RESUMO histamina

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FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA VETERINÁRIA II 
AUTACOIDE E AGENTES DE AÇÃO TECIDUAL
Autacóide: auto (próprio) + átos (remédio) Substâncias químicas que, embora tenham estrutura e atividade farmacológicas bastante diferentes possuem, em comum, o fato de serem naturalmente encontradas no organismo ou podem ser nele sintetizadas.
São agrupadas como autacoides: 1 – Histamina, Serotonina e antagonistas;2 – Peptídeos: Angiotensinas, Endotelinas, Cininas e Peptídeos Natriuréticos; 3 – Prostaglandinas;
· Histamina, Serotonina e antagonistas
· HISTAMINA
Síntese: A histamina é uma amina primária sintetizada no organismo a partir do aminoácido histidina, que sofre descarboxilação através da enzima histidina-descarboxilase, uma enzima que se expressa nas células de todo organismo, inclusive nos neurônios do SNC, nas células da mucosa gástrica parietal, nas células tumorais, nos mastócitos e nos basófilos. Embora a administração oral de histamina não promove o aparecimento de qualquer efeito farmacológico, já que é rapidamente biotransformada no fígado e pelas bactérias presentes no intestino, o emprego de seus antagonistas (os chamadosanti-histamínicos) tem grande importância terapêutica em diversas enfermidades
Armazenamento: grânulos citoplasmáticos - mastócitos teciduais e basófilos presentes na circulação (responsáveis por mais de 90% das reservas de histamina dos mamíferos. Também pode ser encontrada em outras células do trato gastrintestinal, endoteliais, na derme, em alguns neurônios do SNC (hipotálamo) e em células em crescimento ou de tecidos em regeneração. 
Liberação: Pode ocorrer após ação de agentes que causam a lise das células (como toxinas e agentes físicos), agentes sensibilizantes ou por estimulação direta, como ocorre por alguns medicamentos (p. ex., a d-tubocurarina). 
Biotransformação: Pode ocorrer através de reações de metilação ou de oxidação, por meio de duas vias metabólicas. Pequena quantidade de histamina é eliminada pela urina, após sofrer acetilação no trato gastrintestinal (1 %) ou na forma de histarnina livre (2 a 3%).
Receptores da histamina: quatro tipos de receptores histarninérgicos (chamados de H1 , H2, H3 e HJ). Todos os receptores da histamina apresentam sete domínios helicoidais transmembrana e realizam a transdução de sinais extracelulares por meio de sistemas de segundo mensageiro mediados pela proteína G.
Receptor H1: presente em diversos tecidos do organismo, contração da musculatura lisa dos brônquios, intestino e vasos. Função- aumento da permeabilidade vascular e desenvolvimento da maioria dos processos alérgicos e anafiláticos. Locais de ação - Excreção exócrina, musculatura lisa intestinal, vascular e brônquica, terminações nervosas sensitivas, sistema cardiovascular e pele
Receptores H2: presentes no estômago, vasos, SNC e também no trato respiratório. São acoplados à proteína G pelo sistema adenilato ciclase/ AMPc. O acúmulo intracelular de AMP cíclico promove o aumento da atividade metabólica em células mesenquimais, neurônios e do sistema imune. Locais de ação – Estomago, sistema cardiovascular e pele. 
Receptores H3: são responsáveis pelo controle da liberação da histamina, ou seja, são receptores pré-sinápticos (autorreceptores) que inibem a liberação da histamina por meio da inibição da adenilato ciclase, via proteína G inibitória. Entre as funções cerebrais associadas a estes receptores estão processos de aprendizado e regulação do apetite.
Receptores H4: funcionam acoplados à proteína G e estão intimamente associados aos receptores do tipo H3. São encontrados principalmente em mastócitos e eosinófilos em diversos tecidos do organismo, como intestino, baço, timo e em outras células do sistema mune, como neutrófilos, monócitos e linfócitos T.
A ligação da histamina a estes diferentes recepetores são capazes de desempenhar uma serie de funções, entre as quais destacam-se: vasodilatação da histamina arteriolar ( receptores H1 3 H2); aumento da permeabilidade capilar (H1); Secreção ácida gástrica (H2); Broncoconstricção (H1); alteração da frequência cardíaca (h2); Participação nas reações anafiláticas e alérgicas (H1, H2 e H4). 
Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da histamina
Inflamação e hipersensibilidade: A histamina é um dos mediadores da inflamação, sendo liberada principalmente de mastócitos dos tecidos lesados ou de basófilos sanguíneos após o estímulo desencadeado pela reação inflamatória, por danos físicos ou por reações alérgicas. E pode intensificar a resposta inflamatória por ser quimiotática para eosinófilos e neutrófilos.
Secreções: A histamina estimula a secreção do pâncreas e das glândulas salivares, lacrimais e brônquicas. No entanto, tem maior importância a ação da histamina sobre a secreção gástrica, constituída de ácido clorídrico e de pepsina
Sistema cardiovascular: Promove vasodilatação , sendo a hipotensão o efeito resultante. s. Os vasos de maior calibre, no entanto, tendem a contrair-se pela ação da histamina (vasoconstrição). Os efeitos sobre o sistema vascular estão relacionados com os receptores H, e H2. No coração, a administração de histamina pode provoca; a estimulação de receptores H2 e a liberação de norepinefrina produzindo efeito inotrópico positivo.
Musculatura lisa: promove a contração da musculatura lisa dos brônquios (broncoconstrição) - Receptores H1. Em ovinos, a histamina relaxa esta musculatura (Bronquiodilatação) - receptores H2. E em gatos ocorre relaxamento da musculatura lisa da traqueia - receptores H1 e H2. Na maioriz das espécies, a histamina também, promove contração uterina (com exceção dos ratos) e contração intestinal - receptores H1.
Sistema nervoso central: controle do estado de vigília-sono, controle do apetite do aprendizado e da memória, controle do comportamentc agressivo e da emoção - receptores H1, H2 e H3. 
AGONISTAS E AGENTES LIBERADORES DE HISTAMINA: Não tem importância na medicina veterinária. 
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA: São capazes de interagir de maneira reversível com receptores H1, H2 E H3, impedindo a ação da histamina sem estimular estes receptores. 
Antagonistas de receptores H1: São bem absorvidos pela via oral em animais monogástrico, com período de latência para seus efeitos de 30 min e com pico de ação ocorrendo entre 1 a 6 h. Em poligástricos, a latência para o início da ação é de 20 a 45 min após a administração pela mesma via, com duração de efeitos de 3 a 12 h. Apresentam alta lipossolubilidade, e alguns deles podem penetrar na barreira hematencefálica, causando sedação. Por isso, a via intravenosa deve ser evitada em alguns casos, devido à possibilidade da ocorrência de efeitos centrais. podem ter utilidade no controle de alguns tipos de reações inflamatórias e alérgicas, como as promovidas pela picada de insetos (formigas, abelhas), rinites alérgicas e urticária; da cinetose, isto é, a náusea promovida pelo movimento e outras ações da histamina sobre a musculatura lisa. são capazes de antagonizar a vasodilatação ou a vasoconstrição mediada pela histamina, além do aumento da permeabilidade vascular e do prurido promovidos por esta amina. Também impedem a estimulação da adrenal e dos gânglios autônomos, bem como a secreção de diversas glândulas, com exceção da secreção gástrica, onde estão envolvidos receptores H2. 
Antagonistas receptores de H2: as bloqueiem a ação da histamina em todos os receptores H2, reduz secreção gástrica (por reduzirem as concentrações intracelulares de AMPc), tratam gastrites e úlceras, diminui a acidez e acelera a cicatrização, exemplo cimetidina com biotransformação hepática. Apresentam especificidade por este tipo de receptor, sendo capazes de impedir as ações da histamina por ele mediada, como, por exemplo, na estimulação da secreção gástrica, contração da musculatura uterina e dos efeitos sobre o sistema cardiovascular. Entre os efeitos colaterais destes medicamentos, estão náuseas, diarreia ou constipação intestinal, prurido, entre outros.
Antagonistas de receptores H3 e H4: , estes antagonistas ainda não foram aplicadosna rotina clínica da medicina veterinária. 
