Aula 2 Mecanismos Celulares e Moleculares do Desenvolvimento Embrionário

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MECANISMOS CELULARES E MOLECULARES DO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO
Dra. Ellen Eguchi
Embriologia veterinária
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
O desenvolvimento embrionário abrange todos os processos nos quais uma única célula – o óvulo fertilizado ou zigoto – origina o embrião e posteriormente o feto
O desenvolvimento intrauterino é dividido em:
Período embrionário
Período fetal
A maioria dos tecidos é formada
Crescimento e maturação dos órgãos
Crescimento continua pelo menos até a puberdade
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
O período embrionário é iniciado pela fertilização
O oócito recoberto pela zona pelúcida é fecundado pelo espermatozóide resultando no embrião de uma célula chamada zigoto
Na primeira mitose após a fertilização o zigoto transforma-se em um embrião de duas células 
Essas duas, e as subsequentes células embrionárias iniciais são denominadas Blastômeros
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
Em seguida, os blastômeros formam um pequeno agregado celular, chamado mórula
Inicialmente, a mórula é caracterizada por blastômeros protuberantes individualizados 
Posteriormente, estas células aderem-se firmemente umas as outras e formam a mórula compacta 
Processo conhecido como compactação
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
As células da camada externa originam o trofectoderma (2)
O processo seguinte, denominado blastulação, forma-se no interior do trofectoderma uma cavidade preenchida por líquida, denominada blastocele
Assim como um conjunto de células internas, denominado massa celular interna (MCI)
O embrião neste estágio é denominado blastocisto
O trofectoderma participará da formação da placenta enquanto a massa celular interna dará origem ao embrião propriamente dito
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
O trofectoderma participará da formação da placenta enquanto a massa celular interna dará origem ao embrião propriamente dito
O período entre a fertilização e a blastulação completa dura cerca de 10 a 12 dias em suínos, caprinos, ovinos e felinos
14 dias em bovinos e equinos e 16 dias nos cães
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
O blastocisto expande-se e eclode da zona pelúcida (H)
A MCI forma duas camadas celulares, uma interna e outra externa, denominadas hipoblasto e epiblasto (3 e 4)
Concomitantemente, o formato do embrião muda de esférico para ovoide
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
Na fase subsequente, o disco embrionário bilaminar é transformado em um disco embrionário trilaminar, no processo de gastrulação
A gastrulação leva a formação de três folhetos germinativos: ectoderme (7), mesoderme (8) e endoderme (9)
E a formação das células germinativas primordiais, progenitoras das células da linhagem germinativa 
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
Após a gastrulação, os três folhetos se diferenciam em diversos tipos celulares
Determinando a formação da maioria dos sistemas orgânicos
Definindo o final do período embrionário
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
O elevado numero de tipos celulares originados da gastrulação necessitam de um complexo sistema de organização e diferenciação
Para darem origem a diversos tipos de tecidos especializados de um organismo completo
O período embrionário é seguido pelo período fetal, que se estende até o nascimento
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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO INICIAL
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DIFERENCIAÇÃO
O corpo de um mamífero adulto é composto por mais de 230 tipos celulares diferentes, originados de uma única célula, o zigoto
O processo pelo qual tipos celulares especializados desenvolvem-se de células menos especializadas é conhecido como diferenciação celular
Em geral, o evento que precede a diferenciação celular é o comprometimento celular, que pode ser dividido em:
Especificação celular
Determinação celular
Fase reversível
Fase irreversível
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DIFERENCIAÇÃO
A diferenciação celular é essencialmente regulada mediante a diferenças na expressão gênica
Como explicar que células com a mesma informação genética e características/funções tão distintas?
Mecanismos epigenéticos
Metilação
Imprinting
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INDUÇÃO
Em um embrião, as células são frequentemente induzidas a diferenciar-se por uma sinalização célula a célula
A interação entre duas ou mais células vizinhas é denominada interação proximal ou indução
Durante o desenvolvimento, a indução entre células e tecidos é crucial para a organização e diferenciação das células em seus respectivos órgãos e tecidos
Para que a indução ocorra é necessário que as células induzidas (células potencialmente responsivas) sejam competentes ou receptivas ao sinal indutor
A competência esta presente durante apenas um intervalo de tempo determinado
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INDUÇÃO
Se a célula não for induzida durante este período crítico
Ela pode iniciar o processo de morte celular programada ou apoptose
O primeiro embriologista a investigar os processos de indução foi Hans Spemann
Notou que a formação do cristalino em anfíbios só ocorria quando havia interação da vesícula óptica do cérebro com o ectoderma superficial
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INDUÇÃO
Spemann removeu a vesícula optica antes que a interação ocorresse
Como consequência, não houve formação do cristalino
Se a vesícula fosse posicionada em uma posição diferente (tronco), não ocorria formação do cristalino
O Ectoderma do tronco não era competente para formar o cristalino 
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INDUÇÃO
Moléculas sinalizadoras, como a molécula Sonic The hedgehog, atuam entre células com pequena distância
Conhecidas como fatores parácrinos ou morfógenos	
Quatro famílias destas moléculas são particularmente importantes:
Familia dos fatores de crescimento derivados dos fibroblastos (FGF)
Familia Hedgehog, incluindo as proteínas codificadas pelo gene Hedgehog
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INDUÇÃO
Familia Wingless (Wnt), que contem ao menos 15 proteínas
A superfamília do fator de crescimento transformador- β (TGF- β) que contém ao menos 30 moléculas
