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INTOXICACAO COLINERGICA 1) Atropina Imipramina Classe terapêutica Fármacos que atuam como antagonistas no receptor muscarínico são denominados parassimpaticolíticos ou antagonistas do receptor muscarínico ou antimuscarinicos (exemplo clássico: o alcaloide atropina) A estrutura cíclica (anéis benzênicos) caracteriza os antidepressivos heterocíclicos (tricíclicos e tetracíclicos). Os ADTs se dividem em dois grandes grupos: as aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, trimipramina e doxepina) Modo de ação / Farmacodinâmica A atropina causa bloqueio reversível das ações colinomiméticas em receptores muscarínicos. Quando a atropina se liga ao receptor muscarínico, ela impede ações como a liberação de trifosfato de inositol (IP3) e a inibição de adenililciclase, que são causadas por agonistas muscarínicos. Entre os fármacos bloqueadores muscarínicos que são agonistas inversos estão incluídos atropina, pirenzepina, triexifenidila, AF-DX 116, 4-DAMP, ipratrópio, glicopirrolato e um derivado metílico da escopolamina. A efetividade dos fármacos antimuscarínicos varia com o tecido e com a fonte do agonista. Os tecidos mais sensíveis à atropi na são as glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas. A secreção de ácido pelas células parietais gástricas é a menos sensível. Na maioria dos tecidos, os agentes antimuscarínicos bloqueiam agonistas colinoceptores administrados de forma exógena, mais efetivamente do que a acetilcolina liberada de modo endógeno. A atropina é altamente seletiva para receptores muscarínicos. A atropina não distingue entre os subgrupos M1, M2 e M3 de receptores. O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). A atividade pós-sináptica varia de acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e geralmente é responsável pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos de tipo 1, a2 e b-adrenérgicos, serotonérgicos diversos e mais raramente dopaminérgicos. Essas ações não se correlacionam necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais. O bloqueio do receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito terapêutico. Efeitos colaterais/adverso Assim, midríase e cicloplegia (paralisia do músculo ciliar do olho) são efeitos colaterais quando um agente antimuscarínico é usado para reduzir secreção ou motilidade gastrintestinal, embora sejam efeitos terapêuticos quando o fármaco é utilizado em oftalmologia. Em concentrações mais altas, a atropina causa bloqueio de Anticolinérgicos: associados ao bloqueio muscarínico. São eles: boca seca ,visão turva, obstipação e retenção urinária. Cardiovasculares: aumento da freqüência cardíaca, achatamento da onda T, raramente prolongamento do intervalo PR e aumento do complexo QRS, dose-dependentes e observados em concentrações plasmáticas acima dos níveis todas as funções parassimpáticas. Os indivíduos intoxicados manifestam boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e ruborizada, agitação e delírio por cerca de 1 semana. A temperatura corporal tende a se elevar. terapêuticos. Neurológicos: tremores de mãos, sedação, latência para lembrar, mioclonias, parestesias, dificuldade para encontrar palavras e gagueira, agitação e hiperestimulação paradoxal, estados confusionais podem ocorrer em idosos, raramente convulsões), movimentos coreoatetóides e acatisia. Consequência da parada sem desmame Síndrome de abstinência ou de descontinuação: a interrupção abrupta de ADTs, principalmente após tratamento prolongado, é acompanhada de uma síndrome de abstinência que ocorre nas primeiras 48 horas após a suspensão do antidepressivo. Os sintomas podem estar relacionados a um efeito rebote de hiperatividade colinérgica. Clinicamente a síndrome se caracteriza por sintomas de mal-estar geral, alterações gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarréia), ansiedade, irritabilidade, insônia, sonhos vívidos, movimentos parkinsonianos ou acatisia. Podem ocorrer ataques