Processo Inflamatório - PATOLOGIA

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Patologia Amanda göedert
Processo INflamatório
 Inflamação é uma resposta do tecido/organismo a qualquer tipo de lesão (infecções/ traumas/ queimaduras etc.)
 É uma resposta protetora e benéfica, porém pode vir a ser prejudicial em alguns casos (quando se torna crônica, por exemplo)
 Sem a inflamação, as infecções não seriam reconhecidas, feridas nunca cicatrizariam e tecidos lesados permaneceriam constantemente purulentos
Etapas básicas:
1 - Reconhecimento do agente agressor 
2 - Recrutamento Leucocitário 
3 - Ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas 
4 - Controle e Resolução da lesão 
5 - Reparação do tecido
CASO PARA DISCUSSÃO - NECRÓPSIA:
Paciente feminina, 60 anos Hospitalizada há cerca de 45 dias, com piora progressiva e necessidade de ventilação mecânica. Sem maiores dados de sintomas ou dados de internação. Vem a óbito e é realizada uma necrópsia:
· Incisão para inspeção, e nota-se alteração em um órgão, é feita uma lâmina do intestino grosso, nessa lâmina é possível ver algumas alterações na arquitetura (ausência de criptas, glândulas e células infiltrando na serosa, submucosa...)
· Trata-se de um processo inflamatório
· É identificado células com núcleos irregulares, são células polimorfonucleares (nucelos com formatos diferentes) - comuns em inflamação aguda, nessa lâmina vê-se principalmente neutrófilos
· Nesse caso, trata-se de um processo inflamatório agudo, mas pelo tempo provavelmente estava cronificando (no mesmo órgão as vezes vê-se os dois tipos de processos inflamatórios)
OUTRAS ÁREAS DO MESMO ÓRGÃO:
· Vasos sanguíneos congestos (dilatados com muitas hemácias no interior)
· Parede de vaso com fibrina - pode ser causado pelo processo inflamatório agudo - formação de microtrombos
· Geralmente em um processo inflamatório, como alterações vasculares há uma vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular – costumam ser quase imediatas
Inflamação aguda:
 Minutos - horas - dias 
 Células polimorfonucleares - neutrófilos
 Característica: exsudação de líquido e proteínas plasmáticas + migração de leucócitos para fora do vaso sanguíneo (princ. PMN) 
 Pode cronificar e pode haver sobreposição entre os processos (agudo e crônico ao mesmo tempo)
 Induzida por mediadores químicos (ex citocinas) que são produzidos por células hospedeiras e por proteínas plasmáticas, em resposta aos estímulos nocivos.
IMPORTÂNCIA DA INFLAMAÇÃO:
· Alguns Medicamentos anti-inflamatórios têm os mediadores como alvo
· Inflamação é a base de inúmeras doenças (imunes, inflamatórias, infecciosas.) Por isso o uso de anti-inflamatórios é tão corriqueiro.
· Inflamação está envolvida ainda na fisiopatologia ou no agravamento de outras doenças com causas diferentes (ex doenças metabólicas, neoplasias, doenças degenerativas. etc)
eTAPA DE RECONHECIMENTO:
 Primeiro passo na resposta inflamatória: 
 Receptores celulares para Microrganismos (princ. céls dendríticas e macrófagos) são receptores da família Toll-Like (TLR´s) - localizados na membrana plasmática e endossomos
 Reconhecem padrões comuns a vários microrganismos (PAMPS - pathogen associated molecular patterns)
 após o reconhecimento - estimulam secreção de proteínas (citocinas, interferons) que ativam a cascata inflamatória.
 Receptores/ Sensores de lesão celular:
 Todas as células contêm receptores que reconhecem moléculas liberadas ou alteradas em consequência de dano celular (padrões moleculares associados aos danos - DAMPs)
· (ex: ATP - degradação mitocondrial, baixa concentração intracelular de K+ - indica lesão na membrana plasmática - DNA exposto etc.)
