Síntese de AG e TAG

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LIPOGÊNESE = SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
● AG é sintetizado sempre que tem excesso de calorias ingeridas 
● Acetil-CoA é a principal fonte de carbono para a síntese → vem de carboidratos da dieta (precisa fazer 
glicólise) 
● Ocorre no citosol das células hepáticas (principal) e adipócitos 
● Cofator necessário para a síntese: NADPH (proveniente da via das pentoses) 
 
Observação: Início da síntese de AG depende da inibição da enzima isocitrato desidrogenase do Ciclo de 
Krebs. Isso só ocorre quando tem acúmulo de acetil-CoA e ATP, o que significa que está sobrando energia 
para as células hepáticas. 
Obs 2: Quando a célula não precisa de energia, é porque estamos no estado alimentado. 
 
● É adicionado de 2 em 2 carbonos até formar um ácido graxo de 16c saturados: Ácido Palmítico 
○ Complexo multienzimático ácido graxo sintase é quem comanda a produção 
○ Produz TAG → é empacotado em VLDL (transportador)→ distribuído para os tecidos 
 
CONVERSÃO DE GLICOSE EM ACETIL-COA CITOSÓLICO 
 
• Glicose→ piruvato no citosol (vai para a mitocôndria) → 
vira acetil-CoA pela piruvato desidrogenase → usa no ciclo 
de Krebs 
 
ENTRETANTO... Velocidade do ciclo de Krebs diminui com 
altas concentrações de ATP e NADH (estado alimentado), 
assim há inibição da isocitrato desidrogenase. 
Posteriormente, há ativação da piruvato-carboxilase que 
converte piruvato em oxaloacetato. 
E conforme os níveis de OAA aumentam, há condensação de 
acetil CoA + oxaloacetato = citrato. 
O citrato deixa a mitocôndria em direção ao citosol pelo 
transportador → libera acetil-CoA citosólico e oxaloacetato 
pela citrato liase 
 
Observações: 
 Saída de citrato é regulada pela isocitrato desidrogenase. 
 O piruvato-desidrogenase só é encontrada na mitocôndria e o acetil-CoA não pode atravessar 
diretamente a membrana mitocondrial. 
 A via pela qual o piruvato vai seguir é determinada pelos níveis de acetil-CoA na mitocôndria 
 
• Acetil-CoA vai ser usado na síntese de ácido graxo 
 
 
 
DESTINO DO OOA 
 
1. Oxaloacetato no citosol vira malato pela malato desidrogenase → entra na mitocôndria pela lançadeira 
malato aspartato 
OU 
2. Oxaloacetato vira piruvato (usa NADP e forma NADPH) e volta para mitocôndria por transportador. 
 
• NADPH formado na transformação de malato em piruvato, é usado na síntese de ácido graxo 
 
 
CONVERSÃO DE ACETIL-COA EM MALONIL-COA 
 
• Para chegar nos 16 C (ácido palmítico), os 2 primeiros C vem do 
acetil-CoA e os outros 14C virão do malonil-CoA 
● Acetil-CoA é ativado → vira malonil-CoA pela acetil-CoA 
carboxilase e CO2 
○ Gasta 1 ATP para cada malonil-CoA sintetizado . Isso 
ocorre ocorre 7 vezes, então se gasta 7 ATPs 
○ Depende de biotina → transporta CO2 + favorece 
ligação com acetil-CoA 
 
● Não ocorre produção de AG sem malonil-CoA 
○ Acetil-CoA carboxilase regula a produção de de AG 
 
 
 
 
COMPLEXO ÁCIDO GRAXO SINTASE 
 
• É Proteína multi-enzimática com 7 domínios que catalisa a síntese de ácidos graxos 
 
● O complexo é formado por uma proteína transportadora de grupos acila (ACP) com grupo prostético 
fosfopanteteína (vitamina B5) ligado a um resíduo do aminoácido serina 
 
● Grupo -SH (sulfidrila) do ácido pantotênico da ACP é onde o malonil-CoA entra durante a síntese de AG 
 
 
SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO 
 
Acetil-CoA perde a coenzima A e se liga no domínio KS do complexo enzimático pelo grupo -SH 
○ 1ª reação: transferência do grupo acetil para a cetoacil-ACP sintase (CS) 
 