· SEROTONINA
Regulador da função da musculatura lisa dos sistemas gastrintestinal e cardiovascular, bem como um agente que aumenta a agregação plaquetária e um neurotransmissor no sistema nervoso central. 
Síntese: O primeiro passo no SNC e também em outros locais, como nas células enterocromafins presentes na mucosa gastrintestinal, plaquetas e mastócitos, é a captação da triptofana. O segundo passo é a transformação do hidroxitriptofana em serotonina. 
Biotransformação: pode ocorrer no fígado ou no seu tecido de origem, e a principal via deste processo ocorre em duas etapas e envolve a MAO. Os metabólitos podem passar por glicuronidação ou sulfatação e ser eliminados principalmente pela via urinária.
Receptores da serotonina: A principal função fisiológica é a regulação da motilidade do sistema gastrointestinal. Com base nas suas características estruturais e operacionais, os receptores 5-HT estão subdivididos em sete classes distintas (5-HT1 a 5-HT7 ), sendo identificados 14 subtipos. Existem pelo menos cinco subtipos de receptores 5-HT1 e três subtipos de 5-HT2. Portanto, torna-se clara a existência de grande heterogeneidade de funções que envolvem os receptores serotoninérgicos. 
· Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da serotonina
Sistema cardiovascular: cronotropismo e inotropismo positivo. 
Musculatura lisa: broncoconstrição e estímulo do peristaltismo. 
SNC: age como um neurotransmissor no SNC relacionado principalmente ao sistema límbico, controlando reações de ansiedade, medo, sono e percepção à dor. 
Hemostasia: promoção da agregação plaquetária. 
AGONISTAS DA SEROTONINA: Tratamento do íleo paralitico em equinos (tegaserode – HTF 919 – AGONISTA 5-HT4)
ANTAGONISTAS DA SEROTONINA: Controle de emese induzida pela quimioterapia (ondansetrona). 
USO DO PRECURSOR DA SEROTONINA: Foi introduzida recentemente a suplementação alimentar com L-triptofana que é um aminoácido essencial e precursor da serotonina. 
	ESPECIE ANIMAL
	INDICAÇÕES
	EFEITOS COLATERAIS
	Gado leiteiro estabulado
	Controle do estresse que leva à quebra da produção leiteira
	Doença respiratória aguda
	Galinhas caipiras
	Controle do estresse que leva à quebra da produção de ovos
	Não descritos
	Suínos
	Diminuição da agressividade pré-abate
	Não descritos
	Equinos
	Hiperatividade
	Aumento da frequência respiratória, hemólise e hemoglobinúria
	Cães e gatos
	Ansiedade, agressividade, dermatite psicogênica, medo excessivo e hiperatividade
	Não descritos
· Peptídeos: Angiotensinas, Endotelinas e Cininas
Existem substâncias químicas endógenas que controlam os processos fisiológicos ou patológicos, transmitindo sinais entre as células. Os peptídeos que possuem a função de transmitir sinais na sinapse nervosa são denominados neurotransmissores, quando em outros tecidos são chamados de neuropeptídeos ou neuro-hormônios. 
Sistema renina-angiotensina: sistema enzimático-peptídico responsável por mecanismos de vasoconstrição, esse sistema tem função local e seu efeito parácrino-autócrino pode ocorrer sem a dependência do efeito sistêmico da renina renal, sendo presente em todos os animais vertebrados e também em invertebrados. 
Componentes do sistema renina-angiotensina: as reações se iniciam com a renina clivando o angiotensinogênio formando decapeptídeo inativo chamado de angiotensina I, no qual convertido pela angiotensina II, podendo atuar em receptores específicos ou degradada em fragmentos menos ativos. A renina pertence ao grupo das aspartil-proteases, ocorrendo na circulação e nos tecidos, de forma ativa ou inativa, quando de origem renal é processada pelas células justaglomerulares. Em mamíferos o seu controle de secreção ocorre principalmente por três mecanismos, podendo ser independente ou integrado. O angiotensinogênio é uma alfa 2-glicoproteína plasmática, com ela acontece a formação da angiotensina I, sendo essa processada na porção carboxiterminal por enzima conversora e resultando em angiotensina II. Nos tecidos essa conversão pode ser feita por enzimas específicas. A angiotensina II é o principal neuropeptídeo do sistema renina-angiotensina. A angiotensina III é o fragmento 2-8 da angiotensina II, sendo ela a forma mais ativa no cérebro. A angiotensina IV é o fragmento da 3-8 da angiotensina II. Angiotensinases são enzimas inespecíficas, encontradas na circulação e tecidos. 
