Toxicocinética e Toxicodinâmica 02

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Toxicocinética e Toxicodinâmica
Profº. Diego Rissi Carvalhosa
Descrição
O estudo da Toxicocinética e da Toxicodinâmica como conceitos fundamentais da Toxicologia para a compreensão dos mecanismos envolvidos no
processo de intoxicação.
Propósito
O entendimento dos conhecimentos da Toxicocinética e da Toxicodinâmica são essenciais para que os profissionais que atuam nas diversas áreas
da Toxicologia possam avaliar o potencial de risco dos agentes tóxicos, propor medidas para o tratamento de intoxicações e desenvolver
metodologias analíticas para a determinação desses agentes.
Objetivos
Módulo 1
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
Reconhecer os fatores que influenciam na absorção e na distribuição dos agentes tóxicos.
Módulo 2
Armazenamento e eliminação dos agentes tóxicos
Identificar os mecanismos relacionados ao armazenamento e à eliminação dos agentes tóxicos.
Módulo 3
Agentes tóxicos e seus efeitos
Relacionar os mecanismos de ação dos agentes tóxicos com seus efeitos.
Módulo 4
Interações toxicológicas
Reconhecer os mecanismos responsáveis pelas interações toxicológicas.
rientações sobre unidade de medida
Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.: 25km) por questões de tecnologia e didáticas. No entanto, o Inmetro
estabelece que deve existir um espaço entre o número e a unidade (ex.: 25 km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por você
devem seguir o padrão internacional de separação dos números e das unidades.
De acordo com os princípios básicos da toxicologia, fica claro que, para haver um efeito tóxico, é preciso que o organismo entre em contato
com uma substância tóxica (exposição) e que a intensidade desse efeito seja proporcional à quantidade administrada (dose).
Existem inúmeros agentes tóxicos aos quais a população pode entrar em contato no seu dia a dia, seja no ar atmosférico, nos alimentos, na
água, no ambiente de trabalho, de forma recreativa, em envenenamentos intencionais ou acidentais. Essas são as chamadas formas de
exposição, na qual o agente entra em contato com o organismo e depois percorre um caminho até seu local de ação.
O estudo dos mecanismos e fatores que influenciam esse caminho trilhado pelo agente tóxico no organismo é chamado de Toxicocinética e
compreende os processos de: absorção, distribuição, metabolização e eliminação do agente tóxico.
Ao chegar a seu local de ação, o agente interage com as estruturas do organismo por um mecanismo, também chamado de ação tóxica, e
que resultará em um efeito nocivo. Esses mecanismos são estudados pela Toxicodinâmica.
Na prática, os conhecimentos sobre Toxicocinética e Toxicodinâmica são fundamentais para prevenir e/ou minimizar a incidência de mortes
ou doenças provocadas por agentes tóxicos, bem como para desenvolver tratamentos e antídotos eficazes para os casos de intoxicação.
Orientações sobre unidade de medida
Introdução
1 - Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os fatores que in�uenciam na absorção e na distribuição dos agentes
tóxicos.
Absorção e distribuição de agentes tóxicos
A absorção e a distribuição dos agentes tóxicos são processos que compõem os estudos de Toxicocinética.
Nos casos de intoxicação, após entrar em contato com o organismo, o agente tóxico precisa ter a capacidade de atravessar as membranas
celulares e chegar à corrente sanguínea por onde será transportado até seu local de ação. Desse modo, podemos chamar:
Absorção
O processo de passagem dos agentes tóxicos através das membranas desde o local de exposição até a corrente sanguínea.
Distribuição
Uma vez na corrente sanguínea, os movimentos dos agentes tóxicos pelo sistema circulatório (sangue e linfa) até os tecidos.
Os processos de absorção e distribuição são influenciados por diversos fatores, em geral, classificados como:
Fatores ligados à via de exposição
Podemos destacar as vias dérmica (pele), oral e respiratória.
Fatores ligados às características físico-químicas do agente tóxico
A solubilidade, grau de ionização, tamanho da partícula, grau de ligação às proteínas plasmáticas.

Fatores ligados ao organismo
As características das membranas biológicas, pH no local de absorção, capacidade de biotransformação.
Alguns agentes tóxicos não precisam ser absorvidos para exercerem seus efeitos, pois causam efeitos tóxicos locais, como lesões na pele e
mucosas. Os cáusticos (soda cáustica, ácido muriático), substâncias que são ácidos ou bases fortes, são exemplos de agentes tóxicos locais.
Saiba mais
Na exposição pela via intravenosa, o agente tóxico é administrado diretamente na corrente sanguínea e não passa pelo processo de absorção.
Transporte através das membranas celulares
O transporte através das membranas celulares é um processo fundamental, quando se trata de absorção e distribuição de agentes tóxicos.
As membranas de nossas células são organizadas em uma estrutura formada por uma bicamada fosfolipídica que configura uma barreira limitante
para a passagem de substâncias estranhas ao organismo. Veja na imagem a seguir.
Composição da membrana plasmática.
Todos os agentes tóxicos que atingem a circulação sanguínea (exceto os que são administrados pela via intravenosa) atravessam as membranas.
Esse processo pode ocorrer por diferentes mecanismos que dependem, principalmente, da lipossolubilidade do agente tóxico e da diferença de sua
concentração no interior e no exterior da membrana (gradiente de concentração). O quadro, a seguir, apresenta os mecanismos de transporte
através das membranas e de suas principais características.
Mecanismo de transporte Características gerais
Transporte passivo - Sem gasto de energia.
Filtração - Moléculas pequenas, polares e hidrossolúveis.
Difusão lipídica
- Moléculas lipossolúveis;
- Depende do grau de ionização e do pH do meio;
- Depende do gradiente de concentração.
Difusão facilitada
- Realizado por proteínas carreadoras.
- Depende do gradiente de concentração.
Transporte ativo
- Há gasto de energia;
- Pode ocorrer contra um gradiente de concentração;
- Mecanismo seletivo.
Pinocitose
- Processo especial semelhante à fagocitose;
- Passagem de agentes tóxicos solubilizados;
- Formação de vesículas pinocíticas.
Quadro: Mecanismos de transporte pela membrana bilipídica das células e suas características
Extraído de: OGA, 2014.
Dentre os mecanismos acima, o mais relevante no que diz respeito aos agentes tóxicos, é o transporte passivo, em especial, a difusão lipídica.
Nesse processo, a velocidade de difusão depende da lipossolubilidade e do grau de ionização do agente no local de difusão pela membrana.
A lipossolubilidade de uma substância química é determinada pelo coeficiente de partição óleo/água, um parâmetro experimental que permite
estimar que: quanto maior é esse coeficiente, mais lipossolúvel é a molécula, e mais fácil é sua passagem pelas membranas celulares.
Saiba mais
Lipossolubilidade é a capacidade de uma molécula de se dissolver em lipídeos, ou seja, moléculas mais apolares terão maior afinidade com os
lipídios e, com isso, se difundirão de forma mais rápida e intensa pelas membranas celulares.
Outro fator importante é que os agentes tóxicos precisam estar na sua forma química não ionizada para se difundirem passivamente pelas
membranas. O grau de ionização depende do pH do meio e da constante de dissociação (pKa) e essa relação pode ser descrita pela equação de
Henderson-Hasselbalch:
Para os ácidos
Para as bases
Na prática, esse modelo matemático permite estimar, de acordo com o pH do meio (estômago, intestino, plasma, urina), se o agente se difundirá
bem pelas membranas. Em geral, ácidos fracos se difundem melhor pelas membranas em meio ácido, enquanto as bases fracas se difundem
melhor em meio básico. O esquema abaixo auxilia o entendimento dessa relação.