Fases principais (aguda):
 Fase vascular: Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
 Fase celular: Emigração de células
Fase vascular:
 Início imediato após a injúria 
 Vasodilatação (Histamina) – aumenta o fluxo sanguíneo
 em seguida há um aumento da permeabilidade - bradicinina, leucotrienos, histamina – possui alguns mecanismos como retração de células endoteliais (ou por dano direto à célula endotelial)
 Causa estase e congestão - sangue fluindo de forma mais lenta, por causa do aumento da permeabilidade, o plasma começou a sair e o sangue fica mais viscoso, porque o conteúdo líquido saiu - isso é importante para que a células do sistema imune possam migrar para a margem do vaso, se aderir a parede e realizar a transmigração
 Facilita o acúmulo de neutrófilos no mesmo local do vaso
Fase Celular:
 Recrutamento leucocitário
 Estase → facilita a marginação de neutrófilos (disposição na periferia) 
→ Céls endoteliais ativadas por citocinas produzem moléculas de adesão (Selectinas e Integrinas) → rolamento → Adesão → transmigração → Quimiotaxia (“como a célula sabe para onde ir”, através ác araquidônico, produtos bacterianos, citocinas *quimiocinas, componentes do sistema complemento.)
MOLÉCULAS DE ADESÃO:
Selectinas: - Medeiam as interações iniciais fracas entre os leucócitos E as CEs (promovem o rolamento)
Integrinas: presentes nas membranas plasmáticas dos leucócitos - Adesão firme.
Fagocitose e eliminação de agentes lesivos:
 Microrganismos, detritos necróticos, corpo estranho etc.
ETAPAS: 
 1 - Reconhecimento e fixação da partícula a ser ingerida: receptores de manose e receptores scavenger (reconhecem moléculas da parede dos microrganismos)
· + receptores para opsoninas – (microrganismo será revestido por proteínas específicas, ex: igG, C3b)
· Promovem o engolfamento
 2- Engolfamento (vacúolo fagocítico): Fagossomo (vesícula com o MO engolfado) funde-se com o lisossomo, que libera seu conteúdo (enzimas)
 3- Morte/degradação do material ingerido: Destruição do agente é feita a partir de vários produtos:
· Espécies reativas de oxigênio (ROS)
· Espécies reativas de nitrogênio
· derivados do NO
· Enzimas lisossômicas
· Grânulos celulares contendo enzimas antimicrobianas
Resoluação da resposta inflamatória:
 Sinais de “frear” são fundamentais para evitar uma perpetuação ou prejuízo aos tecidos normais
 Após a remoção do agente, diminui a resposta inflamatória - os mediadores param de ser produzidos. Além disso:
· Neutrófilos - meia vida curta (morrem após horas - 1 dia)
· Sinais de “parada”: troca do metabólito do ácido araquidônico
· Liberação de citocinas anti-inflamatórias
· TGF-beta, Il-10.
Desfecho da inflamação:
1- Resolução completa (ideal - “cura”) 
2- Cura por substituição por um tecido cicatricial/ fibroso – ocorre quando há grande destruição tecidual, ou tecidos sem capacidade de se regenerar
3- Cronificação (quando a resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida)
Efeitos sistêmicos da inflamação:
 A Febre é um dos sintomas mais proeminentes de fase aguda, especialmente em quadros infecciosos. Desencadeada por pirógenos (endógenos - prostaglandinas, ou exógenos - produtos bacterianos). Pode ser uma resposta protetora (MO que não sobrevivem em altas temperaturas)
 Proteínas de fase aguda: proteína C reativa (PCR), fibrinogênio, proteína amiloide sérica. Produzidas no fígado estimuladas por citocinas, podem funcionar como opsoninas
 Leucocitose: produção e liberação acelerada pela medula óssea - desvio à esquerda (aumento de formas jovens no sangue periférico)
CONTINUAÇÃO DO CASO DE NECRÓPSIA:
· Análise de outro órgão - TRAQUÉIA 
· Parede está mais espessada, lúmen reduzido
· Infiltrado inflamatório - células mononucleares (redondas, quase sem citoplasma, praticamente só vê o núcleo, todos parecidos) - são linfócitos 
· Núcleos periféricos - plasmócitos
· Células alongadas - fibrose 
Inflamação crônica:
 Semanas - meses - anos – 
 Inflamação, lesão tecidual e tentativas de reparo coexistem em diferentes combinações
 Pode suceder a inflamação aguda ou já iniciar de forma crônica (processos latentes, alguns MOs, injúrias leves incapazes de causar um dano agudo) - Ex: tuberculose, doenças autoimunes, corpos estranhos etc.
 Células mononucleares – linfócitos e plasmócitos
Papel das células na inflamação crônica:
Macrófagos: Derivados de céls tronco hematopoiéticas na medula óssea 
 Secretam citocinas, ativam linfócitos T, fagocitose/filtroCélulas circulantes: monócitos. E recebem nomes específicos em órgãos (ex células de Kupffer, micróglia.)
