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Hipercolesterolemia familiar
Definição
A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença genética do metabolismo das
lipoproteínas cujo modo de herança é autossômico dominante e que se caracteriza por
níveis muito elevados do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c), e pela
presença de sinais clínicos característicos, como xantomas tendíneos e risco
aumentado de doença arterial coronariana prematura.
Mutações
A HF é uma doença genética cujo modo de herança é autossômico dominante, sendo o
seu fenótipo decorrente, em grande parte dos casos, de defeitos no gene LDLR, que
codifica o receptor de LDL (LDL-R), sede de mais de 1.600 mutações descritas até o
momento; pode também ser secundário a defeitos no gene APOB, que codifica a
apolipoproteína B-100 (Apo B-100), onde a Apo B-100 defeituosa possui menor
afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando existe catabolismo acelerado do LDL-R, devido
a mutações com ganho de função no gene PCSK-9, que codifica a proteína NARC-1, que
participa do catabolismo do LDL-R.
Frequência na população
A frequência da HF na sua forma heterozigótica é de cerca de 1:500 indivíduos, sendo
muito rara na forma homozigótica, onde se estima uma frequência de 1:1.000.000 de
indivíduos afetados. A HF é um problema de saúde mundial reconhecido pela
Organização Mundial de Saúde (OMS). Estima-se que menos de 10% dos portadores de
HF no mundo têm diagnóstico conhecido de HF, e menos de 25% recebem tratamento
hipolipemiante.
Metabolismo lipídico na hipercolesterolemia familiar
A homeostase do colesterol no organismo depende do equilíbrio entre a síntese
hepática e absorção intestinal desse composto, de um lado, e a sua excreção,
especialmente pelas vias biliares, de outro. Quando há desequilíbrio dessa equação,
como acontece na hipercolesterolemia familiar, o colesterol acumulado forma
depósitos como os xantomas e placas de ateroma.
No homem, a maior parte do colesterol presente no plasma compõe a fração
lipoproteína de baixa densidade (LDL). As LDL são removidas da circulação para o
interior das células por receptores da membrana celular que reconhecem a
apolipoproteína (apo) B100, a única proteína existente nas LDL.
Na hipercolesterolemia familiar ocorrem defeitos genéticos afetando o receptor da LDL
e que resultam em diminuição da endocitose da lipoproteína. As várias centenas de
polimorfismos no gene do receptor podem afetar tanto a estrutura do receptor que
liga a apo B100 da LDL. Defeitos na apo B100, bem mais raros do que os do receptor da
LDL (LDL-R), também são causa de hipercolesterolemia grave. Há também casos de
hipercolesterolemia familiar em razão de mutações com ganho de função no gene
PCSK-9, que codifica a proteína NARC-14, que participa do catabolismo do LDL-R. Assim
descrita, a hipercolesterolemia familiar é um defeito de remoção das LDL da circulação.
A HF é mais comumente atribuível a no gene LDLR, resultando em receptores de LDL
com reduções funcionais (parcial a completa) em sua capacidade de remover LDL-c da
circulação. Os pacientes podem ser receptor negativos, expressando pouca ou
nenhuma atividade do receptor de LDL, ou receptor defeituoso, levando à expressão
de isotipos de LDLR com afinidade reduzida para LDL na superfície dos hepatócitos
Na forma heterozigótica, metade dos receptores está comprometida e a outra metade
é normal, enquanto na forma homozigótica todos os receptores estão afetados.
Sintomas e manifestações clínicas
Os principais sinais clínicos apresentado por portadores de HF são: a presença de
algum grau de arco corneano, xantomas teníneos, além do desenvolvimento de doença
aterosclerótica prematura.
● Xantomas são lesões não neoplásicas, que se caracterizam pela concentração
local de macrófagos repletos de lipídios, células gigantes e outras células
inflamatórias em resposta à deposição de colesterol nos tecidos.