Um exemplo prático dessa relação é a absorção do ácido acetilsalicílico, um medicamento utilizado para o tratamento da dor e dafebre e que, em
altas doses, pode causar efeitos tóxicos, como hemorragias. Por se tratar de uma substância de caráter ácido, sua absorção ocorre também no
estômago, onde o pH do meio é ácido.
Curiosidade
A constante de dissociação das moléculas orgânicas corresponde ao valor de pH em que as bases e os ácidos fracos se encontram 50% na forma
não ionizada e são chamados de pKb e pKa respectivamente. Considerando que: pKa=14-pKb, pode-se calcular o pKa para as bases fracas também,
adotando esse termo como único.
Vias de exposição e fatores que in�uenciam na absorção
As principais vias de exposição aos agentes tóxicos são oral, respiratória ou pulmonar, dérmica e as vias parenterais. Veja, a seguir, um pouco mais
sobre as características de cada uma delas.
pKa − pH = log
[ molécula não ionizada ]
[ molécula ionizada ]
pKa − pH = log
 [molécula ionizada ]
 [molécula não ionizada ]
Oral
É umas das vias mais relevantes na toxicologia, visto que boa parte das intoxicações acontece por essa via. Um fator determinante para a absorção
do agente por essa via é a relação de pH do meio com o pKa da substância, já apresentadas anteriormente. No trato gastrointestinal, há diferenças
regionais de pH que podem determinar diferenças qualitativas para absorção dos agentes tóxicos.
A via oral tem relação direta com a biodisponibilidade dos agentes tóxicos. Isso porque todas as substâncias absorvidas no trato gastrointestinal
são direcionadas para o fígado, onde serão metabolizadas previamente a sua chegada na corrente sanguínea. Esse processo é chamado de “efeito
ou metabolismo de primeira passagem” e pode reduzir a biodisponibilidade das substâncias.
iodisponibilidade
É caracterizada pelo percentual da dose de um fármaco administrado que atinge o local de ação ou o líquido biológico a partir do qual o fármaco terá
acesso ao seu local de ação.
Apesar de algumas substâncias ácidas serem mais bem absorvidas no estômago, grande parte delas é, quantitativamente, mais absorvida no
intestino delgado. Isso porque o intestino possui um epitélio especializado na absorção, mais vascularizado e com uma área mais extensa por conta
das microvilosidades.
Saiba mais
Biodisponibilidade é a fração inalterada do agente tóxico que chega à corrente sanguínea após os processos de absorção, sendo expressa em
forma de porcentagem.
Respiratória ou pulmonar
É uma via importante para entrada de agentes tóxicos, principalmente em se tratando de substâncias voláteis e gases tóxicos.
O principal fator limitante para absorção pulmonar de partículas suspensas no ar é seu tamanho, apenas partículas menores que 1µm são
absorvidas para circulação sanguínea.
Para a absorção de gases e substâncias voláteis, o fator limitante é sua solubilidade no sangue: quanto maior a solubilidade no sangue, maior será a
difusão dos alvéolos pulmonares para a corrente sanguínea.
Saiba mais
Os alvéolos pulmonares são compostos por estruturas enoveladas (como um rolo de lã) e altamente vascularizadas. A área absortiva dos alvéolos
pode chegar a 90 metros quadrados e, por isso, substâncias tóxicas podem ser rapidamente absorvidas e alcançar concentrações sanguíneas
elevadas.
Dérmica
Nesta via, a absorção de agentes tóxicos é limitada pelo extrato córneo da pele, uma camada de células queratinizadas que funcionam como uma
barreira protetora. Apenas substâncias muito lipossolúveis são capazes de se difundir pela pele e chegarem à circulação sanguínea. A presença de
lesões na pele pode facilitar a absorção por essa via.
Parenterais
As vias parenterais (intravenosa, intramuscular, intradérmica, por exemplo) são relevantes na terapêutica e para algumas substâncias utilizadas
como drogas de abuso, a exemplo da heroína. Na via intravenosa, o início dos efeitos é mais rápido e se dá de forma mais intensa, pois a substância
é administrada direto na corrente sanguínea.
Nas vias parenterais, o fator limitante é a viabilidade da substância de ser administrada.
Curiosidade
Há relatos do uso de bebidas alcoólicas pelas vias oculares (do inglês, vodka eyeballing), vaginal e anal, através de absorventes internos embebidos
com vodca, chamados vulgarmente de “tampodka”. Nesses casos, a absorção ocorre de forma mais rápida e não há o efeito de primeira passagem.
Os usuários buscam novas experiências ao intensificar os efeitos das substâncias, no entanto, essa é uma condição de risco e pode causar
problemas de saúde, como cegueira.
Fatores que in�uenciam na distribuição dos agentes tóxicos
Uma vez na corrente sanguínea, os agentes tóxicos são transportados para os diversos tecidos de nosso organismo, incluindo o local de ação e
possíveis locais de armazenamento. Esse processo é chamado de distribuição.
Os locais para os quais os agentes tóxicos se distribuirão dependerão de fatores como o grau de perfusão sanguínea do órgão, o grau de ligação às
proteínas plasmáticas, além da capacidade da substância de se difundir pelas membranas, como já estudado.
Grau de perfusão sanguínea
Tecidos muito irrigados de nosso organismo (coração, fígado, rins, encéfalo) recebem grande quantidade de agentes tóxicos, os quais se difundem
mais rapidamente para aqueles.
Após algum tempo, tecidos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes e tecido adiposo) podem apresentar o agente tóxico, mas isso dependerá
também da afinidade da substância por tais tecidos.
Grau de ligação às proteínas plasmáticas
Na corrente sanguínea, os agentes tóxicos podem ser transportados com uma fração ligada às proteínas plasmáticas, como a albumina, e uma
fração dissolvida no plasma e que está livre para se distribuir para os tecidos.
Com isso, o grau de ligação às proteínas plasmáticas influencia no volume de distribuição, visto que, quanto mais ligado às proteínas plasmáticas,
menor será a distribuição dos agentes tóxicos para os demais tecidos, e assim vice-versa.
olume de distribuição
É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância. Esse índice indica o volume teórico dos compartimentos do
organismo onde o agente tóxico estaria uniformemente distribuído e é expresso em litros (L).
Saiba mais
Nosso organismo é composto de membranas especiais que servem como proteção à entrada de substâncias estranhas em alguns
compartimentos. Destaca-se a barreira hematoencefálica, que protege o sistema nervoso central; e a barreira placentária, que protege o feto. Ambas
são compostas por estruturas anatômicas e funcionais que permitem selecionar as substâncias que se difundem por elas.
Os mecanismos e fatores envolvidos nos processos de absorção e de distribuição de agentes tóxicos estão resumidos no esquema a seguir:
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos no organismo.
Absorção e distribuição de agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista irá apresentar os principais fatores químicos dos agentes tóxicos e fisiológicos que afetam as etapas de absorção e
distribuição, trazendo exemplos, aplicações práticas e comparações entre o comportamento de diferentes moléculas e as condições durante esses

processos.
Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A toxicocinética é o estudo dos processos que ocorrem entre a exposição a um agente tóxico e sua chegada no local de ação, incluindo a
absorção e a distribuição. A respeito dos fatores que podem interferir no processo de absorção de agentes tóxicos introduzidos pela via oral,
assinale a alternativa correta:
Parabéns! A alternativa B está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EO%20metabolismo%20ou%20efeito%20de%20primeira%20passagem%20%C3%A9%20um%20dos%20principais%20fatores%20que%20
Questão 2
A distribuição é o processo toxicocinético responsável pela transferência do agente tóxico da circulação sanguínea para os diversos tecidos e
pela amplitude com que isso ocorre. Considerando que a membrana celular é lipídica, que o mecanismo de transporte utilizado é a difusãopassiva; e que a transferência é diretamente proporcional ao gradiente de concentração, assinale a alternativa que corresponde aos fatores que
favorecem a distribuição de um agente tóxico pelo organismo.
Parabéns! A alternativa C está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EPara%20um%20agente%20t%C3%B3xico%20atravessar%20as%20membranas%20por%20difus%C3%A3o%20passiva%20e%20ser%20b
A
O grau de ionização de um agente tóxico não tem influência na absorção pela via oral, visto que todos são bem absorvidos no
estômago.
B Um dos fatores limitantes para a biodisponibilidade de agentes tóxicos pela via oral é o efeito de primeira passagem.
C Todos os agentes tóxicos são bem absorvidos pela via oral, com biodisponibilidade de 100%.
D Os agentes tóxicos introduzidos pela via oral são rapidamente metabolizados apresentando efeitos mínimos.
E Um agente tóxico precisa ser muito hidrossolúvel para ser bem absorvido pela via oral.
A Associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular apolar e hidrossolubilidade.
B Associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular polar e lipofilicidade.
C Não associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular apolar e lipofilicidade.
D Não associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular polar e hidrossolubilidade.
E Não associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular apolar e hidrossolubilidade.
2 - Armazenamento e eliminação dos agentes tóxicos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os mecanismos relacionados ao armazenamento e à eliminação dos
agentes tóxicos.
No módulo anterior, vimos que os agentes tóxicos se distribuem inicialmente para tecidos mais irrigados. Após algum tempo da exposição, outros
órgãos com menor irrigação podem acumular grande quantidade de agentes tóxicos com os quais têm alta afinidade, funcionando como um
depósito de substâncias.
De forma concomitante à distribuição, inicia-se a etapa de eliminação dos agentes tóxicos, que consiste nos processos de excreção e
biotransformação ou metabolização. Essa etapa tem por objetivo inativar o agente (destoxificar) e facilitar sua excreção por alguma via, de
preferência, a renal. Dois parâmetros toxicocinéticos são importantes na eliminação:
Tempo de meia vida (t1/2)
Tempo necessário para que a concentração plasmática de um agente tóxico seja reduzida em 50%.
Depuração (Dp) ou Clearance (Cl)
É a capacidade do organismo de eliminar uma substância.
Armazenamento e redistribuição
Os agentes tóxicos acumulados são liberados novamente na corrente sanguínea, a partir dos sítios de armazenamento, conforme diminui sua
concentração no sangue. Esse processo é conhecido como redistribuição.
A seguir, são apresentados os principais sítios de armazenamento de agentes tóxicos.
Tecido adiposo
Os agentes tóxicos altamente lipossolúveis acumulam-se no tecido adiposo devido à alta afinidade por ele. O acúmulo de substâncias nesse
tecido ocorre de forma lenta, uma vez que é pouco irrigado, e o processo de redistribuição também é lento. Com isso, um agente altamente
lipossolúvel pode permanecer por um longo período acumulado em um organismo com grande quantidade de tecido adiposo.
Um exemplo de agente tóxico que se acumula nas gorduras são os inseticidas organoclorados, que foram banidos na maioria dos países devido a
seus efeitos cumulativos nos organismos vivos e no meio ambiente, sendo considerados contaminantes persistentes.
Ossos
Os ossos são um local de depósito de agentes tóxicos, em especial os metais que podem ocupar o lugar e a função do cálcio, causando efeitos
tóxicos e doenças como a osteomalácia. O chumbo é um exemplo clássico de metal tóxico que se acumula nos ossos. Após 30 dias de uma
exposição, 90% do chumbo absorvido estarão ligados aos ossos e podem permanecer acumulados por mais de 30 anos.
Fígado e rins
O fígado e os rins são órgãos altamente irrigados e que acumulam boa parte dos agentes tóxicos absorvidos. Nesses órgãos, há uma alta
concentração de metalotioneínas, proteínas de baixo molecular que têm grande afinidade por metais. O cádmio é um exemplo de metal que se
acumula nos rins e pode causar efeitos tóxicos como necrose tubular e falência renal.
steomalácia
A osteomalácia é uma doença óssea, caracterizada por ossos frágeis e quebradiços, causada por uma deficiência na síntese da vitamina D e/ou por
interferências no processo de retenção do cálcio (mineralização óssea).
Eliminação
Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, são excretados em sua forma química inalterada ou modificados por uma ou mais reações que são
chamadas de biotransformação.
Ao contrário da absorção, um agente para ser bem excretado pela urina (principal via de excreção do organismo)
precisa ser polar e hidrossolúvel. Para tornar os agentes lipossolúveis mais hidrossolúveis, nosso organismo
recorre a um mecanismo bioquímico chamado de biotransformação ou metabolização.
Quando um agente tóxico é biotransformado e perde seu efeito tóxico, consideramos que ele foi eliminado. Em seguida, ele será expulso do
organismo por alguma via de excreção, completando o processo de eliminação.
Comentário
A biotransformação pode formar metabólitos ativos (bioativação) e até mais tóxicos que a substância de origem. Nesses casos, a biotransformação
não configura uma etapa do processo de eliminação.
Reações de biotransformação
A biotransformação compreende todas as alterações químicas que ocorrem nos xenobióticos e são catalisadas por enzimas endógenas, as
mesmas envolvidas em processos fisiológicos. As enzimas de biotransformação são distribuídas por todo o organismo, mas o órgão de maior
concentração é o fígado.
As reações de biotransformação são classificadas como de fase I ou pré-sintética e de fase II ou sintética.
Reações de fase I
As reações de fase I compreendem os processos químicos de oxidação, redução e hidrólise. Geralmente, resultam em aumento da
hidrossolubilidade, tornam os compostos mais reativos para reações de inativação de fase I e fase II, ou ainda, em espécies reativas mais tóxicas do
que a substância de origem.
enobióticos
Substâncias químicas estranhas a nosso organismo.
Saiba mais
As principais enzimas responsáveis pelas reações de oxidação e redução de xenobióticos são as que compõem o sistema citocromo P-450 (CYP),
também conhecido como sistema oxidativo microssomal. Trata-se de uma superfamília de isoenzimas (mais de duzentas famílias identificadas)
localizadas na fração microssomal da membrana do retículo endoplasmático de nossas células.
A biotransformação do etanol em nosso organismo, ilustrada a seguir, é um exemplo de formação de um agente mais tóxico (acetaldeído) por ação
de enzimas de fase I (álcool desidrogenase) e posterior formação de um composto menos tóxico (ácido acético), também por reação de fase I
(aldeído desidrogenase).
Biotransformação do etanol
Reações de fase II
As reações de fase II consistem na conjugação do agente tóxico com moléculas endógenas e que resultam no aumento da hidrossolubilidade,
facilitando a excreção pela via renal. As reações são catalisadas por enzimas transferases e denominadas de acordo com a molécula a ser
conjugada: glicuronidação, sulfonação, metilação, acetilação, conjugação com aminoácidos e conjugação com a glutationa ou mercaptúrica.
