Agentes Carcinogênicos

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Daniella	Machado		
TURMA	XXVI	
 
 
 
TUTORIA IV: PROLIFERAÇÃO CELULAR 
“O PÓ FICAVA NO AR” - MÓDULO 3 
 
1. CLASSIFICAR OS AGENTES CARCINOGÊNICOS 
Agentes: químicos, biológicos ou físicos. Endógenos e exógenos. 
 
2. DESCREVER OS MECANISMOS DE AÇÃO DOS AGENTES CARCINOGÊNICOS QUÍMICOS 
A iniciação resulta da exposição das células a uma dose suficiente de um agente 
carcinogênico. Provoca dano permanente ao DNA (mutações). Os promotores podem 
induzir o aparecimento de tumores a partir das células iniciadas, porém eles não são 
tumorigênicos por si só. A aplicação de promotores leva à proliferação e expansão clonal 
de células iniciadas (mutadas). Impulsionados a proliferar, os subclones das células 
iniciadas sofrem várias mutações adicionais, e, por fim, surge um clone cancerígeno com 
todas as características e marcas registradas do câncer. É provável que muitos fatores 
que contribuem para a oncogênese nos seres humanos também atuem ao estimular a 
proliferação, podendo, assim, ser considerados de modo conceitual como promotores de 
tumores; os exemplos incluem a estimulação estrogênica (sem regulação) do endométrio 
e da mama e os processos inflamatórios crônicos associados ao reparo dos tecidos 
(doença inflamatória intestinal, hepatite crônica e esôfago de Barrett). Todos os 
carcinógenos químicos iniciadores são eletrófilos (átomos com deficiência de elétrons) 
altamente reativos, que podem reagir com átomos nucleofílicos (ricos em elétrons) na célula. Tem como alvo o 
DNA, RNA e as proteínas, causando morte celular. A iniciação provoca dano não letal ao DNA, cujo reparo é feito 
em um processo sujeito a erros. A célula mutada transfere as lesões do DNA às células-filhas. 
Associação do câncer do escroto em limpadores de chaminés à fuligem que se depositava sobre a pele. 
Pela facilidade de manipulação e de observação, a pele é um setor do organismo muito estudado do ponto de 
vista da oncogênese química experimental. O fígado é também frequentemente explorado. 
Substâncias químicas segura ou presumivelmente cancerígenas encontram-se amplamente distribuídas 
na natureza e compreendem desde alimentos naturais até compostos altamente modificados. Algumas são muito 
1potentes; 2em contato muito próximo e prolongado com humanos e outros animais. 
São divididos em duas grandes categorias: (1) carcinógenos diretos; (2) carcinógenos indiretos. 
 
AÇÃO DIRETA 
Não exigem sua conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos (atividade eletrofílica intrínseca). 
A maioria consiste em carcinógenos fracos, porém alguns são importantes por serem agentes quimioterápicos 
contra o câncer (agentes alquilantes e acilantes). Em alguns casos, esses agentes já curaram, controlaram ou 
adiaram a recorrência de certos tipos de câncer (leucemia, linfoma e carcinoma de mama) apenas para produzir 
uma segunda forma de câncer, normalmente leucemia mieloide aguda. O risco de câncer induzido é baixo, porém 
sua existência exige o uso criterioso desses agentes. 
 
ALQUILANTES 
Trata-se de substâncias que têm a propriedade de doar um grupo alquil (metil 
ou etil) a um substrato. São carcinógenos diretos, de baixa potência. Agentes alquilantes 
interagem com o DNA e são usados no tratamento do câncer e como 
imunossupressores. As substâncias mais conhecidas são ciclofosfamida, clorambucila 
e bussulfan. Pacientes cancerosos em tratamento com esses fármacos têm risco 
aumentado de desenvolver outros tumores, principalmente linfomas e leucemias. 
Agentes alquilantes causam mutações puntiformes no códon 12 do gene RAS. 
 
AÇÃO INDIRETA 
É necessário modificações químicas no organismo antes de se tornarem 
eletrofílicas e ativas (principalmente por meio das enzimas do citocromo P-450). A 
atividade dessas enzimas sofre influência de numerosos fatores endógenos (genes 
polimórficos) e exógenos. O fenobarbital é indutor do sistema enzimático P-450 (mono-
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oxigenases), de modo que sua administração pode aumentar a formação de tumores por carcinógenos indiretos. 
Nesse sentido, fumantes que possuem esse sistema enzimático mais ativo têm maior risco de desenvolver 
carcinoma pulmonar (análise do risco de cancer por meio da analise genética dos polimorfismos enzimático). Por 
outro lado, modificações bioquímicas podem resultar também em inativação do carcinógeno. 
Os carcinógenos químicos atuam sobre o DNA e causam mutações, cujos genes mais afetados são RAS 
e TP53. O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes com 
o DNA (adutos de DNA), que aumento da probabilidade de ocorrer erros na replicação. Tecidos fetais têm duas 
a cinco vezes menos potencial de reparo do que tecidos adultos. Alguns carcinógenos químicos (certos aldeídos, 
agentes alquilantes), além de sua ação mutagênica, podem inibir a atividade de enzimas reparadoras. 
Os produtos carcinogênicos são os carcinógenos finais. Como a transformação maligna resulta de 
mutações, não é surpreendente que os agentes químicos iniciadores tenham, em sua maioria, o DNA como alvo 
e sejam mutagênicos. Não existe nenhuma alteração isolada ou única associada à iniciação do câncer. Em 
virtude de suas estruturas químicas, alguns carcinógenos interagem de modo 
preferencial com sequências ou bases particulares do DNA e, portanto, produzem 
mutações que são agrupadas em “pontos de acesso” ou que são predispostas a 
substituições de bases específicas. Os cânceres de pulmão associados ao 
tabagismo apresentam uma carga mutacional 10 vezes maior, em média, do que 
os cânceres de pulmão em não fumantes, e essas mutações em excesso estão 
fortemente representadas por substituições de bases específicas que são 
conhecidas por serem causadas por carcinógenos presentes na fumaça de 
cigarro (“prova do crime”). O sequenciamento dos genomas do câncer revelou 
várias dúzias de outras “assinaturas” mutacionais. Uma dessas assinaturas reflete 
uma exposição a agentes quimioterápicos, as demais assinaturas em grande 
parte permanecem sem explicação, sugerindo a existência de outros agentes 
carcinogênicos escondidos no ambiente. 
 
