Farmacologia dos Anticoagulantes, Antiplaquetários e Fibrinolíticos

Prévia do material em texto

Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM III - Farmacologia 
 
 
 
A camada de células endoteliais 
vasculares que reveste os vasos sanguíneos 
tem um fenótipo anticoagulante, de modo 
que as plaquetas circulantes e os fatores 
de coagulação normalmente não aderem 
de maneira apreciável a essas células. Na 
presença de lesão vascular, a camada de 
células endoteliais sofre rápida série de 
alterações, resultando em um fenótipo 
mais pró-coagulante. A lesão leva à 
exposição de proteínas reativas da matriz 
subendotelial, como o colágeno e o fator 
de von Willebrand, resultando em 
aderência e ativação das plaquetas, bem 
como na secreção e síntese de vasos 
constritores e de moléculas para 
recrutamento e ativação das plaquetas. 
Assim, o tromboxano A2 (TXA2) é 
 
 
 
sintetizado a partir do ácido araquidônico 
no interior das plaquetas e atua como 
ativador plaquetário e potente 
vasoconstritor. Os produtos secretados dos 
grânulos das plaquetas incluem difosfato 
de adenosina (ADP), um poderoso indutor 
da agregação plaquetária, e serotonina 
(5-HT), que estimula a agregação e a 
vasoconstrição. A ativação das plaquetas 
resulta em uma mudança de 
conformação no receptor de integrina 
αIIbβIII (GPIIb/IIIa), possibilitando a ligação 
do fibrinogênio, que estabelece ligações 
cruzadas entre plaquetas adjacentes, com 
consequente agregação e formação de 
um tampão plaquetário. De forma 
simultânea, a cascata do sistema da 
coagulação é ativada, levando à 
produção de trombina e formação de um 
coágulo de fibrina que estabiliza o tampão 
plaquetário
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM III - Farmacologia 
 
A heparina, um glicosaminoglicanos 
encontrado nos grânulos secretores dos 
mastócitos, é sintetizada a partir do ácido 
D-glicurônico e N-acetil-D-glicosina. Além 
disso, é comumente extraída da mucosa 
intestinal de suínos, que é rica em 
mastócitos. 
Os derivados da heparina em uso no 
momento incluem heparinas de baixo 
peso molecular (HBPMs) e fondaparinux, 
um pentassacarídeo sintético. A heparina, 
as HBPMs e o fondaparinux não têm 
atividade anticoagulante intrínseca. Tais 
agentes se ligam à antitrombina e 
aceleram a taxa na qual ela inibe várias 
proteases da coagulação. O 
pentassacarídeo que se liga à 
antitrombina induz uma mudança 
conformacional na antitrombina que cria 
seu local reativo mais acessível para a 
protease-alvo (trombina e Fator Xa). 
 
 
 
As heparinas de baixo peso molecular 
catalisam de modo eficiente a inativação 
do fator Xa pela antitrombina, porém 
catalisam menos eficientemente a 
inativação da trombina pela antitrombina 
(figura B). Em contrapartida, a heparina 
não fracionada apresenta um 
comprimento suficiente para ligar-se 
simultaneamente à trombina e à 
antitrombina, e, assim, catalisar de modo 
eficiente a inativação tanto da trombina 
quanto do fator Xa pela antitrombina 
(figura A). Já o fondaparinux, catalisa 
apenas o fator Xa pela antitrombina, e não 
a trombina (figura C). 
As heparinas possuem usos clínicos no 
tratamento inicial da trombose venosa e 
da embolia pulmonar. Por possuir um início 
rápido, impedem a propagação da 
doença. Além disso, fondaparinux e as 
heparinas de BPM possuem vantagens 
farmacocinéticas no tratamento inicial do 
IAM e da angina instável, quando 
associadas a antiplaquetários nas 
síndromes coronarianas agudas (SCA). 
 Entre seus efeitos adversos, destacam-se o 
sangramento e a trombocitopenia 
induzida por heparina. Quando a heparina 
se liga ao fator tecidual IV e a IgG, produz 
um imunocomplexo que liga em plaquetas 
e as ativa, formando por feedback 
positivo, outros imunocomplexos que 
culminam na agregação plaquetária e 
formação de trombos. 
Os anticoagulantes orais, como a 
varfarina, são antagonistas da vitamina K. 
Atuam bloqueiando a g-carboxilação de 
vários resíduos de glutamato existentes na 
trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como 
nas proteínas anticoagulantes endógenas 
C e S. O bloqueio resulta na formação de 
moléculas incompletas de fatores da 
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM III - Farmacologia 
 
coagulação, biologicamente inativas. A 
reação de carboxilação proteica está 
acoplada à oxidação da vitamina K. Em 
seguida, a vitamina K precisa ser reduzida 
para reativação. A varfarina impede o 
metabolismo redutor do epóxido da 
vitamina K inativo em sua forma de 
hidroquinona ativa. 
 