Saiba mais
Alguns agentes tóxicos podem ser excretados em sua forma inalterada ou, então, serem diretamente conjugados em reações de fase II, sem passar
pelas reações de fase I. Como exemplo, temos a morfina e a heroína, que podem ser diretamente conjugadas ao ácido glicurônico.
A codeína, por exemplo, é um fármaco analgésico utilizado no tratamento da dor aguda, mas que pode ser potencialmente tóxico devido a seus
efeitos depressores no sistema nervoso central. Ela pode ser excretada inalterada ou biotransformada por diferentes vias, conforme listadas a
seguir, e indicadas na imagem:
Glicuronidação
Pode ser diretamente conjugado em uma reação de fase II, catalisadapela enzima UDP glicuroniltransferase-2B7 (UGT2B7), originando codeína-6-
glucuronídeo (C6G).
O-desmetilação
É biotransformada em morfina, em reação de fase I catalisada pelo CYP2D6, uma isoenzima do citocromo P450.
N-desmetilação
Pode também ser biotransformada pelo CYP3A4, uma outra isoenzima do citocromo P450, formando o metabólito inativo norcodeína.
Biotransformação da codeína.
Fatores que interferem na biotransformação
Os fatores que influenciam na biotransformação são divididos em: fatores internos – genéticos, de espécie, raça, gênero, idade, estado nutricional e
estado patológico e fatores externos - indução e inibição enzimática. Veja a seguir:
Fatores internos
As diferenças entre espécies, raça e fatores genéticos podem determinar variações qualitativas e quantitativas na biotransformação. Com relação
às diferenças de gênero, podem ocorrer variações na intensidade de biotransformação.
As mulheres apresentam efeitos mais intensos ao consumir bebidas alcóolicas em comparação aos homens, sendo mais suscetíveis aos efeitos
indesejáveis de uma embriaguez. Isso se deve a uma menor atividade da enzima álcool desidrogenase gástrica em mulheres. Outros fatores são:
A idade
Interfere na biotransformação de xenobióticos, especialmente em recém-nascidos, que são praticamente desprovidos da capacidade de
biotransformação, sendo mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos xenobióticos.
O estado nutricional
Interfere diretamente na biotransformação, reduzindo a quantidade de enzimas e, consequentemente, aumentando as concentrações dos agentes
tóxicos e seus efeitos.
O estado patológico
Interferem, em especial, nas doenças hepáticas, que podem reduzir a capacidade de biotransformação e potencializar os efeitos tóxicos dos
agentes.
Fatores externos
Os fatores externos que interferem na biotransformação são os indutores e os inibidores enzimáticos. Veja a seguir:
Indutores
São substâncias que podem aumentar a produção de enzimas, o que pode reduzir os efeitos tóxicos de um agente que é inativado ou aumentar
os efeitos tóxicos dos que formam metabólitos mais tóxicos.
Inibidores
São substâncias que quando administradas de forma concomitante a um agente tóxico, podem inibir as enzimas de biotransformação e
aumentar as concentrações do agente no organismo, consequentemente, elevando a intensidade de seus efeitos.
O etanol é um indutor enzimático, e a ingestão frequente de bebidas alcóolicas leva ao aumento das enzimas de biotransformação do próprio
etanol. Isso explica a redução de seus efeitos em decorrência do uso prolongado. Este fenômeno é conhecido como tolerância farmacológica.
Os processos de inibição e indução enzimática podem causar interações toxicológicas e levar à potencialização da ação tóxica dos agentes, o que
discutiremos mais à frente.
A importância do processo de biotransformação dos agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta os pontos importantes sobre as reações bioquímicas de biotransformação dos agentes tóxicos e como elas
podem contribuir ou retardar os efeitos tóxicos de um agente.


Excreção
A excreção é o processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo e com a biotransformação compreendem a etapa de eliminação. As vias
de excreção mais importantes, no que diz respeito aos agentes tóxicos, são a urinária (renal), a fecal e a pulmonar. Como outras vias, tem-se o suor,
a lágrima, a saliva e o leite materno.
A excreção renal é a principal via de saída de substância polares e hidrossolúveis organismo humano. Agentes
tóxicos com caráter ácido ou básico sofrem grande influência do pH da urina, uma vez que substâncias na forma
não ionizada são mais bem reabsorvidas pelos túbulos renais, e substâncias mais ionizadas são menos
reabsorvidas e rapidamente excretadas.
Em casos de intoxicações agudas, a manipulação do pH da urina pode ser uma das medidas de tratamento com o objetivo de acelerar a excreção
do agente tóxico e reduzir o tempo e a intensidade dos efeitos tóxicos.
Exemplo
Os casos de intoxicação aguda por anfetaminas, substâncias estimulantes utilizadas, como drogas de abuso e na terapêutica, como inibidores do
apetite, podem ser letais em doses elevadas. Possuem caráter básico, e a acidificação do pH da urina com a administração de ácido ascórbico
acelera sua excreção.
Excreção fecal
Tem relação direta com a excreção biliar, em especial para os agentes tóxicos que são incorporados à bile e retornam ao intestino. Os xenobióticos
e seus metabólitos podem ser excretados com a fezes ou reabsorvidos em um processo conhecido como ciclo êntero-hepático.
Excreção pulmonar
É uma via importante no que diz respeito aos agentes tóxicos voláteis e gasosos. A excreção de gases tem relação com sua solubilidade no sangue:
quanto mais solúvel no sangue menos será excretado por essa via. Para as substâncias voláteis, a relação é com a pressão de vapor de uma
substância líquida volátil.
O teste do bafômetro, muito utilizado por órgãos de segurança para identificar e punir motoristas embriagados, é uma análise toxicológica realizada
no ar exalado. O teste permite determinar a concentração de etanol no plasma a partir da relação da quantidade de etanol excretado no ar exalado e
sua pressão de vapor.
Outras vias
Os agentes tóxicos podem ser excretados pelo leite materno, a saliva, as lágrimas, o suor, as unhas, os cabelos e pelos. São vias menos
significativas visto que a quantidade excretada é muito pequena. A excreção de agentes tóxicos pelo leite materno pode levar à intoxicação do bebê
que está sendo amamentado.
Substâncias que são excretadas pelos cabelos e pelos podem permanecer por meses nesses tecidos, e estes podem ser utilizados como amostras
em análises toxicológicas para avaliar uma exposição passada a drogas de abuso, por exemplo.
ressão de vapor
A pressão de vapor é uma medida da tendência de evaporação de um líquido, quanto mais ele se evapora maior será a pressão exercida por seu vapor.
Em termos práticos, uma substância muito volátil tem alta pressão de vapor.
Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, podem se distribuir para os tecidos e ficar armazenados por algum tempo. Posteriormente, esses
agentes acumulados retornam à corrente a sanguínea, deixando os sítios de armazenamento. Assinale a alternativa que corresponde ao
processo de liberação dos agentes tóxicos a partir dos sítios de armazenamento:
Parabéns! A alternativa C está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EUma%20vez%20absorvidos%2C%20os%20agentes%20t%C3%B3xicos%20s%C3%A3o%20distribu%C3%ADdos%20at%C3%A9%20os%20
Questão 2
Os processos de biotransformação e excreção compreendem a etapa toxicocinética da eliminação. Os agentes tóxicos sofrem transformações
químicas, gerando metabólitos com características que irão facilitar sua excreção. Acerca desse assunto, avalie as asserções a seguir e a
relação proposta entre elas:
I – A biotransformação tem como umas de suas consequências tornar os agentes tóxicos mais hidrossolúveis e polares.