HIDROCARBONETOS POLICÍCLICOS AROMÁTICOS 
São os carcinógenos químicos mais potentes e os mais estudados, presente nos combustíveis fósseis. 
Derivam sobretudo da combustão de carvão mineral (poluição atmosférica), petróleo e tabaco; originam-se 
também pelo processo de preparo de carnes e peixes (defumação, grelhagem etc.) da gordura dos animais. 
Todos eles são cancerígenos indiretos, e sua ação depende de ativação prévia por enzimas, sobretudo do 
citocromo P-450 (varia entre as pessoas). 
Uma pessoa que fuma (benzoapireno) e não tem o genótipo suscetível (CYP1A1) tem menos chance de 
terem câncer. Os principais exemplos são DMBA, metilcolantreno e benzopireno. O mecanismo de atuação é a 
formação de epóxidos que se ligam ao DNA. Outra ação mutagênica é sua propriedade de se intercalar entre as 
bases do DNA; distorções provocadas na estrutura da dupla fita de DNA facilitam a ocorrência de 
inserções/deleções (mutações) durante a replicação. 
Como são muito difundidas no ambiente, têm grande importância como causa de câncer. Com a 
multiplicidade das fontes de produção desses compostos, o consumo crescente de alimentos industrializados e 
o hábito de fumar, grande número de pessoas fica exposto a essas substâncias cancerígenas. 
 
AMINAS AROMÁTICAS 
Derivados da anilina precisam sofrer ativação nos hepatócitos. A β-naftilamina é hidroxilada no fígado e 
depois conjugada com o ácido glicurônico, que a torna inativa como cancerígeno. Por ação de uma glicuronidase 
urinária, libera-se o composto β-hidroxilado, que é oncogênico para o epitélio vesical. 
 
AZOCOMPOSTOS 
Originados do azobenzeno. Muitos têm importância na carcinogênese experimental, de modo particular a 
hepática. Muitos corantes usadosna industrialização de produtos alimentícios pertencem a essa categoria. 
 
NITROSAMINAS 
São formadas no organismo a partir de nitritos e aminas ou amidas ingeridas com alimentos. A importância 
maior delas é sua relação com o câncer gástrico. Compostos N-nitrosos causam desaminação de ácidos 
nucleicos e mutações variadas. O gene TP53 parece ser alvo desse tipo de mutação. 
 
AFLATOXINAS 
São produzidas por cepas de Aspergillus flavus, um fungo que contamina alimentos, principalmente 
cereais (arroz, milho, amendoim). A aflatoxina mais potente é a aflatoxina B1, que é metabolizada no retículo 
endoplasmático liso e origina o 8,9-epóxido; este é nucleofílico, liga-se à guanina e induz troca desta por timina, 
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no códon 249 do gene TP53, que inativa a proteína p53 (ponto de acesso). Parece haver ação sinérgica com o 
vírus da hepatite B, o que explicaria a baixa idade de ocorrência desse tumor na África (dieta prevalente). 
 
ASBESTO 
Além de causar asbestose pulmonar, provoca câncer. As neoplasias associadas são mesoteliomas 
(tumores de serosas) e câncer broncopulmonar, especialmente quando associado ao hábito de fumar. Indivíduos 
fumantes e expostos ao asbesto têm risco muito maior de desenvolver câncer pulmonar do que os só tabagistas 
(efeito potenciador). A principal forma de contato é exposição de trabalhadores durante a extração e o 
processamento industrial do amianto (materiais e produtos usados na construção civil, como telhas e coberturas). 
 
CLORETO DE VINIL 
Trabalhadores expostos a essa substância são mais suscetíveis a esse raro tumor do fígado. 
 
CARCINÓGENOS INORGÂNICOS 
O arsênico causa câncer na pele e no pulmão. O cromo, encontrado no cimento e em outros produtos 
industriais, é responsável por cânceres da pele e do pulmão em trabalhadores do ramo. O níquel provoca 
papilomas, pólipos e câncer na mucosa nasal ou broncopulmonar quando inalado como poeira metálica ou como 
níquel carbonila. O ferro é apontado como responsável por câncer do pulmão em trabalhadores expostos a esse 
metal. 
 
3. DESCREVER OS MECANISMOS DE AÇÃO DOS AGENTES FÍSICOS (RADIAÇÕES) 
As radiações provocam mutações e são capazes de ativar oncogenes (principalmente RAS) e/ou inativar 
genes supressores de tumor, podendo atuar sinergicamente com outros carcinógenos. Os efeitos carcinogênicos 
das radiações podem ocorrer muitos anos ou décadas depois da exposição. 
 
RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA (EXCITANTES) 
Os raios ultravioletas (UV) da luz solar são o agente cancerígeno mais atuante na espécie humana. 
Cânceres da pele, que são os mais prevalentes em humanos, têm estreita relação com exposição ao sol. 
Indivíduos que trabalham ou ficam muito tempo em contato com raios solares desenvolvem diversas lesões pré-
cancerosas da pele (ceratose solar), carcinomas basocelular ou de células escamosas e melanomas. O risco de 
aparecimento desses tumores depende da intensidade e da duração da exposição e da proteção natural de cada 
indivíduo; a suscetibilidade é inversamente proporcional à pigmentação cutânea (melanina), quanto menor a 
pigmentação, maior o risco de carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular e melanoma de pele. 
A porção UV do espectro solar pode ser dividida em três faixas de comprimentos de onda (entre 200-400 
nm): UVA (320 a 400 nm), UVB (280 a 320 nm) e UVC (200 a 280 nm). Acredita-se que os raios UVB sejam 
responsáveis pela indução de cânceres de pele. Os raios UVC, apesar de serem um potente mutagênico, não 
são significativos, visto que são filtrados pela camada de ozônio ao redor da Terra (preocupação sobre a depleção 
do ozônio). 
A luz UVB é carcinogênica, em virtude de sua capacidade de causar a formação 
de dímeros de pirimidina no DNA. A absorção da energia em um fóton de luz UV pelo 
DNA produz uma reação química que leva à ligação cruzada covalente de bases 
pirimidínicas, sobretudo resíduos de timidina adjacentes na mesma fita de DNA. Isso 
distorce a hélice de DNA e impede o pareamento adequado do dímero com bases na fita 
oposta de DNA. O reparo dos dímeros de pirimidina é realizado pela via de reparo por 
excisão de nucleotídios, pode envolver 30 ou mais proteínas. A exposição excessiva ao 
sol, a capacidade da via de reparo por excisão de nucleotídios é sobrepujada, e os 
mecanismos de reparo do DNA sem molde e propensos a erros tornam-se operantes. 
Esses mecanismos possibilitam a sobrevivência da célula, mas também introduzem 
mutações que, em alguns casos, levam ao câncer. A importância da via de reparo por 
excisão de nucleotídios do DNA é evidenciada pela elevada frequência de cânceres em 
indivíduos com o distúrbio hereditário conhecido como xeroderma pigmentoso (sistema reparador defeituoso). A 
controvérsia sobre o papel da exposição à luz UV na etiologia do melanoma foi solucionada pelo sequenciamento 
dos genomas do melanoma. Os melanomas que surgem na pele exposta à luz solar abrigam um enorme número 
de mutações que apresentam a assinatura de reparo de dímeros de pirimidina propenso a erros. 
Trata-se de mutação puntiforme que pode afetar oncogenes (RAS) ou genes supressores de tumor 
(TP53). Em condições normais, essas modificações na molécula de DNA podem ser reparadas pelos sistemas 
enzimáticos, aparecendo tumores somente quando esses sistemas protetores falham. Em outros animais, 
radiação UV estimula linfócitos T supressores a inibir a resposta imunitária, o que também pode favorecer o 
aparecimento de neoplasias. 
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RADIAÇÃO IONIZANTE 
As radiações ionizantes podem ser eletromagnéticas (raios X e gama) ou particuladas (partículas alfa e 
beta, prótons e nêutrons). São necessários longos períodos de observação para verificar seu efeito completo. Os 
canceres mais frequentes são as leucemias mieloides (tumores de granulócitos e seus precursores) e o câncer 
de tireoide (pacientes jovens). As principais evidências da ação cancerígena dessas radiações são: 
o Maior incidência de câncer cutâneo ou leucemias em radiologistas ou operadores de aparelhos de 
raios X que, no passado, não usavam a devida proteção. 
o Exposição excessiva aos raios X na infância aumenta a incidência de leucemias e câncer da tireoide. 
o Câncer broncopulmonar é mais comum em trabalhadores de minas que contêm compostos 
radioativos. 
o Aumento na incidência de leucemias e de tumores sólidos (mama, cólon etc.) em sobreviventes das 
explosões atômicas de Hiroshima e Nagasaki. 
o Aumento de câncer da tireoide em crianças que viviam nas proximidades do local do acidente de 
Chernobyl. 
o Aplicação experimental de radiações induz neoplasias em diferentes animais. 
Atualmente essas radiações são responsáveis por poucos cânceres humanos. O efeito carcinogênico das 
radiações ionizantes também se deve ao seu potencial mutagênico, pode provocar alterações cromossômicas 
(translocações, quebras, mutações puntiformes e deleções). O poder mutagênico depende dos seguintes fatores: 
1) Tipo de células-alvo. Quanto maior a taxa de renovação celular e menor o grau de diferenciação das 
células, maior é o risco. A medula óssea é muito sensível às radiações ionizantes. Essa regra vale 
também para o tratamento dos próprios tumores, ou seja, neoplasias pouco diferenciadas ou em 
acelerada taxa de proliferação respondem mais à radioterapia. 
2) Idade. Fetos, recém-nascidos e crianças são mais vulneráveis aos efeitos de radiações do que 
adultos. 
3) Eficiência dos mecanismos de reparo do DNA: mutações herdadas nos genes RAD e BRCA tornam 
o indivíduo mais suscetível à ação de radiações 
4) A resposta imunitária e o estado hormonal também influeciam na ação cancerígena de radiações. 
Tomografia < ressonância, menorrisco carcinogênico. 
 
4. DESCREVER OS MECANISMOS DE AÇÃO DOS AGENTES BIOLÓGICOS 
A infecção desencadeia a proliferação celular, que, inicialmente, é policlonal, mas que, com o tempo, 
torna-se monoclonal pela aquisição de mutações condutoras nas células que sofrem rápida divisão. Bactérias e 
parasitos podem ocasionalmente associar-se a alguns cânceres, embora sua participação na carcinogênese não 
esteja totalmente esclarecida. 
Dependem da sede e das dimensões do tumor. Quando dentro ou nas proximidades de canais ou de 
estruturas tubulares, neoplasias benignas ou malignas causam obstruções; pode ocorrer: (1) do fluxo do liquor 
por tumores intraventriculares ou na região do aqueduto cerebral – hidrocefalia; (2) do trato digestivo, por 
neoplasias de esôfago, estômago ou intestinos – estenose esofágica ou pilórica ou obstrução intestinal; (3) da 
urina por tumores situados nas vias urinárias – hidronefrose; (4) da bile, por tumores das vias biliares ou do 
pâncreas – icterícia. Os tumores podem causar também compressão e deslocamentos de órgãos ou estruturas. 
Os mais importantes são os tumores intracranianos, cujo crescimento progressivo comprime o tecido nervoso 
adjacente e pode levar à hipertensão intracraniana. Por compressão ou infiltração em nervos sensitivos (dor). 
Alguns tipos de câncer, especialmente na fase terminal, provocam dores lancinantes. Outras consequências 
locais são ulcerações, hemorragias e infecções secundárias (trato digestivo ou na pele). Tumores de órgãos 
móveis (ovário) podem sofrer torção do pedículo e, com isso, interrupção do fluxo sanguíneo e infarto. 
 
