Imunologia_ Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)

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Imunologia: Complexo Principal de
Histocompatibilidade (MHC)
• São proteínas especializadas cuja
função é apresentar antígenos
(peptídeos) associados às células do
hospedeiro para reconhecimento pelos
linfócitos T;
• São expressas na superfície das células
hospedeiras;
• Funções: diferenciação entre antígenos
intra e extracelulares, apresentação de
antígenos aos linfócitos CD4+ e CD8+;
•Uma célula T é apenas específica para
um antígeno e uma molécula de MHC
MHC ou HLA: são estruturas
determinadas que estão presentes na
superfície celular e regulam reações
imunológicas; herdamos geneticamente.
Essas estruturas permitem que o sistema
imunológico tolere o que é próprio e
rejeite o que é não próprio.
-HLA (Antígeno Humano Leucocitário) = é
o MHC humano.
-Complexo H-2 = MHC do camundongo.
LOCALIZAÇÃO
O MHC são moléculas expressas na
superfície das células hospedeiras.
Elas são capazes de captar antígenos
extracelulares e apresentar para
reconhecimento.
FUNÇÕES DA MOLÉCULA DE MHC
Faz a diferenciação entre antígenos intra
e extracelulares.
Apresentação de antígenos aos linfócitos
CD4 + e CD8 +.
TIPOS DE MHC:
MHC-I:
● apresenta antígenos ao linfócito
TCD8
● subtipos: A,B,C
● todas as células nucleadas
possuem
● antígeno intracelular -> CD8 causa
a morte celular
● fonte: proteínas de origem
bacteriana
● imune adaptativa celular
● IFNs(tipo I e II)- aumenta o nível
de expressão destas moléculas.
Morfologia:
A estrutura do MHC de classe I tem um
local de ligação específico ao CD8+
● se liga a peptídeos contendo de 8
a 10 AA(aminoácido)
● apresenta uma cadeia alfa que fixa
o MHC na membrana
● apresenta subunidade beta
2-microglobulina que serve de
suporte para a interação com o
linfócito T
● possui uma fenda de ligações
químicas com o antígeno
ANTÍGENO INTRACELULAR → MHC
CLASSE I RECONHECE →
APRESENTAÇÃO AO TDC8+ → RESPOSTA
CELULAR
MHC-II:
● apresenta antígenos ao linfócito
TCD4
● células linfoide inata(ILC) e cels.
epiteliais tímicas
● presente nas células
apresentadoras de antígeno
(APCs- macrófago, células
dentríticas, LB)
● IFN tipo II(sinais vindos dos
receptores semelhantes ao Toll -
aumenta o nível de expressão
dessas moléculas)
● antígenos extracelulares -> sem
morte celular
● subtipos: DP,DQ,DR,DM
● fonte: proteínas de origem
bacteriana
● imune adaptativa humoral
morfologia:
A estrutura do MHC de classe II tem um
local de ligação específico ao CD4 +.
● se liga a peptídeos contendo 8 ou
mais AA
● composto por 2 subunidades alfa e
beta
● apresenta também uma ligação
com antígeno
ANTÍGENO EXTRACELULAR → MHC
CLASSE II RECONHECE →
APRESENTAÇÃO PARA TCD4+ →
RESPOSTA HUMORAL
Células que possuem MHC:
-Classe I: todas as células nucleadas (
leucócitos, células epiteliais...).
-Classe II: APCs, macrófagos e LB.
❖LTCD4 + auxiliar = interagem com
células dendríticas, macrófagos e LB –
MHC II
❖ LTCD8 + citotóxico = podem matar
qualquer célula infectada por vírus -
MHC-I
❖ Natureza do peptídeo:
-HLA I = MHC I (qualquer célula
nucleada) - natureza proteica
INTRACELULAR.
-HLA II = MHC II (qualque célula
apresentadora de antígenos) - peptídeo
EXTRACELULAR.
Como o MHC sabe para qual linfócito
deve apresentar o antígeno?
Através do MHC classe I e classe II.
Se o antígeno é intracelular, o MHC
classe I vai reconhecer o antígeno e
apresentar para o TCD8 + e ter uma
resposta celular. Isso ocorre porque é
uma célula infectada por um
microrganismo intracelular, e células
infectadas precisam ser destruídas, quem
tem a capacidade de fazer essa
destruição é o TCD8 +.
Se o antígeno é extracelular, é necessário
que uma célula apresentadora de
antígeno capte e leve ao reconhecimento.
Logo, quem faz esse tipo de
apresentação é o MHC classe II, que é
especializado em apresentar para TCD4 +
para poder ter uma resposta humoral.
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
O MHC é uma fechadura e o peptídeo
(antígeno protéico) é a chave que se liga
ao MHC. Entretanto, uma parte da chave
fica para fora para poder se ligar ao
receptor da célula T. Ou seja, o peptídeo
se liga ao MHC e o MHC o leva até a
célula T para que seja reconhecido e
ativado.
GENES DO MHC
Os genes do MHC são codificados em
locais diferentes.