Porque:
II – Os agentes tóxicos mais hidrossolúveis e polares são excretados lentamente pela urina.
Parabéns! A alternativa E está correta.
A Distribuição
B Depuração
C Redistribuição
D Excreção
E Perfusão sanguínea
A As duas asserções são proposições verdadeiras, mas a segunda não é uma justificativa correta da primeira.
B As duas asserções são proposições verdadeiras, e a segunda é uma justificativa correta da primeira.
C Tanto a primeira quanto a segunda asserções são proposições falsas.
D A primeira asserção é uma proposição falsa, e a segunda, uma proposição verdadeira.
E A primeira asserção é uma proposição verdadeira, e a segunda, uma proposição falsa.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EA%20urina%20%C3%A9%20composta%20majoritariamente%20por%20%C3%A1gua%2C%20subst%C3%A2ncias%20hidrossol%C3%BAv3 - Agentes tóxicos com seus efeitos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de relacionar os mecanismos de ação dos agentes tóxicos com seus efeitos.
Como vimos, nas etapas da toxicocinética, os agentes tóxicos passam por alguns processos até chegar aos tecidos do organismo humano, e é
essencial que alcancem e permaneçam no sítio de ação para que os efeitos ocorram.
Ao chegar no sítio de ação, o agente tóxico interage com as estruturas teciduais, causando os efeitos deletérios que
caracterizam um quadro de intoxicação.
O estudo dos mecanismos bioquímicos e moleculares de ação tóxica é conhecido como Toxicodinâmica. Os dados obtidos nesses estudos são
importantes para:
O esquema abaixo apresenta os estágios no desenvolvimento de um efeito tóxico.
1
Avaliar o risco de um agente
tóxico causar efeitos
prejudiciais a determinada
população, bem como a
gravidade e a intensidade
desses efeitos.
2
Desenvolver antídotos
específicos, estabelecer
tratamentos e medidas
preventivas para possíveis
casos de intoxicação.
3
Desenvolver produtos com
ação mais seletiva e que não
causem efeitos tóxicos para
os seres humanos. Como no
caso de defensores agrícolas
e produtos de limpeza, por
exemplo.
Estágios de desenvolvimento de um efeito tóxico.
A intensidade e a severidade dos efeitos causados estão relacionadas às características químicas do agente tóxico, a via e a duração da exposição,
a seletividade de ação e o mecanismo de ação específico.
Agentes tóxicos
Os agentes tóxicos possuem estruturas químicas diversas e podem ser classificados de diferentes formas.
A partir das características químicas, eles podem ser classificados de acordo com os grupos funcionais presentes e o caráter ácido-base – aminas
aromáticas, álcoois, hidrocarbonetos halogenados, ácidos fortes, bases fortes. Também são classificados de acordo com as características físicas
– sólido, líquido, gás, volátil.
Com relação ao modo de ação, são classificados como:
Especí�cos
Efeito seletivo sobre uma “estrutura tecidual alvo” (enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos ligantes-dependentes, receptores de
membrana, ácidos nucleicos).
Inespecí�cos
Atuam de forma igual em todos os tecidos e estruturas, a exemplo dos ácidos e bases fortes que causam efeitos irritantes e corrosivos no tecido de
contato.
Os agentes tóxicos podem ainda ser classificados de acordo com seu potencial tóxico (toxicidade), como:
Extremamente tóxico
Altamente tóxico
Medianamente tóxico
Pouco tóxico
A toxicidade leva em conta o grau e o tempo da exposição ao agente tóxico. Por exemplo, uma substância extremamente tóxica tem a capacidade
de causar um dano severo, ou até a morte, mesmo em baixas concentrações e em uma única exposição.
Saiba mais
A toxicidade de uma substância pode ser representada na forma de um parâmetro conhecido como dose letal 50 (DL50). A DL50 corresponde à
dose de um agente tóxico capaz de matar 50% de uma população de animais em um estudo controlado. Em termos práticos, quanto menor a DL50,
mais tóxico será um agente.
Seletividade de ação
A seletividade de ação das substâncias químicas no nosso organismo é um parâmetro importante tanto na medicina, na qual se buscam
medicamentos com ação seletiva para tratar doenças com efeitos colaterais mínimos, quanto na toxicologia, na qual o conhecimento dos alvos
preferenciais de ação tóxica auxilia no tratamento das intoxicações.
O principal fator que interfere na seletividade de ação é a distribuição seletiva dos agentes para determinados tecidos. Nesse aspecto, levamos em
conta:
A porosidade da parede do endotélio capilar
A porosidade da parede dos vasos sanguíneos capilares (endotélio capilar) aos agentes tóxicos, que favorece a toxicidade em órgãos mais
irrigados como o fígado e os rins.
Propriedades físico-químicas dos agentes tóxicos
Elas podem conferir maior afinidade a determinados tecidos. Por exemplo, o flúor, um agente tóxico de natureza mineral, quando é absorvido em
altas concentrações, é acumulado nos ossos, causando fragilidade no tecido (fluorose).
Mecanismos de transporte de membrana especializado
Alguns agentes são transportados de forma seletiva para os tecidos. Como exemplo, temos o Paraquat, um defensor agrícola com toxicidade
seletiva pelo pulmão, pois entra nos pneumócitos por meio de uma proteína carreadora com a qual tem alta afinidade.
A ligação a compostos intracelulares
Agentes tóxicos que podem se ligar ao DNA, como os metabólitos da aflatoxina, uma micotoxina presente em alimentos, pode determinar uma
ação tóxica seletiva sobre a expressão gênica, conhecida como efeito mutagênico.
Mecanismos de ação especí�cos
Como vimos, o conhecimento a respeito dos mecanismos moleculares e bioquímicos de ação tóxica é fundamental para que medidas de
tratamento e prevenção das intoxicações sejam estabelecidas.
Mas como, de fato, ocorre a ação tóxica?
A seguir, veremos com mais detalhes como ocorrem as ações tóxicas sobre a função celular.
Interação de agentes tóxicos com receptores
Os receptores são macromoléculas localizadas nas membranas celulares, no citoplasma e no núcleo de nossas células, e são responsáveis pelo
sistema de comunicação química que regula todo o funcionamento de nosso organismo. Os principais tipos de receptores são:
Funcionam como um poro para a passagem de íons pela membrana, como cloreto, sódio e potássio. A ação do ligante promove a abertura
ou o fechamento desses poros, levando a uma alteração no potencial elétrico da membrana, importante no processo de propagação do
impulso nervoso. Exemplo: receptor nicotínico da acetilcolina, ao qual também se liga à nicotina presente no cigarro.
A ação do ligante desencadeia uma resposta intracelular mediada por um segundo mensageiro, que pode ser a abertura de um canal iônico
ou a síntese de uma proteína. Exemplo: receptores beta-adrenérgicos presentes no coração.
Desencadeiam uma resposta intracelular caraterizada por uma cascata de fosforilação que resulta na alteração da expressão gênica.
Exemplo: receptor da insulina.
Os ligantes desses receptores são moléculas lipossolúveis que atravessam a membrana para ativá-los. Alteram a transcrição e a expressão
gênica, regulando a síntese de proteínas. Exemplo: receptores dos hormônios esteroidais (testosterona e estradiol).