MECANISMOS EPIGENÉTICOS NA CARCINOGÊNESE 
Mecanismos epigenéticos são aqueles em que as alterações gênicas independem de modificações na 
sequência do DNA (mutações), embora possam ser transferidas para as gerações seguintes. O mecanismo 
epigenético mais conhecido é o silenciamento gênico por hipermetilação de sequências CpG em promotores 
gênicos; quando isso acontece, não há expressão do gene correspondente. 
Metilação se faz por transferência de radicais metil por ação de uma DNA metiltransferase, que atua sob 
controle de enzimas que comandam a acetilação e a desacetilação da cromatina. Os complexos proteicos de 
acetilação e de desacetilação estão associados aos nucleossomos e controlam a associação de histonas ao DNA; 
alterações na estrutura da cromatina são capazes de modificar a expressão gênica. Em células malignas, são 
frequentes alterações na cromatina (hipercromasia, por condensação, núcleos claros, por dispersão), que 
resultam em grande parte da compactação de nucleossomos. As principais alterações epigenéticas em canceres 
são: 
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(a) metilação em genes supressores de tumor (BRCA-1, carcinoma da mama), em genes de reparo do 
DNA (MLH1, no câncer colorretal) e no CDKN2A (p16, envolvida nas ações de p53 e pRB), que resulta em menor 
expressão desses genes; 
(b) hipometilação do DNA, que leva à instabilidade cromossômica, desrepressão de genes relacionados 
com a divisão celular ou superexpressão de genes antiapoptóticos; 
(c) modificações em histonas, que promovem compactação do DNA e, interfere na transcrição gênica. 
 
MICRO-RNAS (MIRNAS) 
Micro-RNAs (miRNAs), que possuem de 20 a 22 nucleotídeos, importantes no controle da expressão 
gênica. Em células normais, estão envolvidos nos processos de multiplicação, diferenciação, 
adesão celular e apoptose. Um único miRNA é capaz de inibir dezenas de genes distintos, 
resultando em repressão gênica: o efeito final dos miRNAs é inibir mRNA, impedindo a 
tradução ou facilitando a degradação deste. Muitos tumores encontram-se expressão 
alterada deles. Em neoplasias, os alvos principais de miRNAs são oncogenes e genes 
supressores de tumor. Pode bloquear a expressão de um oncogene (atua como supressor 
de tumor); sua falta, ao contrário, leva a maior expressão do oncogene e, portanto, favorece 
o tumor. Outros miRNAs (os oncomiRNAs) bloqueiam a expressão de genes supressores de 
tumor, contribuindo para a carcinogênese. Expressão de miRNAs, atua no processo de 
regulação da divisão celular. 
Além de atuarem na origem de neoplasias, anormalidades em miRNAs são 
importantes na progressão e no prognóstico de alguns cânceres, como carcinomas pulmonar 
e do ovário. O miRNA-200 inibe o fator de transcrição ZEB-1, que induz a transição epitélio 
mesenquimal (TEM); TGF-β inibe a expressão de miRNA-200 e, portanto, favorece a TEM. 
O miRNA-155 inibe fosfatases, como a proteína PTEN, o que ativa mitoses. O perfil de 
expressão de miRNAs pode ser característico de diferentes tumores (assinaturas de miRNAs 
próprias de certos tumores). 
 
RNAS LONGOS NÃO CODIFICANTES (LNCRNAS) 
LncRNAs atuam em todas as etapas da expressão gênica, desde acetilação de histonas até tradução da 
proteína. Tais RNAs funcionam como sítios de ancoragem para moléculas que interferem nas diferentes fases da 
expressão gênica. Vários lncRNAS atuam como facilitadores de metástases: o lncRNA H19, expresso durante a 
embriogênese e não expresso na vida adulta, tem expressão aumentada em vários cânceres (mama, fígado, 
pulmão e ovário), com forte correlação com transição epiteliomesenquimal e metastatização. Outros atuam como 
supressores de metástases, como o NKILA (NFkB activating lncRNA), cuja expressão, aumentada por citocinas 
pró-inflamatórias, inibe a fosforilação do NFκB e reduz a formação de metástases no câncer da mama. Expressão 
de lncRNAS em muitas neoplasias tem potencial uso como marcadores de evolução e prognóstico de tumores. 
 
VIAS INTRACELULARES NA CARCINOGÊNESE 
O câncer origina-se por duas vias: (1) clássica, a mais comum, associada a mutações variadas (por 
agentes conhecidos ou desconhecidos) e aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor etc.; (2) fenótipo 
mutador, relacionado com defeitos no sistema de reparo do DNA (instabilidade genômica), favorecem acúmulo 
de mutações em genes associados à transformação neoplásica. Em algumas neoplasias, os tumores associados 
ao fenótipo mutador têm menor atividade proliferativa e, melhor prognóstico do que os davia clássica. 
A carcinogênese é um processo multifásico em que vários genes estão alterados, a sequência exata dos 
eventos não é bem conhecida. Há circuitos de sinalização que garantem autonomia de proliferação, sobrevivência 
e deslocamento das células, enquanto outros inibem a diferenciação celular. Tais circuitos podem ser entendidos 
segundo o modelo de “redes neurais”, pelo qual alguns elementos de “entrada” no sistema se combinam de várias 
maneiras, em rede, para produzir alguns elementos de “saída”. Alguns agentes (fatores de crescimento, 
hormônios) interagem com seus receptores celulares, a partir dos quais são ativados alguns mediadores 
intracelulares, geralmente enzimas, cuja ação resulta em efeitos nas células (multiplicação, diferenciação, morte 
celular e apoptose). Existe ampla conexão entre os intermediários do processo, no sentido de que um 
componente da rede influencia mais de um elemento do sistema (ativador ou inibidor). 
 
