Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira BBPM III - Farmacologia A camada de células endoteliais vasculares que reveste os vasos sanguíneos tem um fenótipo anticoagulante, de modo que as plaquetas circulantes e os fatores de coagulação normalmente não aderem de maneira apreciável a essas células. Na presença de lesão vascular, a camada de células endoteliais sofre rápida série de alterações, resultando em um fenótipo mais pró-coagulante. A lesão leva à exposição de proteínas reativas da matriz subendotelial, como o colágeno e o fator de von Willebrand, resultando em aderência e ativação das plaquetas, bem como na secreção e síntese de vasos constritores e de moléculas para recrutamento e ativação das plaquetas. Assim, o tromboxano A2 (TXA2) é sintetizado a partir do ácido araquidônico no interior das plaquetas e atua como ativador plaquetário e potente vasoconstritor. Os produtos secretados dos grânulos das plaquetas incluem difosfato de adenosina (ADP), um poderoso indutor da agregação plaquetária, e serotonina (5-HT), que estimula a agregação e a vasoconstrição. A ativação das plaquetas resulta em uma mudança de conformação no receptor de integrina αIIbβIII (GPIIb/IIIa), possibilitando a ligação do fibrinogênio, que estabelece ligações cruzadas entre plaquetas adjacentes, com consequente agregação e formação de um tampão plaquetário. De forma simultânea, a cascata do sistema da coagulação é ativada, levando à produção de trombina e formação de um coágulo de fibrina que estabiliza o tampão plaquetário Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira BBPM III - Farmacologia A heparina, um glicosaminoglicanos encontrado nos grânulos secretores dos mastócitos, é sintetizada a partir do ácido D-glicurônico e N-acetil-D-glicosina. Além disso, é comumente extraída da mucosa intestinal de suínos, que é rica em mastócitos. Os derivados da heparina em uso no momento incluem heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) e fondaparinux, um pentassacarídeo sintético. A heparina, as HBPMs e o fondaparinux não têm atividade anticoagulante intrínseca. Tais agentes se ligam à antitrombina e aceleram a taxa na qual ela inibe várias proteases da coagulação. O pentassacarídeo que se liga à antitrombina induz uma mudança conformacional na antitrombina que cria seu local reativo mais acessível para a protease-alvo (trombina e Fator Xa). As heparinas de baixo peso molecular catalisam de modo eficiente a inativação do fator Xa pela antitrombina, porém catalisam menos eficientemente a inativação da trombina pela antitrombina (figura B). Em contrapartida, a heparina não fracionada apresenta um comprimento suficiente para ligar-se simultaneamente à trombina e à antitrombina, e, assim, catalisar de modo eficiente a inativação tanto da trombina quanto do fator Xa pela antitrombina (figura A). Já o fondaparinux, catalisa apenas o fator Xa pela antitrombina, e não a trombina (figura C). As heparinas possuem usos clínicos no tratamento inicial da trombose venosa e da embolia pulmonar. Por possuir um início rápido, impedem a propagação da doença. Além disso, fondaparinux e as heparinas de BPM possuem vantagens farmacocinéticas no tratamento inicial do IAM e da angina instável, quando associadas a antiplaquetários nas síndromes coronarianas agudas (SCA). Entre seus efeitos adversos, destacam-se o sangramento e a trombocitopenia induzida por heparina. Quando a heparina se liga ao fator tecidual IV e a IgG, produz um imunocomplexo que liga em plaquetas e as ativa, formando por feedback positivo, outros imunocomplexos que culminam na agregação plaquetária e formação de trombos. Os anticoagulantes orais, como a varfarina, são antagonistas da vitamina K. Atuam bloqueiando a g-carboxilação de vários resíduos de glutamato existentes na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como nas proteínas anticoagulantes endógenas C e S. O bloqueio resulta na formação de moléculas incompletas de fatores da Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira BBPM III - Farmacologia coagulação, biologicamente inativas. A reação de carboxilação proteica está acoplada à oxidação da vitamina K. Em seguida, a vitamina K precisa ser reduzida para reativação. A varfarina impede o metabolismo redutor do epóxido