de pânico, arritmias cardíacas, delirium e menos freqüentemente agitação. Recomenda-se a diminuição gradativa da medicação ao longo de algumas semanas. O esquema seguido no Gruda-IPq HCFMUSP consiste na retirada imediata de 50 % da dose e de 25 % a cada dois dias do restante. Farmacocinética Os alcaloides naturais e a maioria dos fármacos antimuscaríncos terciários são bem absorvidos no intestino e nas membranas conjuntivas. A atropina e os outros agentes terciários são bem distribuídos no corpo. Níveis significativos são alcançados no SNC em 30 minutos a 1 hora, o que pode limitar a dose tolerada quando o fármaco é tomado por seus efeitos periféricos. A escopolamina é distribuída de forma rápida e completa para o SNC, onde tem efeitos mais amplos do que a maioria dos outros fármacos antimuscarínicos. Os ADTs são bem absorvidos completamente pelo trato gastrintestinal, metabolizados em grande parte (55% a 80%) pelo efeito de primeira passagem, o pico plasmático é atingido mais rapidamente (1 a 3 horas) por aminas terciárias (como a amitriptilina) do que com aminas secundárias (desipramina e nortriptilina) que levam 4 a 8 horas para atingi-lo. São altamente lipofílicos, concentrando-se principalmente no miocárdio e em tecidos cerebrais, se ligam a proteínas plasmáticas e sofrem metabolismo primariamente hepático. Muitos ADTs apresentam farmacocinética linear, isto é, mudanças na dose levam a alteração proporcional no nível plasmático. A vida média de eliminação varia por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas. 2 Indicação de uso É indicado como coadjuvante no tratamento de úlcera péptica, doenças do trato gastrintestinal e biliar, no tratamento de cólicas durante a menstruação, no tratamento sintomático de doenças do aparelho geniturinário , comomedicação pré-anestésica para diminuir a salivação e a secreção do trato respiratório e para bloquear o reflexo inibitório vagal no coração durante a indução da anestesia e intubação. No tratamento de arritmias ou bradicardia sinusal severa e síncope devido à hiperatividade do reflexo sino-carotídeo, no controle do bloqueio cardíaco atrioventricular decorrente de um aumento da atividade vagal (por exemplo, em alguns casos após a administração de digitálicos), no tratamento de parkinsonismo, na profilaxia e tratamento de intoxicações por inibidores da colinesterase (por exemplo: inseticidas organofosforados), drogas colinérgicas e muscarínicas. Todas as formas de depressão, incluindo-se as formas endógenas, as orgânicas e as psicogênicas e a depressão, associada com distúrbios de personalidade ou com alcoolismo crônico. Outras indicações: Pânico. Condições dolorosas crônicas. Terror noturno. Biodisponibilidade Depois da administração, a eliminação de atropina do sangue ocorre em duas fases: a t1/2 (meia-vida) da fase rápida é de 2 horas, e a da fase lenta é de aproximadamente 13 horas. Cerca de 50% da dose é excretada inalterada na urina. A maior parte do restante aparece na urina como produto de hidrólise e conjuga ção. O efeito do fármaco sobre a função parassimpática declina com rapidez em todos os órgãos, exceto no olho. Os efeitos sobre a íris e sobre o músculo ciliar persistem por ≥ 72 horas Durante sua primeira passagem pelo fígado, a imipramina, administrada por via oral, é parcialmente convertida em desmetilimipramina, um metabólito que também exibe atividade antidepressiva. Após administração oral de 50 mg, 3 vezes ao dia durante 10 dias, as concentrações plasmáticas médias de steady-state (estado de equilíbrio) de imipramina e de desmetilimipramina foram de 33-85 ng/ml e 43-109 ng/ml, respectivamente. Distribuição: Cerca de 86% da imipramina se ligam a proteínas plasmáticas. As concentrações de imipramina no fluido cerebroespinhal e no plasma são altamente correlacionadas.: A imipramina é extensivamente metabolizada no fígado. Amolécula é transformada principalmente por desmetilação e, em menor extensão, por hidroxilação. Ambas as rotas metabólicas estão sob