Fisiologicamente, os receptores são estimulados por ligantes endógenos, chamados de agonistas e que promovem efeitos biológicos
característicos de acordo com o tipo de receptor.
O processo de neurotransmissão é um exemplo de ação dos agonistas. No sistema nervoso autônomo simpático, a ação da noradrenalina sobre os
receptores beta adrenérgicos, localizados no coração, é responsável por efeitos como o aumento da frequência cardíaca.Outro exemplo é o receptor
do GABA (ácido gama-aminobutírico), presente no sistema nervoso central (SNC), que, ao ser estimulado, causa efeitos depressores, como
sonolência e letargia.
E qual a relação dos agentes tóxicos com os receptores?
Canais iônicos ligante-dependentes 
Receptores metabotrópicos ou acoplados a proteína G 
Receptores ligados à tirosina-quinase 
Receptores intracelulares 
Resposta
Alguns agentes tóxicos podem agir como agonistas ou antagonistas dos receptores de nosso organismo. Ou seja, podem ligar-se ao receptor
diretamente, desencadeando uma resposta celular (agonista) ou impedindo a ligação do agonista endógeno (antagonista) e, consequentemente, a
resposta celular.
A heroína, uma droga de abuso com alto poder de causar dependência e muito tóxica para quem a utiliza, é um derivado semissintético da morfina e
causa efeitos euforizantes e analgésicos por agir com agonista dos receptores opioides em nosso organismo.
Alguns agentes tóxicos podem aumentar a quantidade de ligantes endógenos, como é o caso da cocaína, uma
droga de abuso, que age no SNC ao bloquear a recaptação da dopamina no neurônio pré-sináptico. Esse
mecanismo leva a uma hiperestimulação dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos e a ocorrênciados efeitos
estimulantes.
Os antagonistas de receptores podem ser de dois tipos:
Antagonista competitivo
Ligam-se ao receptor no mesmo sítio do agonista, impedindo de forma reversível ou irreversível a sua ligação.O bloqueio promovido pelos
antagonistas competitivos pode ser revertido com o aumento da concentração do agonista.
Antagonista não competitivo
Ligam-se a um local diferente do agonista, chamado sítio alostérico. Sua ligação leva a uma alteração na conformação do sítio do agonista,
impedindo que ele se ligue.
Exemplo
Um exemplo é a atropina, uma substância de origem natural que é antagonista competitivo dos receptores muscarínicos. A intoxicação pela
atropina leva a sintomas, como palpitações, dilatação da pupila, inquietação e excitação, alucinações, delírio e coma.
A imagem a seguir ilustra como ocorre a interação dos antagonistas competitivo e não competitivo com os respectivos receptores.
Interação antagonista-receptor competitiva e não competitiva.
Curiosidade
O curare é uma classe de venenos paralisantes conhecidos como “venenos de flechas”. Isso porque são utilizados por indígenas nas pontas das
flechas, que, ao acertarem a presa, causam paralisia da musculatura esquelética, facilitando a captura. Esses compostos, como a d-tubocurarina e a
estricnina, são encontrados em espécies vegetais dos gêneros Chondrodendron e Strychnos e agem como antagonistas competitivos dos
receptores nicotínicos presentes na placa motora, causando paralisia muscular.
Inibição da fosforilação oxidativa (respiração celular)

Há agentes tóxicos que agem interferindo no processo de obtenção de energia realizado pelas nossas células.
A fosforilação oxidativa é a etapa final da respiração celular, processo bioquímico essencial ao funcionamento do organismo humano. Nele produz-
se energia na forma de ATP pelo transporte de elétrons ao longo da membrana das mitocôndrias até que esses elétrons cheguem a seu aceptor
final, o oxigênio obtido na respiração celular.
Membrana mitocondrial durante a respiração celular.
O cianeto é um exemplo de substância extremamente tóxica que age ao inibir a enzima citocromo C oxidase na mitocôndria, impedindo a produção
de energia na forma de ATP (trifosfato de adenosina). Se não for tratada de maneira adequada, a intoxicação pelo cianeto pode levar à morte em
poucas horas.
O fluoracetato de sódio é outro exemplo de substância que impede a produção de energia pelas células. Trata-se de um raticida que, nos seres
humanos, causa efeitos tóxicos ao inibir a enzima aconitase mitocondrial, também essencial à etapa de fosforilação oxidativa.
O monóxido de carbono (CO), um gás tóxico produzido na queima de combustíveis fósseis, impede o transporte de oxigênio até as células, pois,
ligado à hemoglobina, forma um complexo muito estável (carboxiemoglobina). A ausência de oxigênio nas células impede a produção de energia na
etapa de fosforilação oxidativa. A intoxicação aguda por CO é muito frequente, principalmente em locais de incêndio e ambientes confinados.
Os agentes tóxicos que agem como inibidores enzimáticos podem causar efeitos tóxicos, como já visto, para o cianeto, que inibe uma enzima
envolvida no processo de respiração celular.
Na toxicologia, outro exemplo muito clássico de agentes tóxicos como inibidores enzimáticos são os inseticidas organofosforados e carbamatos.
Esses compostos inibem as enzimas colinesterases e causam uma hiperestimulação da neurotransmissão colinérgica pelo aumento da acetilcolina
endógena.
Comentário
O aldicarbe é um inseticida da classe dos carbamatos vendido ilegalmente, no Brasil, como raticida. O veneno é conhecido popularmente como
chumbinho, pois apresenta-se na forma de grânulos enegrecidos, muito semelhante ao metal chumbo. Na verdade, trata-se de um veneno poderoso
que age ao inibir a enzima acetilcolinesterase, podendo levar a um quadro tóxico caracterizado por confusão mental, dores abdominais, diarreia,
visão borrada, bradicardia e colapso, chegando até a morte. O aldicarbe é frequentemente utilizado como agente suicida devido a sua alta
toxicidade.
Alguns agentes tóxicos podem gerar metabólitos mais reativos e tóxicos, como já visto. Esses subprodutos reativos podem reagir com
componentes celulares, como as proteínas e os ácidos nucleicos.
O paracetamol, um fármaco utilizado para tratar a dor e a febre em altas doses pode causar necrose hepática por excesso na formação do
metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinona. O metabólito se complexa à glutationa, que é a principal defesa do fígado contra a ação oxidante dos
radicais livres.
Os lipídios também podem funcionar como alvo da ação dos agentes tóxicos. O paraquat, um herbicida altamente tóxico para nosso organismo,
reage com o tecido adiposo em um processo de peroxidação lipídica, levando à formação de radicais livres que causam fibrose pulmonar
irreversível.
A interação de agentes tóxicos com os ácidos nucleicos, estruturas que compõem o nosso DNA, altera a expressão de produtos gênicos, podendo
causar a morte ou levar ao desenvolvimento de desordens celulares, como o câncer.
Os hidrocarbonetos poliaromáticos (HPAs), poluentes ambientais produtos da queima de combustíveis fósseis, são agentes tóxicos que interagem
com o DNA podendo também levar ao desenvolvimento de câncer.
Perturbação na homeostase do cálcio
O cálcio é um elemento que se envolve em diversos processos em nosso organismo, incluindo a neurotransmissão, a contratilidade do músculo
cardíaco, a mineralização dos ossos e o metabolismo dos lipídeos.