CARCINOGÊNESE VIRAL 
 
VÍRUS DE RNA 
A maioria dos vírus oncogênicos de RNA em humanos são retrovírus. Retrovírus são vírus de RNA de fita 
simples que, após penetrarem em células e por ação de uma transcriptase reversa, são convertidos em DNA de 
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fita dupla (provírus) e se integram ao genoma celular. Alguns retrovírus possuem oncogenes (v-ONC). v-ONCs 
são proto-oncogenes que sofreram mutações durante sua incorporação pelos vírus ou são proto-oncogenes que 
se integraram próximo a promotores virais. Tais vírus têm ampla distribuição em animais. 
O genoma dos retrovírus temtrês genes (GAG, POL e ENV) e, em cada extremidade, repetições terminais 
longas (LTR). O gene GAG codifica proteínas do cerne do vírion; o POL, a transcriptase reversa; e o ENV, 
glicoproteínas do capsídeo viral. A região LTR é uma sequência regulatória da expressão gênica e contém pelo 
menos três componentes: (1) promotores; (2) aumentadores/acentuadores (enhancers), que são sequências 
regulatórias de um gene que ficam tanto perto quanto longe do gene; (3) sítios de poliadenilação. 
A capacidade dos vírus de RNA de transformar células está relacionada com: (a) o vírus carrega um v-
ONC; (b) ao inserir o cDNA no DNA da célula hospedeira, o retrovírus ativa proto-oncogenes, por inserção de 
promotores ou aumentadores da expressão gênica. 
HTLV-1 
Associado à leucemia de células T do adulto, é endêmico em algumas regiões do Japão e em algumas 
ilhas do Caribe, onde a leucemia de células T do adulto é frequente; no Brasil, a infecção é 
mais prevalente na região Nordeste (Maranhão, Bahia e Pernambuco). Possuí tropismos 
para as células T CD4+. O vírus é de transmissão parenteral (transfusão, uso de drogas 
injetáveis), sexual ou vertical. Além de genes comuns aos retrovírus de animais, os HTLV 
possuem três outros genes na extremidade 3’: (1) o gene Tax codifica a TAX, que é 
necessária para a transcrição do mRNA em proteínas estruturais do vírus; ativa outros genes 
associados a proliferação celular (IL-2, CSF-GM, FOS, MYC, JUN, SIS) e promove 
instabilidade genômica; (2) o gene Rex codifica a REX, que: estimula a transcrição de genes 
envolvidos na proliferação de linfócitos T (IL-2) e ativa a ciclina D; (c) favorece instabilidade 
genômica; (3) o gene p21-REX tem função pouco conhecida. 
Há pouca dúvida de que a infecção dos linfócitos T pelo HTLV-1 seja necessária para a leucemogênese, 
porém os mecanismos moleculares da transformação não estão definidos. Nas células leucêmicas, a integração 
viral mostra um padrão clonal. O sítio de integração viral nos cromossomos do hospedeiro seja aleatório (DNA 
viral é encontrado em diferentes localizações em cânceres distintos), o sítio de integração é idêntico dentro de 
todas as células de determinado câncer. Isso não ocorreria se o HTLV-1 fosse meramente um passageiro que 
infecta as células após sua transformação; na verdade, significa que o HTLV-1 precisou estar presente no 
momento da transformação, colocando-o na “cena do crime”. 
HEPATITE C (VHC) 
 É um dos agentes associados ao carcinoma hepatocelular (CHC). No mundo todo, há evidências 
epidemiológicas da associação entre infecção por VHC e CHC. VHC não é um retrovírus e nem se integra ao 
genoma do hospedeiro. Possíveis mecanismos de carcinogênese são: (1) proteínas virais ligam-se à pRB e à 
p53 e as inibem; (2) por induzir inflamação crônica, com necrose e regeneração, o vírus atua como promotor e 
como indutor de alterações genômicas mediante radicais livres produzidos por células do exsudato inflamatório. 
O VHC associa-se ainda ao linfoma de linfócitos B da zona marginal, especialmente no baço; o tumor regride 
após tratamento que elimina o vírus. Pouco se conhece sobre os mecanismos de ação do VHC na indução desse 
linfoma. 
 