Sem tratamento 50% dos homens heterozigotos desenvolverão doença arterial
coronariana antes dos 50 anos e 100% antes dos 70 anos; entre as mulheres
heterozigóticas, 12% terão alguma manifestação de doença arterial coronariana aos 50
anos e 74%, antes dos 70 anos. Entretanto, a expressão clínica da doença arterial
coronariana em portadores de HF é heterogênea quanto à idade de aparecimento e
sua gravidade.
Homozigotos para HF apresentam, na primeira década de vida, xantomas no tendão e
arcos na córnea, além de aterosclerose prematura em vasos sanguíneos coronarianos,
cerebrais e periféricos. Sem um tratamento agressivo, a HF homozigótica geralmente é
letal já aos 30 anos de idade. Não tratada, a concentração de colesterol fica entre 600 e
1000 mg/dL
Diagnóstico
Os critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico da Hipercolesterolemia Familiar
(HF) são arbitrários e baseiam-se nos seguintes dados:
• Sinais clínicos de depósitos de colesterol (xantomas e aterosclerose);
• Taxas elevadas de LDL-c no plasma;
• História familiar de hipercolesterolemia e/ou doença aterosclerótica prematura;
• Identificação de mutações e polimorfismos genéticos que favoreçam o
desenvolvimento da HF.
Tratamento
Independente de possuírem HF, todos os pacientes com o colesterol LDL elevado
necessitam de normalização dessas concentrações, a fim de reduzir o risco de doença
arterial coronariana responsável pelo maior número de mortes entre os portadores da
condição de hipercolesterolemia. Em razão da influência alimentar no agravamento da
HF, recomenda-se adotar a restrição de gorduras totais (principalmente gorduras
saturadas e trans) e do colesterol da dieta, objetivando a redução e o controle do
colesterol e de LDL-c plasmáticos. Além disso, o consumo de fibras solúveis diminui a
absorção de colesterol, contribuindo no controle dos níveis de colesterol plasmático.
A HF heterozigótica se manifesta com somente 50% dos receptores de LDL em
funcionamento, apresentando em geral boa resposta ao uso de estatinas que
aumentam significativamente a expressão desses receptores ao determinarem o
bloqueio da síntese intracelular do colesterol. As estatinas utilizadas devem ser de alta
potência como a atorvastatina (10-80 mg) e a rosuvastatina (10-40 mg).
A maior parte dos portadores de HF tolera doses máximas das estatinas mais potentes
(atorvastatina e rosuvastatina), com segurança e boa tolerância. O fato é que, em razão
das concentrações muito elevadas de LDL-c na HF, frequentemente é necessária a
adição de um ou mais hipolipemiantes que não a estatina para alcançar as metas
desejadas. Dentre esses fármacos pode-se citar a colestiramina - forma complexos
insolúveis com os ácidos biliares no intestino que são eliminados pelas fezes, sendo
que a partir dessa perda, o organismo converte o colesterol do sangue em ácidos
biliares, abaixando o colesterol - e a azetimiba - tem um mecanismo específico de inibir
a absorção do colesterol ao nível do enterócito.
Hipertrigliceridemia
Definição:
Distúrbio do metabolismo dos lipídeos, congênito ou decorrente de hábitos
alimentares equivocados/sedentarismo. Representa um dos fatores de risco mais
importantes para aumentar a prevalência da Doença Arterial Coronariana (DAC),
Doença Aterosclerótica (D.A.) e cérebro-vasculares (cérebro, carótidas, aorta e seus
ramos principais). A hipertrigliceridemia é transmitida de maneira autossômica
dominante mas os genes que a transmitem ainda não estão muito bem definidos.
As hipertrigliceridemias primárias advêm de distúrbios metabólicos de etiologia
genética e as secundárias constituem "estados metabólicos”. Frequentemente, as
hipertrigliceridemias expressam a associação entre predisposição genética e efeitos
fenotípicos decorrentes da idade, sexo, obesidade, atividade física sedentária e hábitos
alimentares ricos em hidratos de carbono e gordura saturada.
