Mecanismo de Carcinogenese

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João Manuel – Medicina Nove de Julho 
MECANISMOS 
	
INTRODUÇÃO	
Câncer	surge	a	partir	de	uma	longa	sequência	de	
eventos	→	carcinogênese.	
	
	
A	 carcinogênese	 é	 um	 processo	 complexo,	
multifásico	e	dependente	de	fenômenos	gené-
ticos	 e	 epigenéticos	 que	 culminam	 no	 surgi-
mento	de	clones	de	células	imortalizadas	que	ad-
quirem	a	capacidade	de	se	multiplicar	de	forma	
autônoma,	de	invadir	e	metastizar.	
• Fenômenos	 genéticos:	 alteração	 no	
DNA	-	mutação.	
• Fenômenos	epigenéticos:	 alterações	 e	
mecanismos	que	controlam	a	expressão	
gênica.	
• Células	imortalizadas:	célula	perdeu	ou	
reduziu	 seu	 controle,	 não	 respondendo	
mais	 a	 estímulos	 de	 apoptose	 →	 gene	
p53	(importante	para	apoptose),	BCL	2		e	
o	mais	 importante,	 gene	TERT	 (quando	
este	está	mutado	aumenta	expressão	da	
telomerase,	isso	aumenta	a	sobrevida	ce-
lular).	
	
Multiplicação	 de	 forma	 autônoma:	 célula	 não	
respeita	mais	 o	 estímulo	 de	 oncogênese	 e	 su-
pressão	tumoral,	faz	o	que	ela	quer.	
	
PRINCIPAIS	CÉLULAS	MUTADAS	
Principais	células	que	sofrem	alterações	genéti-
cas	e	epigenéticas:	células	com	capacidade	de	di-
visão	celular:	
• Células	basais	do	epitélio	(lábeis	-	ciclo	
de	divisão	celular)	-	erro	em	gene	é	maior.	
1. Células	tronco	dos	tecidos	hematopoié-
ticos.	
2. Células	estáveis.	
	
OBS.:			Células	permanentes	não	tem	capacidade	
de	 divisão	 celular	 →	 câncer	 dessas	 células	 é	
muito	raro	→	processo	de	desdiferenciação	(cé-
lula	madura	→	célula	imatura).	
	
Câncer	no	cérebro	não	é	raro,	só	é	raro	
quando	tem	origem	nos	neurônios.	
	
Câncer	no	coração	não	é	muito	raro,	mas	
em	 cardiomiócitos	 é	 extremamente	 raro,	 pois	
são	células	permanentes.	
	
	
AGENTES	CARCIONÓGENOS	
O	 metabolismo	 de	 carcinógenos	 é	 feito	 por	
grande	variedade	de	enzimas,	entre	as	quais	as	
do	citocromo	P-450	são	as	mais	importantes.	
• Uma	superfamília	ampla	e	diversificada	
de	proteínas	responsáveis	por	oxidar	mui-
tas	substâncias	para	torná-las	mais	pola-
res	e	hidrossolúveis.		
	
Origem	química:	
• Indireto:	 substâncias	 químicas	 que	 re-
querem	 conversão	metabólica	 para	 um	
carcinógeno	final,	ou	seja,	a	metaboliza-
ção	de	certas	substâncias	geram	produ-
tos	 (agentes)	 carcinógenos	à	água,	 ar,	
cigarros	(todos	os	tipos),	petróleo.	
• Direto:	agentes	alquilantes	e	acilantes	
	
Origem	física:	causada	pelas	radiações	ionizan-
tes	(ultravioleta,	raios-x	e	raios	gama)	
	
Origem	 biológica:	 HPV,	 vírus	 da	 hepatite,	 h.	
pylori	(estímulos	da	resposta	inflamatória),	EBV	
	
ETAPAS	DA	CARCINOGÊNESE	
Baseada	 na	 carcinogênese	 química,	 é	 uma	 se-
quência	evolutiva.	
	
INICIAÇÃO:	Caracterizada	quando	agente	carci-
nogênico	 induz	 uma	 alteração	 ou	mutação	 no	
DNA	de	forma	irreversível.	O	gene	de	reparo	de	
DNA	não	consegue	reverter	essa	situação,	assim,	
tendo	uma	célula	 iniciada.	Os	principais	 genes	
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que	sofrem	esse	tipo	de	mutação	são	os	proto	on-
cogenes,	eles	mutados	viram	oncogêneses.	Essa	
iniciação	pode	surgir	de	um	estímulo	agudo.		
	
PROMOÇÃO:	Célula	iniciada	(já	tem	mutação	ir-
reversível),	 sofre	 estímulos	 para	 proliferar,	
ampliando	o	clone	iniciado	(transformado),	estí-
mulo	prolongado.	
	
PROGRESSÃO:	 Clones	 amplificados	adquirem	
novas	 mutações	 e	 vantagens	 (evasão	 do	 sis-
tema	imune,	angiogênese,	metástase	e	invasão).	
	