VÍRUS DE DNA 
Infecção por vírus de DNA oncogênico ocorre de dois modos: (1) o vírus infecta a célula, e esta permite a 
transcrição de seus genes precoces e tardios, além da duplicação de seu DNA; formando-se novas partículas 
virais, e a célula é destruída (efeito lítico). Quando ocorre essa sequência de eventos, a célula é chamada 
permissiva; (2) a célula não permite a replicação viral (não permissiva). Nesta, os genes tardios, responsáveis 
pela codificação de proteínas do capsídeo, não são expressos; os genes precoces são transcritos, a célula 
permanece viável e o DNA viral integra-se ao genoma da célula hospedeira. Esses fenômenos – expressão de 
genes precoces e integração do DNA viral – parecem ser os responsáveis pela transformação celular. 
A expressão dos genes iniciais desses vírus resulta na síntese de algumas proteínas que atuam na 
transformação celular (proteínas transformantes), as quais se ligam a proteínas codificadas por genes 
supressores de tumor. 
VÍRUS DO PAPILOMA HUMANO: 
Têm tropismo para epitélio escamoso da pele e de mucosas, nas quais provocam lesões proliferativas 
benignas ou malignas. São conhecidos mais de 100 tipos diferentes do vírus, cada um com sede preferencial e 
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potencial maligno distintos. As lesões induzidas por HPVs mais comuns e importantes são verrugas cutâneas, 
papiloma da laringe, condiloma acuminado e tumores anogenitais. 
O maior impacto do HPV em tumores humanos resulta de sua associação com lesões displásicas e 
malignas do colo uterino. Displasias de baixo grau contêm frequentemente HPV dos tipos 6 e 11 (baixo risco), 
enquanto em displasias de alto grau e em carcinomas in situ e invasor são encontrados predominantemente os 
tipos 16, 18, 31, 33, 35 e 51 (alto risco). Tipos distintos do vírus induzem lesões de gravidade variada. 
Na maioria dos carcinomas, o genoma viral está integrado ao da célula hospedeira, enquanto em lesões 
benignas o vírus encontra-se na forma epissomal. 
No carcinoma do colo uterino, o DNA do HPV integra-se ao DNA celular. A integração ocorre em posição 
que bloqueia a expressão da sequência E2 do genoma viral; E2 é repressora das sequências E6 e E7 do vírus. 
Com baixa expressão de E2, a expressão dos genes E6 e E7 fica liberada e seus 
produtos (proteínas transformantes) combinam-se com proteínas celulares que 
interferem nos mecanismos de proliferação e sobrevivência das células. pE6 liga-se 
à p53, e pE7, à pRB (desloca os fatores de transcrição E2F, promovendo a 
progressão do ciclo celular), impedindo sua atividade ou favorecendo sua rápida 
degradação em proteassomos. E6 e E7 de HPV de alto risco têm maior afinidade, 
respectivamente, com p53 e pRB do que as dos vírus de baixo risco. Além disso, a 
pE6 ativa a telomerase (expressão da transcriptase reversa da telomerase – TERT) 
imortalizando a célula. Enquanto a pE7 inativa a p21, esta inibidora do complexo 
CDK4/ciclina; com estimulação da divisão celular (principalmente no ponto de 
checagem G1/S). Outros fatores contribuem para a carcinogênese no colo uterino, 
como tabagismo, imunidade e componentes ambientas (infecções, deficiências nutricionais e alterações 
hormonais). Coinfecção com HIV aumenta o risco de carcinoma cervical. 
A primazia da infecção pelo HPV na etiologia do câncer de colo do útero é confirmada pela efetividade 
das vacinas contra HPV na prevenção desse tipo de câncer. A infecção pelo HPV por si só não é suficiente para 
a carcinogênese. A cotransfecção com um gene RAS mutado resulta em transformação maligna completa. O 
HPV, atua em consonância com os fatores ambientais. 
VÍRUS EPSTEIN-BARR (EBV): 
Transmitido pela saliva, é amplamente distribuído na natureza, estimando-se que cerca de 80% dos 
adultos no mundo todo sejam infectados ao longo da vida. A infecção primária geralmente é assintomática, mas 
pode resultar na mononucleose infecciosa, que é doença autolimitada: os pacientes apresentam infecção de vias 
respiratórias superiores, febre, linfonodomegalia e dor. Após cura da doença, o vírus permanece em linfócitos B 
de memória. 
Em alguns indivíduos, a infecção é persistente e associa-se a neoplasias. O tumor apresenta-se de duas 
formas: uma endêmica, que acomete crianças da África e é a neoplasia da infância mais comum nessa região, e 
esporádica, menos comum e encontrada em diversas partes do mundo. A quase totalidade dos tumores africanos 
contém o genoma do vírus, e 100% dos pacientes apresentam títulos elevados de anticorpos anti-EBV. Nas duas 
formas, existe a translocação t(8:14), que resulta em ativação do gene MYC. Parece que o EBV é apenas um dos 
fatores causais do linfoma deBurkitt, incapaz, sozinho, de induzir tumores. A malária (endêmica na África) pode 
ser um cofator importante, pois estimula o sistema imunitário e induz proliferação de linfócitos B. Células com 
taxa elevada de multiplicação são mais suscetíveis a sofrer mutações, inclusive a translocação característica 
desse linfoma. Associação com EBV é encontrada também em outros linfomas, como linfoma de Hodgkin, linfoma 
de células T/NK nasal e subgrupos de linfoma difuso de grandes células B associados a imunodeficiência. 
Há duas possibilidades para infecção persistente: 
(1) o vírus infecta linfócitos de órgãos linfoides que não foram ainda estimulados a produzir anticorpos 
(estágio pré-centro germinativo); tais linfócitos passam pelo centro germinativo e sofrem ativação, expansão 
policlonal, criação de diversidade do receptor de antígenos externos e seleção de clones com maior reatividade; 
(2) o vírus infecta células do centro germinativo e/ou células B de memória. No primeiro caso, o vírus 
modifica o seu perfil de expressão gênica ao longo da progressão de linfócitos no centro germinativo e gera perfis 
de latência nos diversos linfomas relacionados com o vírus. Células linfoides transformadas in vitro no estágio 
pré-centro germinativo expressam o padrão de latência III: (a) antígenos nucleares EBNA-1, 2, 3A, 3B, 3C e LP; 
(b) proteínas latentes de membrana (LMP-1, LMP-2A e LMP-2B); (c) dois grupos de miRNA virais; (d) RNAs não 
codificadores (EBER, Epstein-Barr encoding RNA). Parte dos linfócitos progride para o centro germinativo e 
expressam o padrão de latência II, que consiste na expressão de EBNA-1, LMP-1 e LMP-2. LMP-1 e LMP-2 têm 
função análoga à do receptor de células B e transmitem sinais de sobrevivência prolongada ao linfócito, 