Alguns agentes tóxicos, como as dioxinas, nitrofenois, quinolonas, metais tóxicos, podem agir:
O aumento da concentração de cálcio nas células do músculo cardíaco, causado por agentes tóxicos, pode levar a um quadro de arritmias cardíacas
e infarto agudo do miocárdio.
Interferência nas funções de membranas celulares
Agentes tóxicos podem interferir no fluxo de íons pelas membranas celulares, em especial das células nervosas que dependem do potencial elétrico
gerado pela passagem de íons para a propagação do impulso nervoso.
A tetrodotoxina, presente nas vísceras do peixe Baiacu, é um agente tóxico que, se ingerido pelos humanos, causa fraqueza muscular, que evolui
para uma fraqueza completa e a morte. Para os apreciadores dessa iguaria, é preciso ter muito cuidado no preparo do peixe antes de ser
consumido.
1
Aumentando o influxo de
cálcio para dentro das
células.
2
Estimulando a liberação
intracelular de cálcio.
3
Inibindo a saída de cálcio pela
membrana plasmática.
Peixe Baiacu.
Os mecanismos de ação dos agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta as principais diferenças ente os mecanismos de ação tóxica e os efeitos resultantes de cada ação.

Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
(CESPE – Polícia Federal – Cargo: Perito Criminal Federal – Área Farmácia – 2018 – Modificado) Com referência aos receptores
farmacológicos e à sua classificação, julgue os itens seguintes:
I - Os receptores acoplados à proteína G representam a classe mais abundante de receptores no corpo humano e são considerados receptores
metabotrópicos.
II - Canais iônicos ligante-dependentes são considerados receptores para agentes tóxicos.
III - Os receptores dos hormônios esteroidais são classificados como receptores ligados a tirosina quinase.
Assinale a alternativa correta:
Parabéns! A alternativa A está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EOs%20receptores%20celulares%20podem%20ser%20classificados%20como%3A%20acoplados%20%C3%A0%20prote%C3%ADna%20G
Questão 2
A Toxicodinâmica descreve os mecanismos pelos quais os agentes tóxicos afetam as funções do organismo de um indivíduo. A interação com
estruturas celulares no local de ação comumente produz os efeitos tóxicos. A esse respeito, assinale a alternativa correta:
A As afirmativas I e II estão corretas.
B As afirmativas II e III.
C As afirmativasI e III estão corretas.
D Somente a afirmativa I está correta.
E Somente a afirmativa III está correta.
A
A atividade de um agente tóxico depende, exclusivamente de características moleculares, tais como sua geometria e a
disposição relativa dos átomos na estrutura molecular. Esses aspectos podem determinar a especificidade e a afinidade da
droga com o receptor.
Parabéns! A alternativa D está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EO%20agente%20t%C3%B3xico%20%C3%A9%20um%20antagonista%20quando%20impede%20a%20liga%C3%A7%C3%A3o%20de%20um
4 - Interações toxicológicas
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos responsáveis pelas interações toxicológicas.
Nos módulos anteriores, vimos todos os aspectos relacionados à maneira como os agentes tóxicos entram em nosso organismo e chegam até o
local de ação; e os mecanismos pelos quais causam efeitos prejudiciais.
Ao longo do conteúdo, foram abordados alguns exemplos de agentes tóxicos, e a pergunta que fica é a seguinte: todas essas substâncias agem de
forma independente umas das outras? A resposta é não!
B O agente tóxico é considerado como agonista quando apresenta afinidade pelo receptor na superfície da célula e bloqueia as
atividades intrínsecas dessa célula.
C A ação dos agentes tóxicos depende, exclusivamente, da sua interação direta com receptores na superfície das células.
D
Um agente tóxico é considerado um antagonista competitivo quando ele se liga no mesmo local do receptor onde se liga o
agonista e impede sua ligação.
E Os inseticidas organofosforados são exemplos de agentes tóxicos que agem ao se ligarem aos receptores muscarínicos.
Em muitos casos, um agente tóxico interage com outro, interferindo na toxicidade, sendo o efeito resultante da interação maior ou menor do que o
efeito de um isolado. Ou ainda, pode interagir com uma substância química qualquer, um medicamento, por exemplo, e isso resultar em alterações
nos efeitos do agente tóxico ou tornar o medicamento tóxico.
Exposições concomitantes podem alterar as velocidades de absorção e modi�car o grau de ligação a receptores de um ou
de ambas as substâncias em interação.
Diante do exposto, a existência de várias substâncias químicas que são utilizadas de forma terapêutica ou como droga de abuso, requer uma
atenção especial ao estudo das possíveis interações tóxicas potenciais. O mecanismo das interações tóxicas pode ser:
Quando o resultado da interação resulta na alteração na absorção, biotransformação, distribuição e excreção de um dos agentes tóxicos ou
de ambos. Exemplos: inibição e indução enzimática, uso de substâncias que alteram o pH no local da absorção e o pH da urina.
A interação decorre de uma interferência nos mecanismos de ação tóxica entre dois agentes administrados de forma concomitante.
A interação acontece a partir da complexação ou reação entre dois ou mais agentes.
O esquema abaixo resume os tipos de interações toxicológicas entras as substâncias.
Interações toxicológicas.
Interações que resultam no aumento dos efeitos tóxicos
Veja, a seguir, um pouco sobre o sinergismo, a adição e a potenciação, que são três tipos de interação que resultam no aumento dos efeitos tóxicos.
Sinergismo
Toxicocinético 
Toxicodinâmico 
Químico 
A exposição a um agente tóxico aumenta em muito o efeito tóxico resultante de outro agente, ou seja, o efeito final da interação é maior que a soma
dos dois compostos em separado.
Um exemplo de efeito tóxico sinérgico é o uso concomitante de bebidas alcóolicas (etanol) com substâncias depressoras do SNC, como os
fármacos da classe dos benzodiazepínicos (Diazepam, Clonazepam, Flunitrazepam). Nesses casos, ambos agem sobre o sistema gabaérgico, tendo
efeito depressor sinérgico no SNC que pode evoluir para coma, depressão respiratória e morte.
Adição
Nesta interação o efeito tóxico final é a soma da combinação dos efeitos esperados para os dois agentes tóxicos em separado.
A interação dos nitratos com a anilina é um exemplo de interação toxicológica por adição. Ambas as substâncias são agentes metemoglobinizantes
e tem efeitos aditivos na formação da metemoglobina, levando a um quadro de asfixia química por interferir no transporte de oxigênio.
Potenciação
A exposição à uma substância química inicialmente desprovida de toxicidade aumenta a toxicidade de um agente tóxico.
Como já visto, a indução enzimática é um exemplo de interação por potenciação. O uso frequente de bebidas alcoólicas leva à indução enzimática.
A exposição posterior a solventes orgânicos, como o tetracloreto de carbono, pode aumentar sua toxicidade hepática pela formação em excesso do
seu metabólito que é mais tóxico do que o composto inalterado.
gentes metemoglobinizantes
São substâncias capazes de induzir a oxidação de um dos átomos de ferro do grupamento heme presente na hemoglobina, o que resulta em um
pigmento chamado metemoglobina (MHb). A MHb não consegue se ligar ao oxigênio e impede seu transporte até as células, interferindo no processo
de respiração celular (OGA, et al, 2014. p. 265).
Interações que resultam na diminuição dos efeitos tóxicos
Os diferentes tipos de interação por antagonismo entre as substâncias caracterizam interações toxicológicas que levam à diminuição dos efeitos
tóxicos e podem ser utilizados como medidas de tratamento para as intoxicações.