Função do sistema renina-angiotensina: desempenham funções sobre o sistema cardiovascular, sistema endócrino, sistema renal, composição e volume extracelular, modulação celular, reprodução, memória e sistema imune, funções exercidas principalmente pela angiotensina II. 
Referente aos receptores e mecanismos de transdução intracelular são identificados dois receptores para a angiotensina; os tipos AT1 e AT2. Direcionado para os inibidores do sistema, tem-se que causa, principalmente, queda da pressão arterial. O seu uso terapêutico está relacionado com os inibidores da enzima conversora de angiotensina, usado na medicina veterinária em pequenos animais. 
Sistema endotelina: esse sistema ocorre fisiologicamente em todos os tecidos, de todos vertebrados e alguns invertebrados. Sendo um sistema enzimático-peptídico, atingindo formação de endotelina, com três isoformas. Responsável por mecanismo de vasoconstrição com função local. 
Componentes do sistema endotelina: precursor de endotelina, pró-endotelina, endotelina, endopeptidase, enzimas conversoras. O efeito fundamental das endotelinas é a vaso-constrição potente e a hipertensão sustentada, via receptores específicos. Em animais podem causar vasodilatação transitória inicial, posteriormente vasoconstrição.
Função do sistema endotelina: manutenção cardiovascular, tono vascular, regulação de fluidos, secreções endócrinas e renais, regulação do sistema nervoso central e periférico. Foram apontados dois tipos de receptores de endotelinas: ETa e ETb. Pode inibir o sistema por antagonistas de receptores de endotelina peptídicos ou não-peptídicos, seletivos e não-seletivos. Não tem aplicação terapêutica, mas estudos mostram que podem ajudar nos casos de hipertensão
Sistema calicreína-cinina: presente nos vertebrados, sistema enzimático-peptídico, formando cininas na circulação e em tecidos. As principais cininas produzidas são as bradicininas e as angiotensinas, envolvidas em vários processos. 
Os componentes do sistema calicreína-cinina são cininogênios, calicreínas, cininas e cininases, sendo que o sistema tecidual e o plasmático são independentes. Os cininogênios correspondem a proteínas precursoras no formato de pró-peptídeos. As calicreínas são glicoproteínas com função enzimática de serino-protease. As cininas são neuropeptídeos vasoativos hipotensores e atuam fisiologicamente. Já as cininases são enzimas peptídicas degradativas das cininas que estão sintetizadas nos tecidos e na circulação. Esse sistema tem função de regular a secreção de água e sódio, a vasodilatação e a mobilidade do esperma na próstata, processos patológicos, vasodilatação arterial, agem nos músculos, no processo inflamatório, entre outros. Referente aos receptores e mecanismos de transdução intracelular foi reconhecido dois receptores para as cininas, tipo B1 e B2, ambos ligados à proteína Gq/11. 
O sistema calicreína-cinina reprime-se a antagonistas peptídicos e não-peptídicos. Seu uso não é aplicado terapeuticamente, entretanto têm interesse nos inibidores desse sistema.
· Prostaglandinas
Prostaglandinas são parte da família dos eicosanoides, moléculas de ácido graxos oxigenados e insaturados com 20 átomos de carbono. Desempenha efeitos biológicos em praticamente toda a atividade orgânica, sendo identificado como um dos mais importantes autacoides que agem com as regulações homeostáticas. 
Estrutura química e nomenclatura: As prostaglandinas são compostas por 20 átomos de carbono e um núcleo ciclopentano chamado de ácido prostanóico, por meio desse anel ciclopentano que é definido a classe (A,B,C,D,E,F), ou de seus compostos endoperóxidos cíclicos (G,H), o tromboxano(TXA2), a prostaciclina (PGI), a PGF é a única que apresenta isomeria, por causa do posicionamento espacial das duas hidroxilas ligadas ao anel, por isso aparece com a letra grega α anexada a sigla. 