contribuindo para a sua imortalização. Nas células B de memória, o EBV modifica sua expressão para evitar o 
reconhecimento antigênico (latência 0). Quando as células B de memória se dividem, o vírus ativa o gene EBNA-
1, que é necessário à produção viral epissomal e transmissão às células-filhas (padrão de latência I). 
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No linfoma de Hodgkin, neoplasia cujas células têm caraterísticas de célula do centro germinativo com 
defeito na apoptose, a detecção do vírus EBV faz-se pela expressão da proteína LMP-1 (proteína membrana de 
latente 1) por imuno-histoquímica (latência II). Nas demais neoplasias linfoides, como o linfoma de células T/NK 
(latência tipo I) e o linfoma de grandes células B (latência tipo III). 
A translocação do gene MYC modifica a expressão gênica de linfócitos B, com hiperexpressão de genes 
do ciclo celular e de apoptose. Esta modificação sozinha não causa linfoma; quando ocorre bloqueio da apoptose 
(defeitos na p53), pode surgir a neoplasia. 
O carcinoma nasofaríngeo, associa-se ao EBV. Em 100% dos tumores de qualquer região geográfica, 
DNA do vírus é encontrado nas células neoplásicas; além disso, os pacientes têm títulos elevados de anticorpos 
anti-EBV. Recentemente, foi descrito adenocarcinoma gástrico associado à infecção pelo EBV. As células do 
carcinoma nasofaríngeo frequentemente expressam a molécula do ponto de checagem imune PD-L1 e são 
responsivas a inibidores de PD-L1. É interessante assinalar que, em certas ocasiões, carcinomas EBV positivos, 
semelhantes ao carcinoma nasofaríngeo, surgem em outros locais, como o estômago e o timo. 
O modo pelo qual o EBV causa tumores de células B, como o linfoma de Burkitt, é complexo e ainda não 
está totalmente compreendido, porém é mais bem reconhecido ao considerar os efeitos sobre as células B 
normais. O EBV conta com glicoproteínas de superfície que reconhecem e que se ligam ao receptor do 
complemento CD21, permitindo ao vírus ligar-se às células B e infectá-las. Isso provavelmente ocorre nas tonsilas 
após exposição ao vírus na saliva. A infecção viral das células B é latente, isto é, não há replicação viral, e as 
células não são destruídas. Entretanto, as proteínas do EBV são expressas em células B infectadas de forma 
latente, que permitem às células crescer indefinidamente (imortalização). A LMP-1 ativa as vias de sinalização 
NF-κB e JAK/STAT e promove a sobrevivência e a proliferação das células B de maneira autônoma (na ausência 
de células T ou de outros sinais externos). Ao mesmo tempo, a LMP-1 impede a apoptose por meio da ativação 
de BCL2. Por conseguinte, o vírus “pega emprestado” as vias de ativação normais das células B para expandir o 
reservatório de células com infecção latente. Outro gene do EBV, o EBNA-2, codifica uma proteína nuclear que 
simula um receptor Notch constitutivamente ativo, transativando diversos genes do hospedeiro (ciclina D e a 
família SRC de proto-oncogenes). Além disso, o genoma do EBV contém um gene que codifica um homólogo de 
IL-10 (vIL-10), que foi “emprestado” do genoma do hospedeiro. A vIL-10 suprime a ativação das células T pelos 
macrófagos e contribui para a transformação dependente de EBV das células B. 
As proteínas do EBV que são necessárias para a imortalização e a proliferação das células B são 
altamente imunogênicas, e, nos indivíduos normais, a proliferação de células B policlonais impulsionada pelo 
EBV é prontamente controlada por uma resposta das células T citotóxicas. Se a imunidade de células T for 
deficiente, as células B transformadas pelo EBV podem produzir um linfoma rapidamente progressivo e fatal. A 
associação entre o linfoma de Burkitt endêmico e o EBV é forte: 
Mais de 90% dos tumores endêmicos apresentam o genoma do EBV. Todos os pacientes afetados 
apresentam títulos elevados de anticorpos contra os antígenos do capsídio viral. Os títulos séricos de anticorpos 
contra os antígenos do capsídio viral estão correlacionados com o risco de desenvolvimento do tumor. 
Em algum momento, a imunidade das células T dirigida contra os antígenos do EBV, como EBNA2 e 
LMP-1, elimina a maioria das células B infectadas pelo EBV, porém um pequeno número de células infrarregula 
a expressão desses antígenos imunogênicos. Essas células persistem indefinidamente, mesmo na presença de 
imunidade normal. As células do linfoma podem emergir dessa população somente com a aquisição de mutações 
específicas, mais caracteristicamente translocações que envolvem o oncogene MYC, visto que quase todos os 
tumores endêmicos esporádicos apresentam a translocação t(8;14) ou outras translocações que desregulam o 
MYC. Por conseguinte, embora os linfomas de Burkitt esporádicos sejam desencadeados por outros mecanismos 
diferentes do EBV, eles parecem se desenvolver por meio de vias oncogênicas semelhantes. 
No caso do linfoma de Burkitt, parece que o EBV não é diretamente oncogênico; todavia, ao atuar como 
mitógeno de células B policlonais, ele cria as condições para a aquisição da translocação (8;14) e de outras 
mutações que, em última análise, produzem um câncer totalmente desenvolvido.. Em contrapartida, nas regiões 
onde o linfoma de Burkitt é endêmico, cofatores como a malária crônica podem 
favorecer a aquisição de eventos genéticos adicionais (t[8;14]) que levam à 
transformação. 
O papel desempenhado pelo EBV é mais direto nos linfomas de células 
B que surgem em pacientes imunossuprimidos. Alguns indivíduos com AIDS ou 
os que recebem terapia imunossupressora para prevenção de aloenxertos 
desenvolvem tumores de células B com EBV positivo, frequentemente em 
múltiplos locais e dentro dos tecidos extranodais, como o intestino e o sistema 
nervoso central. Essas proliferações são policlonais desde o início, mas podem 
evoluir em neoplasias monoclonais. Diferentemente do linfoma de Burkitt, os 
tumores em pacientes imunossuprimidos costumam expressar LMP-1 e EBNA2, 
que são antigênicas e que normalmente seriam reconhecidas pelas células T 
citotóxicas. Além disso, os tumores de células B em indivíduos imunossuprimidos 
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normalmente carecem de translocações do MYC. Essas proliferações potencialmente letais podem ser reprimidas 
se for possível restaurar a imunidade de células T, como a retirada dos agentes imunossupressores. 
 