Entre os distúrbios metabólicos a hipertrigliceridemia familiar é a principal causa de
hipertrigliceridemia primária. A prevalência desse distúrbio metabólico acomete 1% da
população cujos níveis séricos de triglicérides,após 12 horas de jejum, variam entre
200 mg/dL e 500 mg/dL e a trigliceridemia pós-prandial pode ultrapassar 1.000 mg/dL.
A transmissão genética acomete descendentes de primeiro grau e as variáveis
fenotípicas como sexo, idade, uso de hormônios (principalmente estrógenos), consumo
excessivo de álcool e dietas hipercalóricas corroboram para o aumento da
hipertrigliceridemia. 
Até o presente momento, não foram devidamente esclarecidos os genes envolvidos na
hipertrigliceridemia familiar e a intervenção nos "possíveis genes culpados" não
reduziram os níveis séricos de triglicérides.
As hipertrigliceridemias associam-se aos níveis séricos baixos de HDL-c, normais de
LDL-c e níveis séricos de colesterol total dependentes dos níveis séricos de VLDL-c. O
tratamento da hipertrigliceridemia familiar inclui a correção das variáveis fenotípicas e
o uso de medicamentos redutores de triglicérides.
Na hiperlipidemia tipo V a hipertrigliceridemia primária está associada a dietas ricas
em gorduras, obesidade e diabetes mellitus não controlado. A patogênese é
multifatorial e resulta da superprodução de VLDL-c e quilomícrons. Na
hiperquilomicronemia os níveis séricos de triglicérides após 12 horas de jejum podem
ultrapassar 1.000 mg/dL. Todavia, os aumentos exagerados de triglicérides não se
associam ao maior risco de doença cardiocirculatória e, freqüentemente, induzem
pancreatites recorrentes e xantomas eruptivos.
Na hiperlipidemia familiar combinada às anormalidades bioquímicas incluem elevações
séricas de LDL-c e/ou triglicérides, redução de HDL-c e aumento dos níveis séricos de
apoproteína B.
A prevalência desse distúrbio metabólico de etiologia genética é de 0,6% na população
em geral e de 10% a 20% nos pacientes com doença arterial coronária prematura.
As hipertrigliceridemias secundárias podem resultar de distúrbios hormonais,
metabólicos, renais e uso de medicamentos.
O hipotireoidismo frequentemente aumenta os níveis séricos de colesterol, triglicérides
ou ambos. Os estrógenos aumentam os níveis séricos de triglicérides e HDL-c devido ao
aumento da secreção de VLDL-c hepática e apoproteína AI. A deficiência da produção
de lipase lipoprotéica aumenta os níveis séricos de triglicérides durante a gravidez. Os
esteróides anabolizantes aumentam a atividade da lipase hepática, reduzindo os níveis
séricos de triglicérides.
No diabetes insulino-resistente a ocorrência de múltiplas anormalidades metabólicas
mostra que esta doença é a causa mais freqüente de dislipidemias secundárias. O
"Diabetes Atherosclerosis Intervention Study" - DAIS(7) mostrou que o fenofibrato
reduziu os níveis séricos de triglicérides, aumentou o HDL-c e reduziu a progressão da
aterosclerose coronária em pacientes diabéticos submetidos a cinecoronariografias de
controle.
Nos diabéticos do tipo 1 e 2 não controlados a hiperglicemia propicia elevações nos
níveis séricos de triglicérides, VLDL-c e quilomícrons.
As nefropatias freqüentemente são responsáveis por distúrbios do "estado
metabólico". As glomerulonefrites e as nefropasecreção de LDL-c hepática. Ao
contrário, as insuficiências renais crônicas aumentam os níveis de triglicérides e
reduzem os níveis séricos de HDL-c. Nos pacientes submetidos a transplante renal, os
medicamentos imunossupressores e os glicocorticóides aumentam os níveis séricos de
triglicérides e reduzem os níveis de HDL-c.