A indução enzimática também pode resultar em interações que diminuem os efeitos tóxicos das substâncias, mas
somente nos casos em que os agentes tóxicos são inativados durante a etapa de biotransformação.
Antagonismo farmacológico
Como já visto anteriormente, os antagonistas são substâncias que impedem a ligação do agonista com o receptor de forma competitiva ou não
competitiva.
O tratamento da intoxicação aguda por morfina, um potente analgésico que em doses elevadas pode levar à morte por depressão respiratória, é feito
com a administração da naloxona, um fármaco antagonista dos receptores opioides.
Antagonismo funcional ou �siológico
Os agentes tóxicos atuam em diferentes alvos moleculares, produzindo efeitos opostos que se contrabalançam. Antagonistas fisiológicos são
utilizados quando não está disponível um antagonista farmacológico.
Os efeitos da intoxicação por inseticidas organoclorados (DDT, Aldrin, Lindano) podem ser tratados com a administração de benzodiazepínicos. Os
organoclorados são agentes tóxicos que causam efeitos excitatórios no SNC por aumento da despolarização da membrana neuronal. Os
benzodiazepínicos causam um efeito depressor antagônico pela ação no sistema GABA, ou seja, não interferem diretamente no mecanismo dos
organoclorados.
Antagonismo químico
No antagonismo químico, ocorre a interação direta de uma substância com o agente tóxico, resultando na sua inativação ou na diminuição da
absorção.
Um caso particular de antagonismo químico é o uso de agentes quelantes para tratar os casos de intoxicação por metais tóxicos. O EDTA (ácido
etilenodiamino tetra-acético) é um agente quelante muito utilizado nesses casos, pois forma complexos muito estáveis com íons metálicos,
diminuindo seus efeitos tóxicos.
Saiba mais
O uso do carvão ativado no tratamento das intoxicações por agentes tóxicos ingeridos pela via oral é um exemplo de antagonismo químico. Trata-se
de um composto que se complexa com boa parte das substâncias orgânicas, aumentando a excreção pelas fezes e, consequentemente, reduzindo
a absorção e os efeitos tóxicos.
A intoxicação pela ingestão excessiva de bebidas alcóolicas não pode ser tratada com a administração de carvão ativado, pois não tem capacidade
de se complexar à molécula de etanol.
O quadro abaixo ilustra os diferentes tipos de interações e sua relação na intensidade dos efeitos tóxicos resultantes.
Interação Toxicidade do agente A Toxicidade do agente B Toxicidade resultante da interação
Adição 20% 30% 50%
Sinergismo 20% 30% 100%
Potenciação 0% 30% 50%
Antagonismo 20% 30% 5%
Quadro: Tipos de interaçõese sua relação com a intensidade dos efeitos tóxicos.
Extraído de: Dorta, et al. 2018. p. 94.
Os riscos das interações entre agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta os principais mecanismos de interações toxicológicas e os riscos para a saúde humana.

Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A exposição concomitante a mais de uma substância química pode resultar em interações toxicológicas. Como resultado da interação, os
efeitos tóxicos podem aumentar ou diminuir. A esse respeito, assinale a alternativa que apresenta um tipo de interação que pode resultar na
diminuição dos efeitos tóxicos.
Parabéns! A alternativa B está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3ENas%20intera%C3%A7%C3%B5es%20toxicol%C3%B3gicas%2C%20os%20processos%20que%20resultam%20na%20diminui%C3%A7%C
Questão 2
A associação de substâncias químicas, como drogas de abuso e medicamentos, pode resultar em efeitos mais tóxicos do que em cada
condição de uso em separado. Assinale a alternativa que indica o tipo de interação e os efeitos decorrentes do uso concomitante de bebidas
alcoólicas com medicamentos da classe dos benzodiazepínicos.
A Potenciação
B Indução enzimática
C Adição
D Sinergismo
E Aumento da absorção
A Antagonismo farmacológico que resulta na inativação dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos.
Parabéns! A alternativa C está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EO%20etanol%20e%20os%20benzodiazep%C3%ADnicos%20agem%20pelo%20mesmo%20mecanismo%20de%20a%C3%A7%C3%A3o%2
Considerações �nais
Como vimos, os conhecimentos a respeito de Toxicocinética e Toxicodinâmica compreendem diversos aspectos relacionados não só aos agentes
tóxicos, mas também às condições de exposição e às características do organismo que sofre a ação tóxica. O entendimento das etapas da
Toxicocinética e a identificação dos fatores de interferência é de grande importância para entendermos como um agente tóxico irá se comportar
dentro do nosso organismo, como podemos impedir sua absorção e acelerar sua excreção e onde poderemos detectá-lo mais facilmente.
O conhecimento dos mecanismos gerais pelos quais os agentes tóxicos podem agir, facilita a compreensão quando estudamos cada substância,
veneno ou droga de abuso em particular. Isso porque seus mecanismos específicos passam pelos conhecimentos básicos de Toxicodinâmica aqui
abordados.
Por fim, as interações toxicológicas mostram-se como uma condição de risco à saúde humana no que diz respeito ao uso concomitante de
substâncias. Os conhecimentos abordados e o entendimento dos mecanismos pelos quais essas interações ocorrem permitem estabelecer
medidas para a prevenção de intoxicações resultantes da associação entre substâncias químicas, seja um agente tóxico ou um medicamento.
Podcast
Neste podcast, o especialista irá demonstrar como os conhecimentos das etapas toxicocinéticas e dos mecanismos de ação dos agentes tóxicos
podem contribuir na prevenção e no tratamento das intoxicações.
B Potenciação que resulta em aumento dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos na presença do etanol, visto que o etanol
por si só não causa efeitos depressores no SNC.
C
Sinergismo que resulta em efeitos depressores mais acentuados dos que os observados quando o etanol ou os
benzodiazepínicos são utilizados em separado.
D
Antagonismo fisiológico que resulta na diminuição dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos por conta dos efeitos
estimulantes do etanol.
E
Antagonismo químico que resulta na diminuição dos efeitos depressores do SNC, pois o etanol se complexa aos
benzodiazepínicos e ambos são inativados.

Explore +
Para saber mais sobre os assuntos explorados neste conteúdo:
Pesquise o artigo Interação medicamentosa: parte II, e veja como termos abordados no módulo Interações toxicológicas assemelham-se aos
utilizados na Farmacologia.
Pesquise e assista ao vídeo de animação: Toxicocinética e Toxicodinâmica, publicado na Escola de Verão de Toxicologia, promovida anualmente
pela Sociedade Brasileira de Toxicologia e a Universidade de São Paulo (USP).
Referências
DORTA, D. J. et al. Toxicologia Forense. São Paulo, SP: Blucher, 2018.
KLAASSEN, C. D.; WATKINS, J. B. Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
MOREAU, R. L. M.; SIQUEIRA, M. E. P. B. Toxicologia Analítica. 2. ed. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 2016.
OGA, S. et al. Fundamentos de Toxicologia. 4. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2014.
OLSON, K. R. Manual de Toxicologia Clínica. 6. ed. Tradução: Denise Costa Rodrigues, Maria Elisabete Costa Moreira. Porto Alegre: Mc Graw Hill
Interamericana do Brasil, 2014.
PASSAGLI, M. Toxicologia Forense: Teoria e Prática. 5. ed. São Paulo, SP: Millenium, 2018.
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