Existe um locus para o MHC de classe I e
um locus para o MHC de classe II.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE
ANTÍGENOS (APCS)
Função:
● Capturar antígenos e
transportá-los até os órgãos onde
as respostas das células T possam
ser iniciadas.
● APCs especializadas que
apresentam antígenos ao LT
auxiliares. As APCs que são
responsáveis por ativar os LT
auxiliares são:
- Macrófagos.
- Linfócitos B.
- Células Dendríticas.
Tipos principais de APCs:
-CD Convencionais (=CD Mielóides):
estão presentes no interstício de diversos
órgãos,linfonodos,baço e epiderme
(células de langerhans),expressam TLR
4,5 e 8 e produzem TNF e IL-6.Função
principal de indução das respostas dos LT
virgens.
- CD Plasmocitóides: assemelham-se aos
plasmócitos e localizam-se nas zonas de
LT do baço e dos grânulos linfáticos,
expressam TLR 7 e 9.Função de
produção de IFN-tipo I e apresentação de
antígenos dos LT.
- CD Foliculares: estão presente nos
centos germinativos dos folículos linfóides
dos linfonodos,baço e dos tecidos
linfóides associados às mucosas próximos
aos LB ativados.Função de selecionar os
LB ativados que expressam receptores de
antígenos de alta afinidade nos centros
germinativos.
VIAS DE PROCESSAMENTO DE
ANTÍGENOS
MHC-I
1. Vírus infectando a célula (intracelular) e
produzindo proteínas virais
2. A proteassoma, que faz a clivagem das
proteínas (marcadas pela ubiquitina) em
peptídeos
No RER:
3. Peptídeos entram no RER por meio de
uma proteína (TAP)
4. O MHC-I está unido a TAP e recebe o
peptídeo
5. MHC-I vai para o complexo de golgi e
depois para o citosol em uma vesícula
6. Expressão do MHC-I na célula
nucleada
7. Ativação do linfócito CD8+
Essa ativação pode ser primária, quando
a célula dendrítica apresenta o MHC-I e
ativa o CD8+. Ou, pode ser secundária,
quando o CD8+, que agora já está ativo,
irá em busca da célula nucleada
infectada.
MHC-II
No citosol:
8. Fagocitose (extracelular)
9. Fagolisossomo (fagossomo +
lisossomo)
10. Proteínas são quebradas em
peptídeos
No RER:
11. Síntese do MHC-II - instável
12. MHC-II recebe uma cadeia invariante -
estável
13. MHC-II é transportada para o
complexo de golgi e depois para o citosol
em uma vesícula
As duas vesículas se encontram:
14. A cadeia invariante é degradada e
resta somente o clip no MHC-II
15. A HLA-DM catalisa a remoção do clip
e adiciona o peptídeo no MHC-II
16. Expressão do MHC-II na membrana
da APC
17. Ativação do linfócito T CD4+
APRESENTAÇÃO CRUZADA
Nesse caso, antígenos endocitados
acabam sendo apresentados a MHC de
classe I. Isso ocorre quando uma célula
apresenta antígenos de outra, como é o
caso da célula dendrítica. A célula
dendrítica pode fagocitar uma célula
endocitada, caso a célula que ela
endocitou tenha sido infectada, por mais
que tenha sido uma endocitose, é um
microrganismo intracelular, porque estava
infectando alguma outra célula, por isso
deve ser levado ao MHC da classe I.
IMUNOGENICIDADE
É a capacidade para responder a
antígenos. Essa capacidade vem através
da expressão de alelos do MHC.
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES:
❖ Na ausência do MHC - célula NK é
ativada.
❖ Na presença de MHC – LT é ativado.
❖ Somente células dendríticas
conseguem ativar os LT virgens,que ainda
não foram ativos,as demais APCs,no caso
macrófagos e LB ativam as células de
memória.
" Por que é necessário ver se tem
compatibilidade das moléculas de MHC?"
Porque o receptor da célula T também se
liga na molécula de MHC, além do
antígeno. Então,se o indivíduo que for
receber o órgão,os MHCs presentes nas
células desse órgão que está sendo
transplantado. Se não tiver
compatibilidade, os LTs do indivíduo irão
reconhecer como estranho. Isto porque os
LTs reconhecem também aminoácidos
que estão associados às moléculas de
MHC - por isso, a necessidade dessa
compatibilidade. Portanto, há
reconhecimento tanto do peptídeo da
molécula de MHC quanto do peptídeo que
foi processado.
MHC na respostaimune:
● Citocinas (especialmente
interferon-γ) podem aumentar a
expressão de MHC.
● Alguns vírus podem diminuir ou
interferir com a expressão de MHC
(de diferentes formas). Ex: As
imuno vacinas produzidas por
vírus interferem no processamento
do antígeno que se liga às
moléculas de MHC de classe I.
● Alguns tecidos possuem níveis de
expressão diferenciados de MHC.
Ex: placenta expressa pouco MHC
pois placenta está em contato
íntimo com um ser que é 50%
diferente da mãe.