da vitamina K inativo em sua forma de hidroquinona ativa. A varfarina é utilizada para impedir a progressão ou a recidiva da trombose venosa profunda e embolia pulmonar após ciclo de heparina, HBPM ou fondaparinux. Além disso, atua na prevenção de AVE ou embolização sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, valvas cardíacas mecânicas ou dispositivos de assistência ventricular. Além do sangramento, os efeitos adversos da varfarina consistem em defeitos congênitos (contraindicado na gestação por risco de aborto e malformações) e necrose cutânea, devido a trombose disseminada na microvasculatura. As plaquetas proporcionam o tampão hemostático inicial nos locais de lesão vascular. Elas participam também em tromboses patológicas, que levam ao infarto do miocárdio, ao acidente vascular encefálico e a tromboses vasculares periféricas. Esses fánnacos atuam por meio de mecanismos distintos e, portanto, seus efeitos são aditivos ou até mesmo sinérgicos quando utilizados em combinação. O ácido acetilsalicílico, um inibidor da ciclo-oxigenase (COX) inibe a síntese de prostaglandinas e, por conseguinte, a reação de liberação dos grânulos das plaquetas, interferindo na agregação plaquetária normal. O ácido acetilsalicílico atua por acetilação covalente de um resíduo de serina próximo ao sítio ativo da enzima COX, inibindo, assim, a síntese de endoperóxido cíclico e de vários de seus metabólitos. Na ausência de TxA2, observa-se acentuada redução da agregação plaquetária e da reação de liberação dos grânulos das plaquetas. Como as plaquetas não sintetizam novas proteínas, a ação do ácido acetilsalicílico sobre a COX plaquetária é permanente, Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira BBPM III - Farmacologia persistindo durante toda a vida da plaqueta (7-10 dias). Assim, o uso de doses repetidas de ácido acetilsalicílico provoca um efeito cumulativo sobre a função plaquetária. O dipiridamol interfere na função plaquetária, diminuindo sua agregação ao aumentar a concentração celular de AMP cíclico. Este efeito é mediado pela inibição das fosfodiesterases nucleotídeas cíclicas e/ou pelo bloqueio da captação de adenosina, que atua nos receptores A2 ao estimular a adenilciclase plaquetária e, consequentemente, o AMP cíclico celular. A ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel reduzem a agregação plaquetária ao inibirem a via de ADP das plaquetas. Esses fármacos bloqueiam de modo irreversível o receptor de ADP nas plaquetas. Diferentemente do ácido acetilsalicílico, não exercem nenhum efeito sobre o metabolismo das prostaglandinas. O uso da ticlopidina, do clopidogrel ou do prasugrel na prevenção da trombose é considerado como prática-padrão em pacientes submetidos à colocação de stent coronariano. Conforme assinalado anteriormente, os receptores GPIIb-IIIa da membrana plaquetária são importantes, porque constituem a via comum final da agregação plaquetária, atuando para a ligação de moléculas de fibrinogênio que estabelecem pontes entre as plaquetas. Diversos estímulos (p. ex., TxA2, ADP, epinefrina, colágeno e trombina), que atuam por meio de diversas moléculas de sinalização, são capazes de induzir a expressão da GPIIb-IIIa funcional na superfície das plaquetas. Por conseguinte, é possível prever que os antagonistas da GPIIb-IIIa, como abciximabe, eptifibatida e tirofibana, impediriam a ligação do fibrinogênio ao receptor GPIIb-IIIa, atuando, dessa maneira, como potentesinibidores da agregação plaquetária. OBS: todos os fármacos dessa classe são utilizados para trombose coronariana e tem, como efeito colateral, o sangramento. Os agentes fibrinolíticos lisam com rapidez os trombos ao catalisar a formação da serina protease, a plasmina, a partir de seu zimogênio precursor, o plasminogênio. A estreptocinase é uma proteína (mas não propriamente uma enzima) sintetizada por estreptococos, que se combina com o proativador plasminogênio. Esse complexo enzimático catalisa a conversão do plasminogênio inativo em plasmina ativa. O plasminogênio também pode ser ativado endogenamente por ativadores do plasminogênio teciduais (t-PA). Esses ativadores ativam sobretudo o plasminogênio ligado à fibrina, o que limita a fibrinólise aos trombos formados e evita uma ativação sistêmica.
Compartilhar