VÍRUS DA HEPATITE B (VHB): 
Associa-se a maior incidência do carcinoma hepatocelular (CHC), que é um dos cânceres humanos mais 
frequentes em algumas partes do mundo. Na África e no Sudeste Asiático, regiões de alta prevalência do tumor. 
Dos adultos infectados pelo VHB, cerca de 5% desenvolvem infecção crônica, os quais têm risco 200 vezes maior 
de desenvolver CHC do que pessoas não infectadas. Esse risco é muito elevado em crianças infectadas ao 
nascer, as quais desenvolvem infecção persistente em 90% dos casos. Além disso, os marcadores sorológicos 
do VHB são encontrados mais em pacientes com CHC do que na população em geral. 
O DNA de HBV integra-se ao genoma de hepatócitos; a integração é precoce, independe de replicação 
viral, é aleatória e parcial, mas ocorre em várias cópias do mesmo fragmento, podendo ocorrer em vários sítios. 
Essa integração aleatória, de vários fragmentos, parece ser responsável pela instabilidade genômica que 
favorece o aparecimento de CHC. Duas proteínas expressas após integração do genoma viral atuam na 
carcinogênese: proteína X e uma proteína truncada (MHBst, middle HB surface truncated protein), que são 
transativadoras de genes que codificam fatores de transcrição de alguns genes (TGF-α e IGF-II) que favorecem 
a imortalização de hepatócitos. 
A inflamação viral crônica leva à proliferação compensatória dos hepatócitos. Esse processo regenerativo 
é auxiliado e estimulado por muitos de fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outras substâncias 
bioativas (produzidas por células imunes ativadas) que promovem a sobrevivência das células, o remodelamento 
tecidual e a angiogênese. As células imunes ativadas também produzem outros mediadores, como espécies 
reativas de oxigênio, que são genotóxicos e mutagênicos. Uma etapa molecular essencial pode ser a ativação da 
via do NF-κB, que bloqueia a apoptose, permitindo que os hepatócitos em divisão sejam submetidos ao estresse 
genotóxico e acumulem mutações. O genoma do HBV também contém genes que podem promover diretamente 
o desenvolvimento do câncer. Por exemplo, um gene do HBV, conhecido como HBx, pode ativar uma variedade 
de fatores de transcrição e várias vias de transdução de sinais. Além disso, a integração viral pode causar 
alterações estruturais nos cromossomos, que desregulam os oncogenes e os genes supressores de tumor. 
HELICOBACTER PYLORI 
Infecção por H. pylori associa-se a linfoma MALT do estômago e a adenocarcinoma gástrico. Parece que 
a infecção crônica pela bactéria resulta em hiperestimulação linfocitária, com surgimento de células T reativas à 
bactéria que leva à proliferação policlonal de linfócitos B, os quais podem sofrer mutações; estas podem conferir 
vantagem proliferativa às células, resultando em um linfoma. Nesta fase, a proliferação celular depende de 
estimulação dos linfócitos B por linfócitos T, via NFκB; a erradicação da bactéria “cura” o linfoma. Com o tempo, 
podem surgir outras mutações que tornam o NFκB ativado constitutivamente. Agora, a neoplasia independe de 
estimulação antigênica pela bactéria. Infecção por H. pylori, especialmente por cepas virulentas Cag A, aumenta 
também o risco de carcinoma gástrico (estimula divisão celular). Foi demonstrado que as cepas associadas ao 
adenocarcinoma gástrico contêm uma “ilha de patogenicidade” que conta com o gene associado à citotoxina A 
(CagA). 
Tais bactérias provocam respostas com maior grau de lesão da mucosa gástrica. Além da regeneração 
que se segue à agressão da mucosa, com perda de diferenciação, os leucócitos exsudados liberam radicais livres 
de O2 e NO e criam ambiente que favorece a geração de compostos nitrosos potencialmente lesivos para o DNA. 
À semelhança da hepatite viral, o ambiente inflamatório contém numerosos agentes genotóxicos, como 
espécies reativas de oxigênio. O genoma do H. pylori também contém genes implicados diretamente na 
oncogênese. Embora o H. pylori não seja invasivo, o CagA penetra nas células epiteliais gástricas, onde exerce 
uma variedade de efeitos, incluindo a iniciação de uma cascata de sinalização, que simula a estimulação 
desregulada de fatores de crescimento. A infecção leva inicialmente ao desenvolvimento de gastrite crônica, 
seguida de atrofia gástrica, metaplasia intestinal das células de revestimento, displasia e câncer 
Nas infecções crônicas, podem ser adquiridas mutações atualmente desconhecidas, que proporcionam 
às células individuais uma vantagem de crescimento. Essas células crescem até formar um MALToma 
monoclonal, que, entretanto, permanece dependente da estimulação pelas células T e das vias das células B que 
ativam o fator de transcrição NF-κB. Nesse estágio, a erradicação do H. pylori pela antibioticoterapia “cura” o 
linfoma com a remoção do estímulo antigênico para as células T. Em estágios mais avançados, entretanto, podem 
ser adquiridas mutações adicionais que causam ativação constitutiva do NF-κB. Nesse ponto, o MALToma não 
necessita mais do estímulo antigênico da bactéria para seu crescimento e sobrevivência e desenvolve a 
capacidade de se propagar para outros tecidos além do estômago. 
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VÍRUS DO HERPES HUMANO TIPO 8 (HHV 8): 
Transmissão sexual facilitada pelo HIV, associa-se ao sarcoma de Kaposi, ao linfoma difuso de grandes 
células B primário de efusão e à doença de Castleman. O genoma possui genes que codificam moléculas que 
mimetizam fatores de crescimento: IL-6, ciclina D, BCL-2 e MIP-1α e receptores para quimiocinas. A ativação 
desses genes favorece a proliferação endotelial, que evolui para imortalização celular. É possível que haja 
interação com o HIV na indução do sarcoma: a proteína TAT do HIV liga-se a células endoteliais, via integrinas, 
e as induz a produzirem fatores de crescimento. 
BIBLIOGRAFIA 
Bogliolo: capítulo 10