Neurotoxicidade de glutamato - Erika - 2016

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NEUROTOXICIDADE DE 
GLUTAMATO 
Erika Rodrigues 
(PED)
Campinas - 2016
Excitotoxicidade
• Citotoxicidade causada por aminoácido 
excitatório endógeno Glutamato
• Morte neuronal por necrose e/ou apoptose: 
lesão do tecido nervoso
• Desordens do SNC agudas e crônicas 
• Mecanismos relativamente conhecidos 
• Participação na “isquemia cerebral global” e 
“isquemia focal”
• Implicações no tratamento farmacológico de 
lesões cerebrais isquêmicas 
Excitotoxicidade
Homeostase Intracelular de Cálcio
[Ca2+] < 0,1 µM
citosol
[Ca2+] = 1,3 mM
extracelular
[Na+] = 5-15 mM
[K+] = 140 mM
[Na+] = 145 mM
[K+] = 5 mM
3 Na+
2 K+
Na+, K+-ATPase
Ca2+
VDCC+ + + +
- - - -
Na+
Ca2+
Trocador
Na+/Ca2+
Ca2+
Ca2+-ATPase
ATP
ADP + Pi
Ca2+
PLC
ADP
IP3
Ca2+
+
ATPCa2+
Ca2+
Ca2+
Na+
H+
-
+
+
++ +- -
- -
-
+
R.E.
Privação energética ���� Liberação de Glutamato: 
Despolarização do terminal pré-sináptico com ↑Ca2+: 
- Exocitose/liberação vesicular de glutamato e
- Recaptação de glutamato deixa de funcionar
Ca2+
VDCC
KAINATO
NMDA
Ca2+, Na+
AMPA
Na+
Na+
[Ca2+] ~10 µM
citosol
[Ca2+] = 1,3 mM 
extracelular
GLUTAMATO
mGlu R
PLC
Excitotoxicidade e Homeostase 
Intracelular de Ca2+
Eventos intracelulares envolvidos: …→
Na+ADP
ATP
R.E.
IP3
Ca2+
Trocador
Na+/Ca2+
Ca2+
Ca2+-ATPase
ATP
ADP + Pi
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Na+
H+
Ca2+ +
-
++
+ +
+ +
- -
- -
-
Excitotoxicidade: 
Eventos intracelulares 
Privação energética
Na+
Ca2+
Liberação de
glutamato
Ativação
Enzimática
Ca2+
Na+
Dano 
mitocondrial
Apoptose/Necrose
Dano em DNA
Mediadores
inflamatórios
Radicais Livres
NO•
Despolarização
K+
K+
Despolarizações
Peri-infarto
Inchamento 
celular (edema)
Degradação da
membrana
Ativação de 
microglia
Infiltração
leucocitária
Mecanismos patofisiológicos envolvidos na isquemia cerebral focal
• Perda da homeostase intracelular iônica: Ca2+, 
Na+ e K+
• Ativação promovida por Ca2+ de fosfolipases, 
endo-nucleases e proteases 
• Estresse Oxidativo
• Resposta Inflamatória
• Morte celular: necrose e apoptose
Excitotoxicidade: 
Eventos intracelulares 
Excitotoxicidade e Resposta Inflamatória
Lakhan et al. Journal of Translational Medicine 7:97; 2009
Citocinas, Quimiocinas 
Metaloproteinases
↑ moléculas de 
adesão celular
Tempo
Horas DiasMinutos
Inflamação
Despolarizações
peri-infarto
Excitotoxicidade
Im
pa
ct
o
Apoptose
Provável cascata de eventos deletérios na isquemia cerebral focal
Necrose
Excitotoxicidade em Lesões 
Cerebrais Isquêmicas:
Evolução temporal
Excitotoxicidade: 
Área de Penumbra
Morfologia e Bioquímica 
Morfologia Bioquímica
Infarto
Inflamação
e
apoptose
Expressão gênica específica
Falha iônica
Despolarizações
Privação de glicose e O2
Liberação de glutamato
↑Demanda por glicose
↓ Síntese proteica 
Acidose
↑ Uso de O2
Excitotoxicidade em Lesões 
Cerebrais Isquêmicas:
Evolução temporal
Tratamentos disponíveis são pouco efetivos
Lesão Estrutural
Comprometimento Funcional (“penumbra”)
Dias e semanas
Minutos
Horas
Fonte:
Tempo
Regressão do défict funcional neuronal enquanto a lesão estrutural aumenta.
24 h
7 dias72 h
48 h
Célula apoptótica
Reação inflamatória
Célula apoptótica
Excitotoxicidade em Lesões Cerebrais 
Isquêmicas: 
Evolução temporal
• Excitotoxicidade 
• Resposta inflamatória
• Estresse Oxidativo 
• Morte celular: apoptose 
Excitotoxicidade em Lesões 
Cerebrais Isquêmicas: 
Potenciais alvos de intervenções
Excitotoxicidade em Lesões 
Cerebrais Isquêmicas: 
Intervenções Experimentais
• Inibidores de receptores de glutamato
• Bloqueio da liberação de glutamato
• Bloqueadores de resposta inflamatória 
• Antioxidantes e Inibidores de caspases 
Dificuldades em Estudos sobre 
Intervenções Terapêuticas em 
Lesões Cerebrais Isquêmicas: 
• Janela terapêutica 
• Idade avançada e doenças associadas 
• Avaliação da eficácia 
• Concentração plasmática e efeitos 
indesejáveis de fármacos 
Tratamentos Disponíveis no 
Acidente Vascular Cerebral
• Hiportemia leve
• Uso de trombolíticos
Uso de Trombolítico no 
Acidente Vascular Cerebral 
Uso de Trombolítico no 
Acidente Vascular Cerebral 
• Ativador do Plasminogênio Tecidual (rt-PA) 
recombinante 
• rt-PA: protease que ativa o plasminogênio 
na presença de fibrina
• Somente no AVC isquêmico
Uso de Trombolítico no 
Acidente Vascular Cerebral
• Até 4,5 h após início do AVC 
- v. 359: 1317 (2008).
OBRIGADA!
erikabiomed14@gmail.com