Erros inatos do metabolismo

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GENÉTICA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 7° SEMESTRE 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
 
• Conceito 
o Defeitos provocados por um bloqueio em uma rota metabólica devido a um defeito hereditário em 
uma enzima, levando ao acúmulo de substâncias (aminoácidos) ou causam a deficiência das 
mesmas 
▪ Os aminoácidos são blocos de construção das proteínas, e desempenham papeis, principalmente, no 
crescimento, desenvolvimento e metabolismo energético 
 
o Podem afetar qualquer idade, porém, são mais comuns em lactentes e crianças 
 
o Apresentam uma sintomatologia complexa, como atrasos no desenvolvimento, retardo do 
crescimento, convulsões, hipoglicemia etc. 
 
o O diagnóstico envolve uma combinação de métodos, incluindo a apresentação clínica (sinais e 
sintomas), testes bioquímicos e testes genéticos 
 
o O tratamento geralmente envolve uma dieta específica, suplementos, terapia de reposição 
enzimática ou, em casos mais complexos, transplante de órgãos 
 
o Esse conjunto de erros são categorizados de 2 formas: 
▪ Categoria I: alterações que afetam um único sistema orgânico ou um órgão (ex: sistema 
imunológico, fatores de coagulação); seus sintomas geralmente são uniformes e o diagnóstico é 
facilitado 
 
▪ Categoria II: alterações cujo defeito compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos ou 
restrito a um órgão, porém, com manifestações humorais e sistêmicas; seus sintomas são 
variados e o diagnóstico é dificultado 
 
 Grupo I: distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas; doenças lisossomais 
(mucopolissacarídeos e esfingolipidoses), doenças peroxissomais, defeitos no metabolismo de 
lipídeos, defeitos no transporte de metais – sintomas permanentes que tendem a acentuar-se ao 
longo do tempo em todas as faixas etárias 
 
 Grupo II: EIM (erro inato do metab.) intermediário → manifestações → intoxicação aguda e 
recorrente ou crônica e progressiva; aminoacidopatias, defeitos dos ácidos orgânicos, defeitos do 
ciclo da ureia, intolerância aos açucares – apresentam intervalos livres de sintomas; relação com 
alimentação; 
 
 Grupo III: deficiência na produção ou utilização de energia (ATP); doenças mitocondriais, defeitos 
na oxidação de ácidos graxos, provenientes de distúrbios hepáticos, miocárdicos, musculares ou 
nervosos – manifestação através de hipoglicemia, miopatia, hipotonia generalizada, insuficiência 
cardíaca, retardo de crescimento e morte súbita 
 
 
GENÉTICA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 7° SEMESTRE 
AMINOACIDOPATIAS 
FENILCETONÚRIA 
• É um distúrbio metabólico hereditário causado 
por uma mutação no gene PAH, localizado no 
cromossomo 12, provocando um defeito na 
codificação da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) 
(converte L-fenilalanina → L-tirosina), 
consequentemente afetando o metabolismo da 
fenilalanina, provocando o seu acúmulo (sangue, 
cérebro) e levando a danos neurológicos 
 
o Prevalência: 1:10.000 crianças recém-nascidas 
 
o O excesso de fenilalanina faz com que esta se transforme num ácido fenilpirúvico, que exerce ação 
tóxica em vários órgãos, especialmente no cérebro 
 
• Herança 
• É um distúrbio de herança autossômica recessiva (o filho deve herdar duas cópias do gene mutado) 
o Pode aparecer em mais de um membro da família; 
 
o Típico nos irmãos do probando 
 
o Não há distinção de sexo 
 
o Genitores do filho afetado são portadores do alelo mutante – 
maior ocorrência em casos de consanguinidade 
 
o Progenitor afetado (aa) x Progenitor portador/normal (Aa) → filho afetado (chance: 50%) 
 
o Ambos os pais portadores (Aa x Aa) → 25% chance de herdar 2 cópias do gene mutado (aa) 
50% de chance de herdar 1 cópia do gene mutado e se tornar portador (Aa) 
25% chance de herdar 2 cópias do gene normal e não ser afetado (AA) 
 
o Transmissão horizontal (afeta, geralmente, os membros de uma única família) 
 
