AULA 4 - Processamento e apresentação de antígenos com abordagens sobre a ativação e função de linfócitos TCD4 e TCD8

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Processamento e apresentação de antígenos com abordagens sobre a ativação e função de linfócitos TCD4 e TCD8 
interface entre epitelio e sistema imune 
· Células dendríticas: por causa da forma dela que tem prolongamentos 
· Por meio de fagocitose, captura antígeno no tecido, e migra via vaso linfático para o linfonodo mais próximo
· Quando chega com o antígeno, os linfócitos T do linfonodo se multiplicam (se cresce muito ele aumenta)
· Apresentação de antígeno: a célula dentritica apresenta os antígenos e com isso ativa os linfócitos, e a prova que teve apresentação é a multiplicação de linfócitos T
como linfocitos podem conhecer antigenos e proliferar
Linfocito T
· Origem no tímido
· “tímido”
· Célula dendrítica pega um antígeno que acha que combina com ele, leva até ele
· Depende de apresentação 
· O linfócito T pode falar gostei ou não 
linfocito B
· Origem na medula óssea 
· “cara de pau”
· Esse vai sozinho até o antígeno e consegue reconhecer 
precisa saber
· ANTÍGENO LEUCOCITÁRIO HUMANO - HLA
· Papel na apresentação de antígenos (Ativ. + Prolif.)
· Mamíferos possuem complexos de genes chamados de MHC (Major histocompatibility complex):
· Existe MHC classe I (MHC-I) e classe II (MHC-II)
· MHC: complexo de genes
· Temos pelo menos 2
· Genes MHC produzem proteínas humanas chamadas HLA (Human leukocyte antigen):
· MHC-I produz HLA-I e MHC-II produz HLA-II
· HLA: proteína humana produzida a partir desses gene MHC
· Proteínas humanas HLA-I e HLA-II podem ser expressas na membrana celular: 
· Estas moléculas participam da apresentação e reconhecimentos de antígenos
· HLA ficam ancoradas 
ANtigeno leucocitario humano – HLA
· Gene MHC-I produz a proteína HLA-I que é expressa na membrana celular: TODAS as células nucleadas fazem isso! 
· Gene MHC-II produz a proteína HLA-II que é expressa na membrana celular: : APENAS as células que apresentam antígenos fazem isso e são chamadas de APC (Antigen presenting cells) ex: célula dentritica
estrutura das moleculas de HLA (proteinas
· REGRA: Toda molécula de HLA tem uma fenda onde peptídeos podem ser acoplados
· Ambas tem na sua extremidade oposta a membrana que permite uma fenda que permite a ligação com peptídeo 
papel na apresentação de antigenos
· Epítopo: região da proteína inteira
· Peptídeo: pedaço da proteína
· As moléculas de HLA nunca vao conseguir mostrar a proteína inteira pq só tem fenda de peptídeo, então só um fragmento
· Logo tanto a HLA1 como a HLA2, conseguem fazer apresentação de antigeno
· A molécula de HLA só eé expressa na membrana se na fenda dela tiver um peptídeo 
processamento do antigeno
· Como a fenda é ocupada
via de apresentação endogena
· Antígeno disponível no citoplasma da célula, e não que ela fagocitou
· Protein própria nadando no citoplasma
· Mas numa célula apresentadora ela pode fazer isso com proteína viral, caso esteja infectada por um vírus
· Basicamente precisa estar disponível no citoplasma
· HLA1 e HLA2 dentro do reticulo endoplasmático rugoso (sintetiza proteína) 
· Emcima do HLA2 é tampada por uma proteína chamada cadeia invariante C.I. 
· HLA1 não é tampada
· Para que o antígeno encontre o HLA 1 e chegue no citoplasma, é preciso que o proteossomo quebre o antígeno e sobra o peptídeo, que é transportado pelo TAP 
· Proteossomo: organela citoplasmática que fica no citoplasma fragmentando uma proteína
· TAP: proteína transportadora associada a processamento de antígeno, é transportadora de peptídeos 
· Peptídeos estão dentro do RER, e vao se ligar ao HLA1, pq ele não ta tampado
· HLA1 vai pro complexo de golgi, empacota ele e envia pra membrana = HLA1 + peptídeo endógeno 
via de apresentação exogena
· O HLA2 como ta sempre com a fenda ocupada pela cadeia invariante pode sair a qualquer momento
· Mas quando ele sai o denstino é diferente de HLA1
· O HLA2 quando sai vai pro lisossomo (organela com enzimas de digestão) e fica la dentro 
· A célula começa a fagocitar antígenos na matriz extracelular 
· Tudo que é fagocitado tem EROs sendo jogado nela + lisossomo, esse que tem o HLA2
· O antígeno é quebrado em peptídeo pelas enzimas do fagolissomos 
· Vira um Fagolissomo (fagossomo + lisossomo), alta atividade enzimática 
· EROS = desfazem membrana lipídica e ENZIMAS = quebram proteínas 
· As enzimas não conseguem quebrar o HLA2 pq ele tem uma tampa, ai a enzima quebra a tampa 