OBS.:	Proto	Oncogene	normalmente	sofre	mu-
tação	ao	invés	do	Gene	Supressor	de	Tumor:	
PO:	 Comportamento	 dominante	 (altera-
ção	em	um	único	alelo	já	pode	provocar	altera-
ção	funcional	no	gene)	
													GST:	 Comportamento	 recessivo	 (precisa	
dos	2	alelos	mutados	para	ter	alterações).	
	
RESUMO:	 Célula	 normal	 →	 célula	 exposta	
agente	carcinogênico	(radiação	UV,	poluição,	ali-
mentos,	 vírus	 oncogênicos,	 patógenos	 como	
HPV,	EBV,	HBV/HCV,	H.	pylori;	agentes	carcinó-
genos	físicos)		→	célula	iniciada	(tem	mutação	
irreversível	no	DNA)	→	promoção	(célula	inici-
ada	recebe	estímulo	para	fazer	proliferação,	ori-
ginando	vários	clones	iniciados	--	fatores	de	cres-
cimento,	hormônios,	trauma,	diferença	de	pH	e	
temperatura)	→	progressão	(células	adquirem	
novas	 mutações,	 a	 partir	 do	 clone	 proliferado,	
mas	são	clones	diferentes/heterogêneos).	
	
	
	
	
GENES	ENVOLVIDOS	
Genes	oncogenes:	Sua	principal	função	é	ace-
lera	 a	 proliferação	 celular	 (divisão	 celular).	
Principal	mutação:	mutação	de	ganho	de	 fun-
ção	(cada	vez	mais	aumenta	a	proliferação	celu-
lar).	Oncogenes	surgem	a	partir	de	proto	onco-
genes	que	 sofreram	mutações	ou	hiperexpres-
são	 que	 iniciam	 o	 processo	 de	 carcinogênese	
(RAS,	MYC).		
Patogênese	dos	proto	oncogenes	para	oncoge-
neses:	mutações	puntiformes,	translocações.	
						Linfoma	de	burkitt	 -	criança	 exposta	a	
EBV,	 leva	 formação	 do	 cromossomo	 Filadélfia,	
que	possui	gene	híbrido,	gene	mutado	que	pro-
duz	proteínas	ABL	e	BCR	→	induzem	aumento	da	
proliferação	celular,	leucemia	mieloide	crônica.	
					Amplificações	 gênicas	 amplificação	 do	
N-MYC,	gene	envolvido	no	neuroblastoma.		
					Hiperexpressão	gênica,	 principalmente	
de	HER	2,	receptor	de	FRF,	aumento	de	função	
do	 HER	 2,	 ele	 orienta	 o	 crescimento	 celular,	
principais	mecanismos	do	câncer	de	mama.	
	
Genes	 supressores	 tumorais:	 Sua	 principal	
função:	 redução	 da	 divisão	 celular,	 principal	
mutação:	mutação	de	perda	de	função	(é	grave,	
pois	se	a	função	normal	dele	é	reduzir	a	prolife-
ração,	e	 foi	 inibido	vai	 favorecer	a	proliferação	
rápida).	
	
						p53	 e	 p21,	 responsável	 pelo	 checkpoint	
do	ciclo	celular,	sem	a	sua	função	fica	descontro-
lado	(retinoblastoma).	
						BRCA1/2,	auxilia	no	reparo	do	DNA,	sem	
essa	função,	câncer	de	mama	e	de	ovário.	
						APC,	 age	 como	 uma	 barreira,	 mas	 sem	
essa	função,	câncer	de	intestino.	
	
Genes	de	reparo	de	DNA:	Sua	principal	muta-
ção:	perda	de	função	dos	genes	de	reparo	de	DNA.	
Principalmente	por	UVB	→	provoca	dímeros	de	
pirimidina	→	mutações	tendem	a	progredir.	
	
	
	
SOMÁTICA	X	GERMINATIVA	
MUTAÇÃO	SOMÁTICA:	células	somáticas,	mu-
tações	 adquiridas	 (não	 nasce	 com	 a	 mutação,	
precisa	ser	adquirida	e	ter	mutação	nos	2	alelos),	
originam	cânceres	esporádicos.	
Mutação	em	1º	alelo	→	pode	gerar	alte-
rações,	depende	do	gene	alterado	(proto	onco-
gene	já	é	passível	de	alteração)	→	2º	alelo	dele-
tado	→	câncer	esporádico.	
 
João Manuel – Medicina Nove de Julho 
Dois	eventos	–	hipótese	de	Knudson.	
	
	
MUTAÇÃO	 GERMINATIVA:	 células	 germinati-
vas,	mutações	herdadas,	cânceres	hereditários.	
Já	 nasce	 com	 1	 alelo	mutado,	 apenas	 1	
evento	já	é	passível	de	desenvolver	um	câncer,	
pois	já	nasceu	com	um	alelo	mutado.