As recomendações mais recentes da ADA (American Diabetes Association) mencionam
os fibratos como tratamento para vários tipos de dislipidemia em pacientes diabéticos.
O fenofibrato é a escolha preferida para o tratamento da hipertrigliceridemia e o mais
indicado em associação com estatinas nas dislipidemias mistas nestes pacientes, por
causa da sua maior potência e tolerabilidade(9). Os quadros a seguir resumem as
recomendações de tratamento para pacientes com risco de DAC, como indicado nas
diretrizes da ADA e NCEP e pela prática clínica atual.
Uma causa comum de hipertrigliceridemia é naquela condição com resistência à
insulina, como a síndrome metabólica e o diabetes mellitus tipo2. Também pode surgir
secundariamente devido a utilização de vários fármacos ( corticosteroides, inibidores
da protease para HIV, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos e estrogênios), ingestão
elevada de carboidratos, fumo, sedentarismo, ingestão de álcool em excesso.
Tratamento:
Mudança dos hábitos alimentares, atividade física, parar de fumar, restrições ao uso do
álcool; medicamentos: uso de fibratos e estantinas.
Hipobetalipoproteinemia
A abetalipoproteinemia/ hipobetalipoproteinemia é uma forma grave de dislipidemia
caracterizada por níveis permanentemente baixos quilomícrons, VLDL e LDL.
É muito rara, com uma prevalência estimada de menos de 1/1,000,000.
A abetalipoproteinemia é herdada de forma recessiva e é o resultado de mutações dos
dois alelos do gene MTTP (4q22-q24), que produz a proteína microssomal transferidora
de triglicerídeos. Essa proteína transfere os triglicerídeos produzidos no reticulo
endoplasmático para se ligar à apoproteina no citoplasma da célula e é essencial na
produção de quilomicrons, VLDL e LDL. Sem essas lipoproteínas, que tem grande
importância para o transporte de lipídeos para suas determinadas vias, diversos
problemas ocorrem.
Manifesta-se durante o primeiro ano de vida ou infância precoce. Está frequentemente
associada aos sintomas:
● Atraso de crescimento;
● Hepatomegalia com esteatose;
● Diarreia com esteatorreia;
● Má absorção de lipídeos e proteínas lipossolúveis;
● Pode ocorrer ataxia Hepática;
● Retinite pigmentosa atípica;
● Acantocitose, um baixo nível de vitaminas lipossolúveis, e citólise significativa e
até mesmo cirrose;
● Neuropatia periférica;
● Sensibilidade tática;
● Prejuízo das habilidades intelectuais;
● Cansaço extremo;
● Alterações da pigmentação e textura da pele, gengiva, língua e pelos;
● Atraso no crescimento e desenvolvimento.
O diagnóstico é fundamental na infância para evitar problemas irreversíveis,
principalmente no sistema nervoso e é baseado na análise lipídica, após 12 horas de
jejum, realizada nos doentes e nos seus pais para a determinação de LDL (<0.10g/L),
triglicerídeos (<0.20 g/L), e apolipoproteina B (<0.10g/L). Podem também ser
realizadas identificação de esteatorreia e apolipoproteina B truncada após ingestão
oral de lípidos, medição das vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), teste para
acantocitose (em esfregaços sanguíneos), exame neurológico completo, ecografia
hepática e exame oftalmológico. A identificação de mutações no gene MTTP confirma
o diagnóstico.
Os diagnósticos diferenciais incluem doenças metabólicas com sobrecarga hepática,
com esteatose e/ou hepatomegalia, doenças atípicas do sistema nervoso central ou
periférico, e causas secundárias de hipocolesterolemia.
O diagnóstico pré-natal é possível quando as mutações causais em ambos os pais são
conhecidas.
O prognóstico é grave, com uma esperança de vida significativamente reduzida.
Tratamento:
Basicamente reduzir a ingestão de ácidos graxos e promover suplementação de
vitaminas lipossolúveis e ácido linoleico.