· E rapidamente o peptídeo se liga a fenda 
· O fagossomo faz a atividade enzimática e vai pra membrnana 
· Os restos de peptídeos vao pra fora e o HLA2 fica ancorado na membrana 
via de apresentação cruzada
· Tem esse nome pq só tinha endógena e exógena, mas não era sempre assim 
· Só células dentriticas, ccruzar as vias
· A TAP vai pro fagolissomo e pega peptídeo de la e joga pro citoplasma 
· Consegue apresentar com o HLA1 um antígeno externo 
quem reconhece os peptideos no HLA
· O linfócito T é apresentado ao antígeno por meio de um receptor reconhecedor de antígeno
· TCR são os receptores 
· Célula dentritica vai pegar um peptídeo e vai entrar no órgão linfoide e vai ficar mostrando, tem mais de 100bilhoes de TCR então só vai dar certo quando encontrar um TCR que se encaixa ao antígeno 
criteirios para que a ligação HLA-TCR aconteça
· CD4 tem afinidade por HLA2
· CD8 tem afinidade por HLA1
· CD8 liga a membrana do TCD8 ao HLA1
· Precisa do CD4 e CD8 
· O vermelho é o antígeno 
· Quem esta estimulando é o TCR e CD4, mas isso não é o suficiente precisa de co-estimuladoras
· Apresentadora ativa o T, e o T estimula a apresentadora 
· Primeiro tem que ter a afinidade do receptor, mas é necessário a co-estimulação
· Ai tem ativação e proliferação e produção de citocinas
· Citocinas ajudam outras celulas
· Citotoxixidade: faz mal pra outras células
linfocitos tcd4 ativados
· Linfócito TCD4 ativado ou Th0:
· Produção de diversas citocinas em quantidade superior a qualquer outra célula do sistema imune!
· Citocinas capazes de auxiliar o funcionamento de TODAS as células do Sistema imune!
· Nomenclatura: Thelper (Tauxiliadora) ou Th
· Diferentes padrões de produção de citocinas induzem diferentes padrões de resposta imune!
· Já descritos: Th0, Th1, Th2, Th3, Th9, Th17 e Th22 
· Linfócito TCD4 ativado do padrão 1 (Th1):
· Após ativação, produzem
· predominantemente IL-2 e IFN-γ (ajuda células dentriticas e monócitos)
· Nomenclatura: Th1 por ser o primeiro padrão descrito na literatura
· Favorece a ativação de monócitos e células dendríticas
· Linfócito TCD4 ativado do padrão 2:
· Após ativação, produzem predominantemente IL-4 e IL-5
· Nomenclatura: Th2 por ser o segundo padrão descrito na literatura
· Favorece a ativação de basófilos e eosinófilos
· Mas tudo que envolve linfócito T ativa o sistema imune? 
· Linfócito TCD4 ativado naturalmente REGULADOR:
· Alguns linfócitos naturalmente são reguladores e atuam após apresentação ao antígeno
· Efeito inibidor dependente de contato
· Nomenclatura: nTreg (natural T regulator)
· Capaz de inibir a ativação de outros linfócitos T por contato participa da manutenção da tolerância imunológica
· Tr1: capacidade de suprimir a resposta imunológica e manter a tolerância imunológica. Essas células se caracterizam por produzir altos níveis da citocina antiinflamatória interleucina-10 (IL-10) e, em menor medida, do fator de crescimento transformante beta (TGF-beta).
· Acredita-se que os linfócitos Tr1 têm um papel importante na prevenção de doenças autoimunitárias e na tolerância a transplantes.
linfocitos TCD8 ativados
· Linfócito TCD8 ativado:
· Adquire a função de citotoxicidade específica ao antígeno apresentado e produz citocinas!
· Citotoxicidade = indução de morte por apoptose
· Se o TCD8 ATIVADO reconhece HLA idêntico ao que foi utilizado para sua ativação ele “mata”!
· Nomenclatura: Tcytotoxic (Tc)
· Também pode adquirir diferentes padrões de produção de citocinas nomeados por números: 
· Tc1, Tc2 e Tc22
· Mata especificamente 
· Linfócito TCD8 ativado do padrão 1:
· Após ativação produzem 
· IL-12 e IFN-gamma
· Tem ALTO atividade citotóxica
· Nomenclatura: Tc1 por ser o primeiropadrão descrito na literatura
· Crucial na resposta imune contra tumores e infecções virais
· Linfócito TCD8 ativado:
· Após ativação produzem IL-4, IL-5 e quimiocinas
· Atividade citotóxica reduzida
· Nomenclatura: Tc2 por ser o segundo padrão descrito na literatura
· Crucial na migração de eosinófilos e inflamação alérgica
· Mata também
Efetuação da Resposta imune mediada por Linfócitos T
· Vai pra lesão e cumpre suas funções e produz citocina (mais CD4) 
· Citocinas exercem efeitos sobre outras células 
· CD8: 
· Procura uma célula que tenha o mesmo HLA1 e peptídeo da que foi apresentada 
· https://directorsblog.nih.gov/2015/01/29/cool-video-cytotoxic-t-cells-on-patrol/ 
· Granzima: digere proteína 
· Perfura e digere a proteína 
Efetuação da Resposta imune mediada por Linfócitos T