• Classificação 
• A doença é classificada de acordo com o erro metabólico envolvido, que reflete sobre a atividade 
maior ou menor da enzima PAH e os níveis plasmáticos de fenilalanina (FAL) 
 
o Fenilcetonúria clássica: ↓ PAH;  FAL – forma mais grave; sem tratamento; portador desenvolve 
lesões cerebrais irreversíveis 
 
o Fenilcetonúria leve: índices moderados de PAH ou FAL – o paciente depende do tratamento para o 
controle da evolução da doença 
 
o Hiperfenilalninemia transitória ou permanente: níveis de PAH > FAL – quadro benigno sem 
manifestações clínicas 
 
• Detecção precoce 
o Triagem neonatal (teste do pézinho) após 24 – 72h do nascimento (evita falsos positivos) – medição 
da quantidade de fenilalanina no sangue do bebê → confirmação de níveis elevados → testes 
específicos para determinação da gravidade do distúrbio 
 
▪ OBS: A criança pode ter no sangue traços da fenilalanina presente no corpo materno 
 
• Diagnóstico 
o Sinais e sintomas 
▪ Recém-nascidos são assintomáticos; porém, nos primeiros meses, podem apresentar sinais da 
doença que variam de intensidade, como retardo no desenvolvimento, hiperatividade, 
irritabilidade, movimentos repetitivos e desordenados, retardo mental, convulsões, vômitos 
constantes, suor e urina fétida, pele, cabelo e cabelos claros, microcefalia, lesões cutâneas 
 
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 A tirosina está envolvida na síntese de melanina; por isso, o individuo afetado pode apresentar a 
pele/cabelo/olhos claros 
 
o Dosagem de fenilalanina e tirosina 
 
o Biologia molecular; mutação no gene da enzima PAH 
 
• Tratamento 
o Dieta rigorosa e vitalícia, baixa em fenilalanina; deve-se evitar alimentos ricos em proteínas (ex: 
carne, laticínios, ovos) e que contenham aspartame, e consumir fórmulas especiais e alimentos com 
baixo teor proteico 
 
▪ OBS: o organismo não produz a fenilalanina, sendo um aminoácido retirado dos alimentos proteicos, 
porém, não deixa de ser essencial para o organismo (por isso o consumo de fórmulas especiais) 
 
o Uso de medicamentos e suplementos em conjunto com a dieta 
 
• Recomenda-se o aconselhamento genético para os indivíduos afetados e a família, objetivando a 
identificação de portadores da doença e o fornecimento de orientações para o planejamento familiar e 
opções de testes pré-natais 
 
 
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AMINOACIDOPATIAS 
ALCAPTONÚRIA 
• É um distúrbio metabólico hereditário causado por uma 
mutação no gene AKU, localizado no cromossomo 3, 
provocando um defeito na codificação da enzima 
homogentisato 1,2-dioxigenase (HGD), que converte o ácido 
homogentísico (HGA), produzido pelo fígado e rins em uma 
substância que pode ser metabolizada e eliminada do corpo 
 
o Sendo assim, o HGA se acumula no corpo, podendo 
causar o escurecimento da urina, descoloração dos tecidos 
conjuntivos (ex: cartilagem, tendões), dores nas articulações, 
rigidez muscular e, caso se acumule no coração e/ou rins, pode 
levar a complicações cardiovasculares e renais 
 
o A enzima HGD está envolvida na quebra do aminoácido 
fenilalanina e da tirosina 
 
• Prevalência: 1:250.000 (0,0004%) – 1:1.000.000 (0,0001%) indivíduos 
 
• Herança 
• É um distúrbio de herança autossômica recessiva (o 
filho deve herdar duas cópias do gene mutado) 
o Pode aparecer em mais de um membro da família; 
 
o Típico nos irmãos do probando 
 
o Não há distinção de sexo 
 
o Genitores do filho afetado são portadores do alelo 
mutante – maior ocorrência em casos de consanguinidade 
 
o Progenitor afetado (aa) x Progenitor portador/normal 
(Aa) → filho afetado (chance: 50%) 
 
o Ambos os pais portadores (Aa x Aa) → 25% chance de herdar 2 cópias do gene mutado (aa) 
50% de chance de herdar 1 cópia do gene mutado e se tornar portador (Aa) 
25% chance de herdar 2 cópias do gene normal e não ser afetado (AA) 
 
o Transmissão horizontal (afeta, geralmente, os membros de uma única família) 
 
• Diagnóstico 
o Sinais e sintomas 
▪ Escurecimento da urina; dor nas articulações, ocronose (pigmentação preto-azulada; acúmulo de 
pigmento ocronótico) 
 