 As prostaglandinas podem apresentar uma, das ou três ligações duplas nas cadeias laterais, isso acontece pois derivam, respectivamente, de ácidos graxos que contém 3,4 ou 5 ligações duplas carbono-carbono; a quantidade dessas insaturações irá aparecer como número no subíndice ao lado da palavra PG.
Biossíntese: A presença da prostaglandina no organismo depende da síntese de ácidos graxos disponíveis, a sua biossíntese consiste em duas etapas:
 A 1ª etapa ocorre quando há a liberação dos ácidos graxos percursores por meio da enzima fosfolipase-A2.
A 2ª etapa acontece a intervenção da enzima cicloxigenase e os percursores liberados, formando a PGG2, que se transforma em PGH2, que por ação das enzimas prostaglandina-síntetases dá origem as prostaglandinas e outros dois compostos de importância no organismo, sendo eles, o tromboxano (TXA2), que é responsável pela vasoconstrição e agregação plaquetária, e as prostaciclinas (PGI2) que fazem vasodilação e são antiagregantes de plaquetas.
Mecanismo de ação: O efeito das prostaglandinas ocorre quando se ligam a receptores específicos localizados nas membranas, esses receptores foram divididos em DP, EP1, EP2, EP3, FP, IP e TP. A prostaglandina pode exercer suas ações por meio da proteína G, podendo estimular ou inibir a Adenil-ciclase ou estimular a atividade de fosfolipase C. Os receptores da prostaglandina têm ampla distribuição biológica, assim evidências mostram que estes receptores não são específicos de uma célula ou tecido, várias das células possuem mais de um subtipo de receptores. É importante destacar que a atuação das prostaglandinas está coordenada com as respostas de hormônios e neurotransmissores, assim como outros eicosanoides. 
Efeitos fisiológicos e farmacológicos: As prostraglandinas têm grande importância em Medicina Veterinária, por causa da sua associação ao aparelho reprodutor dos animais, principalmente o feminino, influenciando na luteólise (PGF2α é produzido por algumas espécies de não-primatas, é o principal responsável pela regressão funcional e estrutural do corpo lúteo), contração do miométrio, do parto (A PGE2 e a PGF2α têm a capacidade de diminuir as ligações do Ca++ dependentes de ATP, elevando a liberação deles, a contração da musculatura lisa acontece com essa elevação), do abortamento (A PGE2 e a PGF2α e seus derivados sintéticos podem atuar como abortivos de uso terapêutico) e da fecundidade (No líquido seminal, estimula a motilidade dos espermatozoides no momento da ejaculação). Além desses efeitos as prostaglandinas têm influência na regulação do fluxo sanguíneo, efeito “citoprotetor” no trato gastrointestinal e outros.
Indicações clínicas das prostaglandinas: As prostaglandinas são muitos usadas na medicina veterinária, para o planejamento reprodutivo e algumas enfermidades relacionadas, como infecções no trato genital feminino, sincronização do cio e indução de abortamento. São utilizadas em fêmeas das espécies bovina, caprina, ovina e equina, é recomendado o uso terapeuticamente em fêmeas suínas exclusivamente para indução ao parto.
Toxicidade: Não há muita frequência de intoxicação por prostaglandina de animais domésticos, pois para isso é necessária uma dose dezenas de vez maior do que a usada para a luteólise, porém podem provocar intoxicação em pequenos animais principalmente, quando usada para fins abortivos ou ocitócica. Os sinais mais frequentes de intoxicação são: diarréia, cólicas abdominais, sialorréia, vômitos, maior sensibilidade abdominal, pirexia, tremores e fasciculações musculares, micção frequente e dificultosa, broncoespasmo com franca dispneia, tosse, alterações de pressão arterial e taquicardia e inquietação, casos mais graves podem ocorrer convulsões tônico-clônicas. 
 O tratamento é iniciado com a interrupção imediata do esquema de administração da prostaglandina, a agitação e as convulsões tratadas com benzodiazepínicos, para a diminuição de espasmos e de cólicas abdominais podem ser tratados com atropina e outros anticolinérgicos, também se necessário, pode se fazer o uso de broncodilatadores.