Linfócitos: Amplificação e ativação da inflamação crônica 
 Imunidade adaptativa, defesa contra patógenos infecciosos, memória
 Alguns subtipos de células T possuem funções específicas (helper)
Outras células: 
 Plasmócitos (derivados de células B, imunidade humoral)
 Eosinófilos (reações alérgicas e parasitárias)
 Mastócitos (reações de hipersensibilidade, liberam histamina e prostaglandinas)
 Neutrófilos (característicos da inflamação aguda, mas permanecem em algumas inflamações crônicas, sobreposições)
Tipos de inflamação crônica:
· INFLAMAÇÃO CRÔNICA INESPECÍFICA
· INFLAMAÇÃO CRÔNICA GRANULOMATOSA: (tentativa celular de conter um agente agressor difícil de erradicar)
· Comum em: Tuberculose, corpos estranhos, algumas infecções fúngicas, e alguns tipos de doenças imunes (sarcoidose, doença de Crohn.)
Mediadores da inflamação:
 São substâncias que iniciam e regulam as reações inflamatórias
 Principais: aminas vasoativas, produtos lipídicos, citocinas, complemento.
 Podem ser produzidos pelas células no local da inflamação ou podem circular no plasma inativos e serem ativados após a inflamação (ex complemento)
 Várias células produtoras: macrófagos, células dendríticas, mastócitos, plaquetas, neutrófilos, células endoteliais, céls epiteliais.
 Meia vida geralmente curta
 Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores (efeito cascata)
Aminas vasoativas:
 Histamina - liberada pelos mastócitos (/basófilos) quando há estímulo (físico/químico/mediadores/anticorpos)
 Armazenada em grânulos
 Primeiro mediador a ser liberado na inflamação
 Vasodilatação (arteríolas) – aumento a permeabilidade das vênulas
 Efeitos vasoativos mediados principalmente por ligação a receptores (H1)
Metabólito do ácido araquidônico:
 IMPORTANTE
 Mediadores lipídicos produzidos a partir do Ácido araquidônico (AA) (ácido graxo poli-insaturado), presente em fosfolípides da membrana plasmática
 Estimulam reações vasculares e celulares na inflamação
 Estímulos desencadeiam a liberação do AA (através de fosfolipase, principalmente a fosfolipase A2)
 O AA então é convertido em mediadores bioativos (eicosanoides – COX e LOX)
Prostaglandinas:
 Reações vasculares e sistêmicas da inflamação
 Produzidas por vários tipos celulares (mastócitos, céls endoteliais, macrófagos).
 Geradas pelas ações de 2 enzimas (COX 1 e COX 2)
 A COX1 é gerada após estímulo inflamatório, mas também é expressa na maioria dos tecidos normais, (constitutiva) com função homeostática (princ. Rins e TGI)
 A COX2 é gerada após estímulo inflamatório (induzível) (baixa concentração em tecidos “normais”)
 Subtipos, denominadas de acordo com suas características estruturais (letra e número)
· PGE2 e PGD2 (produzidas por mastócitos, vasodilatação)
· PGE2 também importante no TGI
· PGE2 (papel também na dor sistêmica e febre)
· PGI2 (prostaciclina) (vasodilatação e inibição da agregação plaquetária - antitrombótico) – importante nos rins
· TXA2 (tromboxano A2) (agregante plaquetário e vasoconstritor)
Leucotrienos:
 Produzidos principalmente por leucócitos e mastócitos, por meio da ação da enzima Lipoxigenase
 Reações vasculares, ação em músculo liso (envolvimento na fisiopatologia da asma), recrutamento leucocitário/ quimiotaxia
Lipoxinas:
 Também geradas a partir do ácido araquidônico pela via da lipoxigenase
 Porém, efeito anti-inflamatório e de inibição do recrutamento leucocitário
Citocinas:
 proteínas secretadas por muitos tipos celulares (linfócitos ativados, macrófagos/ células dendríticas, células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo).