▪ OBS: A gravidade da AKU pode variar adepender das mutações especificas no gene HGD, que pode 
ser uma mutação que leve a ausência completa da atividade enzimática, ou uma atividade reduzida 
 
o Detecção do ácido homogentísico na urina 
 
o Biologia molecular; mutação no gene da enzima HGD 
 
• Tratamento 
o Gerenciamento dos sintomas e prevenção das complicações; controle da dor, fisioterapia, cirurgia de 
substituição articular (casos graves) 
 
o Redução na ingestão de fenilalanina e tirosina 
 
o Fisioterapia 
 
o Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs); inibidores da enzima HGD (ex: nitisinona) 
 
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• Recomenda-se o aconselhamento genético para os indivíduos afetados e a família, objetivando a 
identificação de portadores da doença e o fornecimento de orientações para o planejamento familiar e 
opções de testes pré-natais 
 
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AMINOACIDOPATIAS 
ALBINISMO 
• É uma condição genética rara de caráter 
autossômico recessivo, caracterizado pela ausência ou 
redução da produção de melanina (pigmento que dá cor 
a pele, cabelo e olhos), causado por uma mutação em 
genes (OCA1, OCA2, OCA3 TYR, TYRP1, SLC45A2, HPS) 
responsáveis pela produção de melanina, desde a 
formação inicial até o seu transporte e armazenamento 
em melanócitos 
 
o Forma mais comum: OCA (albinismo 
oculocutâneo) – mutações nos genes OCA1 ou OCA2 
 
▪ Mutações no OCA1: resultante de mutações no 
gene TYR, codificador da tirosinase, envolvida na 
produção inicial de melanina 
 
 OBS: A tirosinase, localizada nos melanossomos, está envolvida na hidroxilação da tirosina para 
formar L-DOPA (L-3,4-di-hidroxifenialanina) e a subsequente conversão em dopaquinona, que 
será convertida em eomelanina (responsável pela cor marrom e preta) ou feomelanina (cor 
vermelha e amarela) 
 
▪ Mutações no OCA2: o OCA2 codifica a proteína P, envolvida no transporte da eumelanina dos 
melanócitos (células produtoras de melanina) para outras células 
 
▪ Mutações no OCA3: resultante de mutações no gene TYPR1, que fornece instruções para a produção 
da proteína relacionada à tirosinase 1, envolvida na produção de eumelanina e feomelanina, 
levando a uma variação nas tonalidades da pele, cabelo e olhos 
 
▪ Mutações no OCA4: resultante de mutações no gene SLC45A2, que fornece instruções para a 
produção da proteína B, levando a uma diminuição/ausência da melanina na pele e nos olhos 
 
• Prevalência: 1:20.000 (0,005%) de indivíduos 
 
• Herança 
• É um distúrbio de herança autossômica 
recessiva (o filho deve herdar duas cópias do gene 
mutado) 
o Pode aparecer em mais de um membro da 
família; 
 
o Típico nos irmãos do probando 
 
o Não há distinção de sexo 
 
o Genitores do filho afetado são portadores do alelo mutante – maior ocorrência em casos de 
consanguinidade 
 
o Progenitor afetado (aa) x Progenitor portador/normal (Aa) → filho afetado (chance: 50%) 
 
o Ambos os pais portadores (Aa x Aa) → 25% chance de herdar 2 cópias do gene mutado (aa) 
50% de chance de herdar 1 cópia do gene mutado e se tornar portador (Aa) 
25% chance de herdar 2 cópias do gene normal e não ser afetado (AA) 
 
o Transmissão horizontal (afeta, geralmente, os membros de uma única família) 
 
• OBS: O albinismo também pode ser uma herança ligada ao X 
o Se o homem herdar um cromossomo X mutado, este será afetado pela condição (por não ter um outro 
cromossomo X para compensar) 
 
o Se uma mulher herdar um cromossomo X mutado, ela provavelmente será portadora da condição 
(por ter outro cromossomo X para compensar) 
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• Diagnóstico 
o Sinais e sintomas 
▪ Pele, cabelo e olhos claros; problemas de visão (nistagmos 
(movimentos oculares involuntários), estrabismo (olhos cruzados ou 
desalinhados), fotofobia (sensibilidade à luz) – causados por 
subdesenvolvimento do nervo óptico e desenvolvimento anormal da 
retina); susceptibilidade a queimaduras solares e câncer de pele; 
 
o Biologia molecular; identificação do gene específico e a 
mutação envolvida 
 
• Tratamento 
o Gerenciamento dos sintomas e prevenção das complicações 
 
o Proteção da pele dos danos solares (devido à susceptibilidade a danos provocados pelos raios UV) – uso 
de roupas e acessórios de proteção, além do protetor solar 
 