controle genético. Eliminação: A imipramina é eliminada do organismo com meia-vida média de 19 horas. Aproximadamente 80% do fármaco 3 são excretados através da urina e cerca de 20% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos inativos. A quantidade de imipramina inalterada e de seu metabólito ativo desmetilimipramina excretados através da urina são de 5% e 6%, respectivamente. Rev. Bras. Psiquiatr. vol.21 s.1 São Paulo May 1999 Psicofarmacologia de antidepressivos Farmacologia básica e clínica Bertram Katzung ; Susan Masters ; Anthony Trevor 2) Uso do carvão ativado e modo de ação Carvão ativado – Em razão de sua grande área de superfície, o carvão ativado pode adsorver muitos fármacos e substâncias tóxicas. É mais eficaz quando aplicado na razão de 10:1 entre carvão e dose estimada da toxina pelo peso. O carvão não se liga a ferro, lítio ou potássio, e se liga mal a alcoóis e cianeto. As pesquisas sugerem que o carvão ativado administrado por via oral isoladamente é tão efetivo quanto as práticas que combinam esvaziamento gástrico (p. ex., êmese induzida por ipecacuanha ou lavagem gástrica) e uso posterior do próprio carvão ativado. Doses repetidas de carvão ativado administradas por via oral talvez aumentem a eliminação sistêmica de algumas substâncias (inclusive carbamazepina, dapsona e teofilina) por um mecanismo conhecido como “diálise intestinal”, contudo o benefício clínico não foi comprovado. O ato de absorver refere-se à ação de recolher, por exemplo, uma esponja absorve água, mas o líquido sai facilmente quando ela é espremida, o que não ocorre com a adsorção. Na adsorção, as moléculas ou íons de uma substância ficam retidos (fixados) na superfície de sólidos por interações químicas e físicas.. Antídotos e medicamentos utilizados para tratar intoxicações no Brasil: necessidades, disponibilidade e oportunidades. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 29 Sup:S167-S177, 2013 3) sobre a acetilcolina pesquisar: Efeitos no organismo/ Ações ● A vasodilatação (dilatação das veias, o que faz com que o sangue corra mais depressa nas veias) ● Redução da frequência cardíaca a partir da diminuição da contração do coração (regulando a taxa cardíaca) ● Aumento de secreções (salivação e sudorese) ● Relaxamento intestinal ● Contração de músculos ● Auxilia na cognição (aprendizado e na memória do cérebro), uma vez que facilita a comunicação das células cerebrais. Onde é guardada 4 Uma vez sintetizada, parte da Ach é transportada e armazenada em vesículas sinápticas. Esse processo é realizado por um transportador vesicular de Ach (VAChT), capaz de elevar em até 100 vezes sua concentração no interior dessas vesículas. Produção A acetilcolina é sintetizada no neurônio a partir da acetilcoenzima A e da colina. É inativada por hidrólise sob ação da acetilcolinesterase, com formação de colina e acido acéticoque, por sua vez, são reutilizados para formação da acetilcolina. A acetilcolina é sintetizada a partir de dois precursores: a acetil-coenzima A, produto do metabolismo oxidativo, e a colina, que é captada do meio extracelular por meio de um transportador de membrana dependente de sódio. A enzima colina-acetil-transferase catalisa a síntese de acetilcolina no citoplasma das terminações axônicas, e o neurotransmissor é carreado para o interior das vesículas por um transportador específico. Liberação Após ser liberada inteiramente por exocitose, a Ach interage especificamente com os receptores colinérgicos presentes nas membranas pré- e pós- sinápticas. A excitação dos neurônios ganglionares é obtida por meio da liberação de acetilcolina (ACh) pelas fibras pré ganglionares simpáticas. A ACh provoca potencias pós sinápticos excitató rios (PEPS) mediados por receptores colinérgicos do subtipo nicotínico. Os PEPS provocados pela ACh podem ter ampli tude suficiente para causar potenciais de ação nos neurônios ganglionares. Por esta razão, a transmissão colinérgica rápida é considerada a principal via de excitação