 medeiam e regulam reações imunes e inflamatórias
TNF e IL1:
 Papel crítico no recrutamento leucocitário, adesão endotelial e migração das células através do vaso
 Produzidos por várias céls (principalmente macrófagos/céls dendríticas)
 Contribuem para as reações locais e sistêmicas da inflamação:
· Ativação endotelial 
· Ativação de leucócitos e outras céls 
· Resposta sistêmica de fase aguda (febre, SIRS)
· TNF - catabolismo lipídico e proteico – caquexia
 *antagonistas do TNF - uso em tratamento de doenças inflamatórias crônicas (AR, psoríase, doenças inflamatórias intestinais.) (ex: Infliximabe, etanercepte, adalimumabe)
qUIMIOCINAS:
 Família de proteínas que atua principalmente como quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos
 2 FUNÇÕES PRINCIPAIS:
- Inflamação aguda: adesão leucocitária ao endotélio, quimiotaxia
- Manutenção da arquitetura do tecido: produzidas normalmente por células estromais (quimiocinas homeostáticas) organizam por exemplo LT e LB nos órgãos linfoides
cOMPLEMENTO:
 Proteínas presentes sob forma inativa no plasma, ativadas na inflamação - se tornam enzimas proteolíticas, que degradam outras proteínas do complemento → “Cascata enzimática”
 Etapa crítica: proteólise do 3o. Componente (C3) - pode ocorrer por 3 vias:
1. Via Clássica (fixação de C1 ao anticorpo IgM ou IgG combinado ao antígeno) 
2. Via alternativa (desencadeada por moléculas de superfície microbiana) 
3. Via da lectina (lectina ligante de manose liga-se a carboidratos em microrganismos e ativa C1 diretamente)
As 3: Formação de C3 convertase → divide C3 em C3a e C3b → C3b liga-se à célula ou molécula onde o complemento está sendo ativado → formação de C5 convertase → C5a e C5b → C5b liga os demais componentes (C6 a C9), culminando na formação do Complexo de ataque à membrana – MAC
 O sistema complemento é uma coleção de proteínas solúveis
 Defesa do hospedeiro contra microrganismos e reações inflamatórias patológicas
 Papel na inflamação aguda - liberação de histamina (vasodilatação) + C5a quimiotaxia para céls inflamatórias e ativa via da Lipoxigenase
 Opsonização e fagocitose: C3b aderidos na membrana – opsoninas
 Lise celular: MAC (C5b a C9) depositado cria poros na membrana celular - céls ficam permeáveis à água e íons - morte osmótica (ex Neisseria - membrana celular delgada)
 Existem proteínas reguladoras de função do sistema complemento (evitam que o complemento danifique tecidos normais nos locais de ativação)
 Pode haver desregulação (predomínio de complemento sobre as proteínas reguladoras - em algumas doenças autoimunes)
 A falta de alguma dessas proteínas reguladoras pode ser base de patologias específicas (p ex: angioedema hereditário; hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome hemolítico-urêmica)
 Deficiências herdadas de proteínas do complemento podem causar susceptibilidade à infecções (N. gonorrhoeae e N. meningitidis)
Outros mediadores:
 FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS - agregação plaquetária + efeitos inflamatórios
 PRODUTOS DE COAGULAÇÃO - estudos mostram que a coagulação e inflamação são processos vinculados (praticamente todas as formas de lesão tecidual que levam à coagulação também induzem inflamação, e vice-versa)
 CININAS - bradicinina - aumenta permeabilidade. vascular, contração do músculo liso, vasodilatação, dor - envolvimento em reações alérgicas
 NEUROPEPTÍDEOS - produzidas por nervos sensoriais e leucócitos - ex substância P - transmissão de sinais de dor, regulação da PA, estímulo hormonal
CONTINUAÇÃO DO CASO:
PULMÃO
· Parede alveolar espessada, espaço alveolar diminuído com exsudado (hemácias, material fibrinoso)
· Dano alveolar difuso - estrutura espessada, membrana hialina – 
CASO CLÍNICO DISCUSSÃO:
 Exame do instestino - alterações vasculares + inflamação aguda
 Alterações da traqueia – inflamação crônica
 Achados do pulmão
→ Seria necessária correlação com outros exames (lab/imagem) e história para confirmar o diagnóstico! -nesse caso era covid, mas poderia ser até mesmo sepse
 Nada nas imagens era Patognomônico, mas é provável COVID (microtrombos, isquemias mesentérica, trombos, TEP
Tempestade de citocinas
 Termo foi utilizado na literatura pela primeira vez há mais de 27 anos, após transplante de células tronco. Foi bastante citado na pandemia - nos faz lembrar do papel crítico do sistema imunológico eficaz, e o efeito devastador de sua desregulação
 É uma respostainflamatória sistêmica que pode ameaçar à vida, podendo ser desencadeada por várias situações (infecções, terapias, neoplasias, doenças autoimunes.)
 É uma resposta imune exagerada
 Várias alterações clínicas e laboratoriais → aumento dos níveis de citocinas circulantes, sintomas inflamatórios sistêmicos agudos, e disfunção de órgãos secundários (rins, pulmão, coração)
 Citocinas envolvidas: Interferon, IL.
 Lab: elevação de PCR, alterações de hemograma, e de provas de coagulação..