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POTENCIAL CELULAR E GENÔMICO
O zigoto e as primeiras gerações de blastômeros possuem potencial de desenvolvimento, ou potência, equivalentes
Cada uma destas células é capaz, independente das demais, de dar origem a todos os tipos celulares que compões o embrião, inclusive tecidos extraembrionários 
Esta característica é conhecida como totipotência celular
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POTENCIAL CELULAR E GENÔMICO
Subpopulações de células embrionárias, como a MCI, mantém a capacidade de formar todos os tecidos do embrião 
Mas perdem a capacidade de formar tecidos extraembrionários, como a placenta
Não podendo dar origem a um organismo fetal ou adulto
Essa característica é conhecida como pluripotência 
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POTENCIAL CELULAR E GENÔMICO
Totipotência celular
Pluripotência celular
X
Possui a capacidade de formar tecidos extracelulares, como a placenta
Não possui a capacidade de formar tecidos extracelulares, como a placenta
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POTENCIAL CELULAR E GENÔMICO
Diversos experimento com células-tronco embrionárias (CTEs) tem desafiado esse conceito
Como a geração da ovelha Dolly, em 1996
Foi gerada através da indução de uma célula diferenciada da glândula mamária dentro de um ovócito cujo genoma havia sido removido
Demonstrando que até mesmo uma célula diferenciada possui totipotência
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POTENCIAL CELULAR E GENÔMICO
Nesse contexto, é importante diferenciar totipotência celular de totipotência genômica
O zigoto e os primeiros blastômeros possuem totipotência celular 
Pois conseguem, por si só, originar tanto o embrião por completo como todos os tecidos embrionários
A célula da glândula mamária possui totipotência genômica A célula pode formar novos tecidos, mas apenas com a reprogramação provida pelo citoplasma do óvulo
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POTENCIAL CELULAR E GENÔMICO
Após a gastrulação, a pluripotência permanece apenas nas células da linhagem germinativa
Uma vez que as demais células embrionárias diferenciam-se em um dos três folhetos germinativos: ectoderma, mesoderma e endoderma
Células em cada um desses folhetos germinativos são consideradas multipotentes
Células multipotentes são capazes dese diferenciar em um número limitado de outros tipos celulares 
Ao final, células em cada um dos folhetos germinativos dão origem a células progenitoras unipotentes tecido-específicas
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POTENCIAL CELULAR E GENÔMICO
Em determinado momento do desenvolvimento as células se tornam completamente maduras e não mais se dividem, neste momento elas estão completamente diferenciadas
Para manter a capacidade regenerativa de órgãos e tecidos, algumas células mantem-se plásticas
Formando um conjunto de células-tronco somáticas unipotentes que podem ser recrutadas 
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CONTROLE MOLECULAR DA DIFERENCIAÇÃO
No nível molecular, diversas vias estão envolvidas no processo de diferenciação celular
Alterações epigenéticas (cromatina): Resultam em padrões estáveis (ou seja, herdáveis) de expressão gênica 
A constituição genética não é alterada durante a diferenciação, portanto, todas as células descendentes do zigoto devem possuir a mesma informação genética
Porém, diversos mecanismos epigenéticos controlam como os genes são diferencialmente expressos 
s principais proteínas da cromatina são as histonas. As histonas H2A, H2B, H3 e H4 unem-se, formando um octâmero denominado nucleossoma, enquanto que a histona H1 une os nucleossomas adjacentes, "empacotando-os", visto que a molecula de DNA "dá" uma volta e meia em torno do octâmero de histonas. É essencial existir a histona H1 para estabilizar este enrolamento.
Numa célula eucariótica, quase todo o DNA está compactado na cromatina. O DNA é "empacotado" na cromatina para diminuir o tamanho da molécula de DNA, e para permitir maior controle de tais genes por parte da célula. Grande parte da cromatina é localizada na periferia do núcleo, possivelmente pelo fato de uma das principais proteínas associadas com a heterocromatina ligar-se a uma proteína da membrana nuclear interna.
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CONTROLE MOLECULAR DA DIFERENCIAÇÃO
s principais proteínas da cromatina são as histonas. As histonas H2A, H2B, H3 e H4 unem-se, formando um octâmero denominado nucleossoma, enquanto que a histona H1 une os nucleossomas adjacentes, "empacotando-os", visto que a molecula de DNA "dá" uma volta e meia em torno do octâmero de histonas. É essencial existir a histona H1 para estabilizar este enrolamento.
Numa célula eucariótica, quase todo o DNA está compactado na cromatina. O DNA é "empacotado" na cromatina para diminuir o tamanho da molécula de DNA, e para permitir maior controle de tais genes por parte da célula. Grande parte da cromatina é localizada na periferia do núcleo, possivelmente pelo fato de uma das principais proteínas associadas com a heterocromatina ligar-se a uma proteína da membrana nuclear interna.
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MODELAGEM
É o processo pelo qual células embrionárias organizam-se em tecidos ou órgãos 
Embora a diferenciação dê origem a células com estrutura e função especializada, esse processo isoladamente não forma um organismo
As células diferenciadas necessitam ser organizadas espacialmente em três dimensões
Modelagem é a consequência da expressão regional de genes que podem ser determinadas pela ação de gradientes de moléculas sinalizadoras
Células-alvo próximas da fonte geradora de moléculas sinalizadoras estão expostas a maior concentração de sinalizadores
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MORFOGÊNESE
Morfogênese é o mecanismo pelo qual tecidos e órgãos ganham forma
Enquanto a modelagem consiste na reunião de células em regiões que formarão os órgãos, a morfogênese consiste na aquisição da forma interna e completa dos órgãos
Durante a morfogênese estruturas como folhetos, tubos e agregados densos de células são formados 
Isso ocorre em resposta a diferentes taxas de proliferação celular, alterações no tamanho e/ou formato das células, fusão celular e alterações nas propriedades de adesão das células
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MORFOGÊNESE
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