ganglionar. Relação com a acetilcolinesterase A ação da acetilcolina cessa quando é hidrolisada em acetato e colina pela enzima acetilcolinesterase (AChE), presente na fenda sináptica. A acetilcolina liberada na fenda sináptica é destruída por hidrólise catalisada pela enzima acetil-colinesterase (AChE), resultando em colina e acetato. A colina é recaptada pelo ter- minal axônico e reutilizada na síntese do neurotransmissor. A AChE parece ser sintetizada pelas células musculares e depo- sitada na matriz extracelular ancorada a proteoglicanos. A cada instante, a concentração de acetilcolina na fenda sináp- tica depende de um balanço entre a liberação e a hidrólise do neurotransmissor. Fisiologia Margarida de Melo Aires 4) pesquisar sobre intoxicação por chumbinho e relacionar aos sintomas O chumbinho é um carbamanto (Aldicarb) usado como inseticida e possui vários graus de toxidade para o ser humano. O carbamato (Aldicarb) é um agrotóxico desviado do campo para os grandes centros de maneira criminosa para serem utilizados como raticidas. Os carbamatos exercem sua toxicidade por meio da inibição da atividade da acetilcolinesterase(carbamilação) e, conseqüentemente, da estimulação excessiva dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Nestas condições, a enzima pode ser pronta e espontaneamente hidrolisada à sua forma original, com rápida recuperação da atividade da acetilcolinesterasefrente a doses subagudas, sem a ocorrência deintoxicação acumulativa. Apesar da ação geralmente transitória dosagentes carbamatos 5 sobre a acetilcolinesterase, cuja atividade em mamíferos tende a retornar ao normaldentro de 6 horas após a exposição aguda ao aldicarb, encontram-se na literatura relatos de inibição prolongada (mais de 60 horas) em seres humanos intoxicados com este praguicida. Na intoxicação por aldicarb, a inibição da acetilcolinesterase é dose-dependente, podendo haver sintomatologia severa e morte rápida. Inibição da acetilcolinesterase (AChE),que tem a ação de degradar o neurotransmissoracetilcolina (ACh). Assim, há acúmulo de AChnos receptores muscarínicos, nicotínicos e noSistema Nervoso Central. Diagnóstico: - Determinação da atividade da colinesterase - Creatinofosfoquinase (CPK) A creatinofosfoquinase (CPK) é uma enzima que desempenha um importante papel regulador no metabolismo dos tecidos contráteis. Está presente principalmente nos músculos, tecido cardíaco e no cérebro. - Eletromiografia (nas intoxicações com déficit neuromotor) - Outros: hemograma, gasometria, uréia, creatinina, ECG, Rx detórax - Presença de grânulos do “chumbinho” na lavagem gástrica Síndrome Colinérgica ▪. Os sintomas colinérgicos são causados pela atividade excessiva da acetilcolina, porém, variam de acordo com o receptor estimulado :✓ muscarínico Efeitos muscarínicos ▪ Sistema Respiratório: hipersecreção brônquica, rinorréia, broncoespasmo, dispnéia, cianose ▪ Trato Gastrintestinal: náuseas, vômitos, diarréia, tenesmo, dor e cólicas abdominais, incontinência fecal ▪ Glândulas exócrinas: sialorréia, sudorese, lacrimejamento ▪ Olhos: miose, visão turva, hiperemia conjuntival ✓ nicotínico Efeitos nicotínicos: ▪ Músculo esquelético: fasciculações e fraqueza muscular, cãibras, paralisia, tremores ▪ Sistema cardio-vascular : taquicardia, hipertensão, palidez ✓ colinérgico central 6 Efeitos do SNC: ▪ Cefaléia, ansiedade, inquietude, apatia▪ Labilidade emocional▪ Insônia ou sonolência, voz pastosa▪ Tremor, ataxia, incoordenação de marcha▪ Confusão mental, fraqueza, torpor▪ Convulsões e coma nos casos graves Na superfície da colinesterase existe um centro ativo para inativação da acetilcolina quecontém um sítio aniônico e um esterásico. A inibição da colinesterase se dá através daligação do composto com o centro esterásico da enzimadiferindo apenas o tipo de li-gação (fosforilação em organofosforado ou carbamilação em carbamatos). Tais substân-cias são posteriormente hidrolisadas e a enzima regenerada. A taxa de regeneração va-ria de acordo com o composto