans. 
- Osteoporose. 
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- Perda muscular. 
- Andropausa. 
- Impotência. 
- Hipossexualidade em mulheres seguida de ovariectomia. 
 
 Esteróides Anabólicos: 
- Andrógenos modificados quimicamente para privilegiar efeito anabolizante. 
- Aumentam a síntese protéica e o desenvolvimento muscular. 
- Uso clínico não recomendado, usado em abuso por atletas! 
- Efeitos adversos  icterícia colestática, tumores hepáticos e renais, risco aumentado de doença 
coronariana, acne, depressão e agressividade. 
- Homens  ginecomastia, inibição da espermatogênese, redução da fertilidade, atrofia testicular, 
alteração da libido e câncer de próstata. 
- Mulheres  calvície, hirsutismo, voz grossa, diminuição do seio e aumento do clitóris. 
 
Testosterona: 
 Cipionato e Decanoato de testosterona. 
 Rapidamente metabolizados pelo fígado por v.o. 
 Usada geralmente injetada (IM), adesivos transdérmicos, pellets subcutâneos (nádegas), géis tópicos, 
spray nasal. 
 Metabólitos são mais lentamente metabolizados e alguns excretados inalterados na urina. 
 
5) INIBIDORES DA SÍNTESE DE HORMÔNIOS 
 Crescimento inapropriado em tecidos dependentes de hormônios: 
- Câncer de mama  Crescimento mamário depende de estrógeno, progesterona, andrógenos, 
prolactina, fatores de crescimento. Muitos cânceres expressam ER e tem crescimento estimulado por 
estrógeno. 
- Hiperplasia prostática benigna e câncer de próstata  crescimento da próstata; conversão 
de testosterona em diidrotestosterona pela 5 α-redutase; antiandrógenos. 
- Endometriose  pílulas, agonistas e antagonistas de GnRH. 
- SOP  pílulas combinadas, antagonistas andrógenos e antagonistas de GnRH. 
 
Agonistas do GnRH: 
 Administração contínua de agonistas  dessensibiliza os receptores. 
 
 CONTÍNUO: Leuprorrelina e Gosserrelina 
- IM ou SC. 
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- Uso: câncer de próstata e de mama, endometriose, SOP, fibrose uterina avançada. 
- Administração 1x/mês. 
- Efeito adverso: inibe espermatogênese e ovulação. 
 
 EM PULSO: Nafarrelina. 
- Intranasal. 
- Uso: reprodução assistida, mioma uterino, endometriose. 
 
Antagonistas do GnRH: 
 Cetrorrelix e Ganirrelix. 
 Usos: Endometriose, câncer de próstata (estrogênio dependente); Infertilidade: suprimem o pico 
prematuro do LH prevenindo a ovulação prematura em protocolos de ovulação assistida. 
 Subcutâneo. 
 
Os análogos de GnRH são administrados desse modo para causar supressão gonadal em várias 
condições dependentes de hormônio sexual, incluindo cânceres de próstata e de mama, endometriose (tecido 
endometrial fora da cavidade uterina) e fibrose uterina avançada. A administração contínua e não pulsátil 
inibe a espermatogênese e a ovulação. 
Os agonistas de GnRH são usados por especialistas no tratamento da infertilidade, não para estimular a 
ovulação (que é alcançada usando-se as preparações de gonadotrofinas), mas para suprimir a hipófise antes 
da administração de FSH e hCG. 
 
Inibidores da aromatase: 
 Anastrozol letrozol, Exemestano, Formestano. 
 Inibem a formação de estradiol e estrona  cuidado com osteoporose. 
 Usado para tratar câncer de mama. 
 
 
Inibidor seletivo da 5 α-redutase: 
 Finasterida, Dutasterida. 
 Usado no tratamento da hiperplasia prostática benigna. 
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6) MODULADORES E ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 
Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrógeno: 
 Agonistas parciais ou antagonistas seletivos dependendo do tipo de tecido. 
 
 Tamoxifeno (v.o.)  antagonista mamário; agonista nos ossos, metabolismo lipídico e endométrio 
(pré-disposição ao câncer endometrial). 
- Uso: câncer de mama ou adjuvante após mastectomia ou radiação. 
- Suprarregula TGF-β que retarda malignidade (uso não deve ultrapassar 5 anos). 
 
 Raloxifeno (v.o.)  antagonista mamário e endométrio; agonista nos ossos, metabolismo lipídico e 
coagulação. 
- Não causa pré-disposição ao câncer de mama ou de endométrio. 
- Usado na osteoporose pós-menopausa por diminuir reabsorção óssea. 
 
 Toremifeno (v.o.)  antagonista mamário. 
- Usado no câncer de mama. 
 
 Fulvestranto (i.m.)  supressão dos receptores alfa de estrogênio. 
- Usado no câncer de mama. 
 
 Clomifeno (v.o.)  antagonista do feedback negativo na adeno-hipófise – ↑ GnRH - ↑ estrógeno - induz 
ovulação. 
- Infertilidade associada a ciclos anovulatórios, ovulação para congelamento de óvulos. 
 
 EFEITOS ADVERSOS: Náuseas; Fogachos; Cãibras; Hiperplasia e malignidades no endométrio 
(Tamoxifeno); Trombose venosa (Raloxifeno); Embolia pulmonar; Gravidez de múltiplos (Clomifeno). 
 
Moduladores Seletivos de Receptores de Progesterona: 
 Mifepristona 
- Antagonista da progesterona com atividade agonista parcial. 
- Interferência nos níveis de progesterona no inicio da gravidez resulta em aborto. 
- Combinada com Misoprostol para induzir contrações uterinas. 
 
 Ulipristal 
- Agonista/antagonista da progesterona. 
- Inibe crescimento de tecido endometrial e do miométrio. 
- Uso: mioma e contracepção pós-coital. 
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Antagonistas Andrógenos: 
 Flutamida, Bicalutamida, Enzalutamida, Nilutamida. 
- Usado com GnRH no tratamento de câncer de próstata. 
- Tratamento da hiperplasia prostática benigna e hipersexualidade. 
 
 Ciproterona 
- Derivado de progesterona, agonista parcial de receptoresandrógenos. 
- Usado com GnRH no tratamento de câncer de próstata. 
- Contracepção feminina, acne, hirsutismo (SOP), puberdade precoce, alopécia e tratamento da 
hipersexualidade. 
 
 Espironolactona. 
- Antagonista de receptor de aldosterona com atividade em receptor de andrógenos. 
- Calvície, acne, hirsutismo, SOP. 
 
 
 
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