Malonil-CoA perde a coenzima A e se liga na ACP pelo grupo -SH 
○ 2ª reação: transferência do grupo malonil para o grupo -SH da ACP 
 
● A Síntese ocorre em 4 etapas que se repetem até a formação de uma cadeia de 16C (ácido palmítico) 
○ Condensação: acetil- COA é transferida para o complexo ligado por meio de uma reação de 
condensação com o malonil- COA se liga no acetil → sai CO2 
■ Forma cadeia de 4C ainda na ACP 
○ Redução: grupamento cetona é reduzido a álcool 
■ Gasta 1 NADPH 
○ Desidratação: sai uma molécula de água e forma uma ligação dupla entre C2 e C3 
○ Redução: ligação dupla é quebrada e forma grupo acila saturado alongado com 2 C 
■ Gasta 1 NADPH 
 
● Forma cadeia de 4C, é transferida para domínio KS e domínio ACP fica livre para continuar recebendo 
malonil-CoA 
○ Encaixa de 2 em 2 C até formar cadeia de 16C (ácido palmítico) → liberado por hidrólise 
○ Coenzima A se liga ao ácido palmítico → forma palmitoil-CoA → permite alongamento da 
cadeia 
 
● Sequência de reações ocorre 7 vezes 
○ Em cada ciclo perde 1 CO2, consome 2 NADPH 
 
BALANÇO ENERGÉTICO DA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
 
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
● Enzima acetil-CoA-carboxilase → centro da regulação 
✓ Desfosforilada: ativada 
✓ Fosforilada: inativada 
 
● REGULAÇÃO HORMONAL 
✓ Inibição por glucagon: induz fosforilação (inibição) da acetil-CoA-carboxilase por uma 
proteína-quinase durante jejum (baixos níveis de energia) 
 
✓ Ativação por insulina: induz desfosforilação (ativação) da acetil-CoA-carboxilase por uma 
fosfatase durante estado alimentado (altos níveis de energia) 
 
 
● REGULAÇÃO ALOSTÉRICA 
✓ Inibição: palmitoil-CoA (produto da via, inibe acetil-CoA-carboxilase) 
 
✓ Ativação: alta concentração de citrato (níveis de energia altos, ativa acetil-CoA-carboxilase) 
 
● REGULAÇÃO DA SÍNTESE INTEGRADA: 
Evita o ciclo fútil → separa via de síntese e degradação em compartimentos diferentes 
✓ Beta-oxidação é bloqueada por malonil-CoA, que inibe a carnitina acil-transferase 
 
SÍNTESE DE TRIGLICERÍDEOS 
 
● Sempre que os carboidratos são ingeridos em excesso à capacidade de estocar glicogênio, esse excesso é 
convertido em TAG e armazenado no tecido adiposo 
 
● Fontes de glicerol-3-P são diferentes no fígado e tecido adiposo 
○ Fígado: fosforilação do glicerol pela glicerolquinase + redução da diidroxiacetona-fosfato 
derivada da glicólise 
○ Tecido adiposo: estoca AG apenas quando a glicólise estiver ativada (estado alimentado) 
■ Não tem glicerol-quinase. Só produz glicerol-3-P a partir da glicose via 
diidroxiacetona-fosfato 
 
Obs: Tanto no tecido adiposo quanto no fígado, os TAGs são produzidos por uma via na qual o glicerol-3-
fosfato reage com o acil-CoA para formar o ácido fosfatídico. 
 
● Glicerol-3-P → produção de TAG 
○ Glicerol-3-P reage com acil-COA e forma ácido fosfatídico 
○ Ácido fosfatídico é desfosforilado e produz diacilglicerol 
○ Outro acetil-CoA reage com diacilglicerol e forma TAG 
 
● TAG é empacotado em VLDL no fígado ou armazenado nos adipócitos 
 
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE TAG 
● Insulina: estimula conversão de carboidratos em TAG 
● Obs: diabetes melito grave → falha na secreção ou ação da insulina → não utiliza glicose de modo 
apropriado, e, por isso, também não sintetiza AG de forma apropriada 
○ Se não tratado: velocidade aumentada na oxidação de gorduras e na formação de corpos 
cetônicos → perde peso