Gravidade das intoxicações por inseticidas inibidores das colinesterases no noroeste do estado do paraná, Brasil Rev. Gaúcha Enferm. (Online) vol.30 no.4 Porto Alegre Oct./Dec. 2009 5) explicar a relação ocorrida entre a atropina e o chumbinho durante a quase alta do paciente Síndrome anticolinégica: Antagonismo da acetilcolina nos receptores muscarínicos Sintomas ▪ Ocular Pupilas dilatadas não reativas Diplopia; fotofobia; visão embaçadaAumento da pressão intra-ocular ▪ Pele e mucosas Quente e seca, rubor facial Hipertermia Língua, lábios e gargantas secas; sede Dificuldade de deglutição ACV Taquicardia, HAS moderada; arritmias ▪ AR Taquipnéia; estridor, retração intercostal ▪ SNC Agitação psicomotora, agressividadeAlucinações visuais, auditivas e/ou olfativas; delírioConvulsões, torpor e coma Neuromusucular: Mioclonia, rabdomiólise A síndrome anticolinérgica (tecnicamente, “antimuscarínica”) pode ser relembrada pelas expressões “vermelho como beterraba” (rubor cutâneo), “quente como uma lebre” (hipertermia), “seco como 7 um osso” (membranas mucosas secas, ausência de sudorese), “cego como um morcego” (visão em- baçada, cicloplegia), e “louco como um chapeleiro” (confusão, delírio)*. Os pacientes em geral apresentam taquicardia sinusal e pupilas dilatadas. É possível que haja delírio com agitação ou coma. É comum haver miofasciculações, mas convulsões são raras, a menos que o paciente tenha tomado anti-histamínico ou antidepressivo tricíclico. A retenção urinária é comum, especialmente em homens idosos. O tratamento da síndrome anticolinérgica é, em grande parte, de suporte. O antídoto específico para a síndrome anticolinérgica central e periférica é a fisostigmina, com efeito rápido e drástico, sendo útil especialmente para os pacientes que estejam muito agitados. Esse antídoto é administrado em pequenas doses intra- venosas (0,5 a 1 mg) com monitoração cuidadosa, uma vez que pode causar bradicardia e convulsão caso seja administrado muito rápido. https://chemm.nlm.nih.gov/anticholinergic.htm Intoxicação por Organofosforados: Tratamento e MetodologiasAnalíticas Empregadas na Avaliação da Reativação e Inibição daAcetilcolinesterase Cavalcanti, L. P. A. N.; Aguiar, A. P.; Lima, J. A.; Lima, A. L. S.* Rev. Virtual Quim., 2016, 8 (3), 739-766. Data de publicação na Web: 11 de fevereiro de 2016 Farmacologia básica e clínica Bertram Katzung ; Susan Masters ; Anthony Trevor 6). Analisar o quadro e relacionar a dosagem de acetilcolinesterase plasmática Há uma boa correlação entre a inibição da colinesterase e a intoxicação aguda. A acetilcolinesterase eritocitária geralmente é um recurso mais específico e sensível do que a colinesterase plásmatica, pois apresenta na maioria dos casos, correlação com a gravidade do quadro clínico. Isto se explica pela similaridade funcional que apresenta com a acetilcolinesterase que se encontra nas fendas sinápticas das placas mioneuráis. Contudo, a colinesterase plasmática em alguns casos é um bom indicador de exposição uma vez que compostos como Diclorvos, Malation e Diazinon (organofosforados) inibem primeiramente esta enzima, mas não tem boa correlação com o quadro clínico. Tais exames específicos devem ser solicitados sempre que possível, porém, deve-se levar em consideração variações individuais e fisiológicas, podendo haver falsos positivos e negativos a) A Acetilcolinesterase: colinesterase verdadeira, colinesterase específica ou eritrocitária - en-contrada no tecido nervoso, na junção neuromuscular e nos eritrócitos. É sintetizada du-rante a eritropoiese renovada de 60 a 90 dias e tem afinidade específica para a acetilcolina. b) A Pseudocolinesterase: colinesterase inespecífica, plásmatica ou sérica - hidrolisa vários ésteres, entre eles a acetilcolina. Localiza-se principalmente no plasma, fígado eintestinos. Sua síntese ocorre a nível hepático e renovação se dá de 07 a 60 dias. NoSNC está presente em células gliais, mas não em neurônios. 8 https://chemm.nlm.nih.gov/anticholinergic.htm