A varfarina é utilizada para impedir a 
progressão ou a recidiva da trombose 
venosa profunda e embolia pulmonar após 
ciclo de heparina, HBPM ou fondaparinux. 
Além disso, atua na prevenção de AVE ou 
embolização sistêmica em pacientes com 
fibrilação atrial, valvas cardíacas 
mecânicas ou dispositivos de assistência 
ventricular. 
Além do sangramento, os efeitos adversos 
da varfarina consistem em defeitos 
congênitos (contraindicado na gestação 
por risco de aborto e malformações) e 
necrose cutânea, devido a trombose 
disseminada na microvasculatura. 
As plaquetas proporcionam o tampão 
hemostático inicial nos locais de lesão 
vascular. Elas participam também em 
tromboses patológicas, que levam ao 
infarto do miocárdio, ao acidente vascular 
encefálico e a tromboses vasculares 
periféricas. Esses fánnacos atuam por meio 
de mecanismos distintos e, portanto, seus 
efeitos são aditivos ou até mesmo 
sinérgicos quando utilizados em 
combinação. 
 
O ácido acetilsalicílico, um inibidor da 
ciclo-oxigenase (COX) inibe a síntese de 
prostaglandinas e, por conseguinte, a 
reação de liberação dos grânulos das 
plaquetas, interferindo na agregação 
plaquetária normal. 
O ácido acetilsalicílico atua por acetilação 
covalente de um resíduo de serina próximo 
ao sítio ativo da enzima COX, inibindo, 
assim, a síntese de endoperóxido cíclico e 
de vários de seus metabólitos. Na ausência 
de TxA2, observa-se acentuada redução 
da agregação plaquetária e da reação 
de liberação dos grânulos das plaquetas. 
Como as plaquetas não sintetizam novas 
proteínas, a ação do ácido acetilsalicílico 
sobre a COX plaquetária é permanente, 
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM III - Farmacologia 
 
persistindo durante toda a vida da 
plaqueta (7-10 dias). Assim, o uso de doses 
repetidas de ácido acetilsalicílico provoca 
um efeito cumulativo sobre a função 
plaquetária. 
O dipiridamol interfere na função 
plaquetária, diminuindo sua agregação ao 
aumentar a concentração celular de AMP 
cíclico. Este efeito é mediado pela inibição 
das fosfodiesterases nucleotídeas cíclicas 
e/ou pelo bloqueio da captação de 
adenosina, que atua nos receptores A2 ao 
estimular a adenilciclase plaquetária e, 
consequentemente, o AMP cíclico celular. 
A ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel 
reduzem a agregação plaquetária ao 
inibirem a via de ADP das plaquetas. Esses 
fármacos bloqueiam de modo irreversível o 
receptor de ADP nas plaquetas. 
Diferentemente do ácido acetilsalicílico, 
não exercem nenhum efeito sobre o 
metabolismo das prostaglandinas. O uso 
da ticlopidina, do clopidogrel ou do 
prasugrel na prevenção da trombose é 
considerado como prática-padrão em 
pacientes submetidos à colocação de 
stent coronariano. 
Conforme assinalado anteriormente, os 
receptores GPIIb-IIIa da membrana 
plaquetária são importantes, porque 
constituem a via comum final da 
agregação plaquetária, atuando para a 
ligação de moléculas de fibrinogênio que 
estabelecem pontes entre as plaquetas. 
Diversos estímulos (p. ex., TxA2, ADP, 
epinefrina, colágeno e trombina), que 
atuam por meio de diversas moléculas de 
sinalização, são capazes de induzir a 
expressão da GPIIb-IIIa funcional na 
superfície das plaquetas. Por conseguinte, 
é possível prever que os antagonistas da 
GPIIb-IIIa, como abciximabe, eptifibatida e 
tirofibana, impediriam a ligação do 
fibrinogênio ao receptor GPIIb-IIIa, 
atuando, dessa maneira, como potentesinibidores da agregação plaquetária. 
OBS: todos os fármacos dessa classe são 
utilizados para trombose coronariana e 
tem, como efeito colateral, o 
sangramento. 
Os agentes fibrinolíticos lisam com rapidez 
os trombos ao catalisar a formação da 
serina protease, a plasmina, a partir de seu 
zimogênio precursor, o plasminogênio. 
A estreptocinase é uma proteína (mas não 
propriamente uma enzima) sintetizada por 
estreptococos, que se combina com o 
proativador plasminogênio. Esse complexo 
enzimático catalisa a conversão do 
plasminogênio inativo em plasmina ativa. 
O plasminogênio também pode ser 
ativado endogenamente por ativadores 
do plasminogênio teciduais (t-PA). Esses 
ativadores ativam sobretudo o 
plasminogênio ligado à fibrina, o que limita 
a fibrinólise aos trombos formados e evita 
uma ativação sistêmica.