• Recomenda-se o aconselhamento genético para os indivíduos afetados e a família, objetivando a 
identificação de portadores da doença e o fornecimento de orientações para o planejamento familiar e 
opções de testes pré-natais 
 
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AMINOACIDOPATIAS 
GALACTOSEMIA 
• É uma condição genética rara de caráter 
autossômico recessivo causada por mutações nos 
genes (GALT, GALK, GALE) envolvidos na quebra e 
utilização da galactose (açúcar encontrado no 
leite/produtos lácteos). Sendo assim, indivíduos 
portadores dessa condição não possuem a capacidade 
de conversão da galactose em glicose, a principal 
fonte de energia do corpo 
 
▪ Gene GALT: responsável pela produção da 
galactose-1-fosfato-uridililtransferase (converte 
galactose-1-fosfato → glicose-1-fosfato no fígado); 
mutações desse gene levam ao acúmulo de galactose 
e subprodutos tóxicos no sangue e tecidos 
 
 Provoca a galactosemia clássica (forma mais 
grave; os bebês desenvolvem os sintomas logo após 
nascer (icterícia, vômitos, diarreia, má alimentação, 
retardo do crescimento pôndero-estatural e, caso não tratada, pode levar a doenças hepáticas, 
deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento) 
 
▪ Gene GALK: responsável pela produção da galactocinase (converte galactose → galactose-1-fosfato 
no fígado); mutações levam ao acúmulo de galactose 
 
 Provoca um tipo de galactosemia com a sintomatologia mais leve do que a g. clássica; inclui 
catarata, problemas de fala e atraso no desenvolvimento 
 
▪ Gene GALE: responsável pela produção da UDP-galactose-4-epimerase (converte UDP-galactose → 
UDP-glicose no fígado); mutações levam ao acúmulo de subprodutos tóxicos 
 
 Provoca um tipo de galactosemia com a sintomatologia semelhante a g. clássica; inclui doença 
hepática e atrasos no desenvolvimento 
 
• Prevalência: 1:40.000 (0,0025%) – 1:60.000 (0,0016%) de indivíduos 
 
• Herança 
• É um distúrbio de herança autossômica recessiva (o filho deve 
herdar duas cópias do gene mutado) 
o Pode aparecer em mais de um membro da família; 
 
o Típico nos irmãos do probando 
 
o Não há distinção de sexo 
 
o Genitores do filho afetado são portadores do alelo mutante – 
maior ocorrência em casos de consanguinidade 
 
o Progenitor afetado (aa) x Progenitor portador/normal (Aa) → filho afetado (chance: 50%) 
 
o Ambos os pais portadores (Aa x Aa) → 25% chance de herdar 2 cópias do gene mutado (aa) 
50% de chance de herdar 1 cópia do gene mutado e se tornar portador (Aa) 
25% chance de herdar 2 cópias do gene normal e não ser afetado (AA) 
 
o Transmissão horizontal (afeta, geralmente, os membros de uma única família) 
 
• Diagnóstico 
o Sinais e sintomas 
▪ Danos ao fígado, catarata, deficiência intelectual, atrasos no desenvolvimento, aumento do risco de 
infecções 
 
o Triagem neonatal – teste do pézinho 
GENÉTICA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 7° SEMESTRE 
 
o Medição da atividade das enzimas envolvidas no metabolismo da galactose 
 
o Biologia molecular; identificação do gene específico e a mutação envolvida 
 
• Tratamento 
o Dieta rigorosa; eliminação de todas as fontes de galactose (leite, produtos lácteos) – os bebês recebem 
uma fórmula que não contém lactose e, à medida que envelhecem, adotando uma dieta que restrinja 
ou elimine alimentos contendo galactose, como frutas e vegetais 
 
• Recomenda-se o aconselhamento genético para os indivíduos afetados e a família, objetivando a 
identificação de portadores da doença e o fornecimento de orientações para o planejamento familiar e 
opções de testes pré-natais