PROBLEMA 5 - OSTEOARTRITE

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PROBLEMA 5 – OSTEOARTRITE
1)Caracterizar os tipos de articulações, identificando os componentes das articulações sinoviais e suas funções.
Fonte: Anatomia orientada para clínica – Moore
TIPOS DE ARTICULAÇÃO
· As articulações são uniões ou junções entre dois ou mais ossos ou partes rígidas do esqueleto. 
· Presença ou não de espaço entre os ossos.
· Tipo de tecido conjuntivo que une os ossos.
· Permite a amplitude de movimento.
· Classificação quanto ao Funcional / Movimento:
· Sinartrose: articulação imóvel.
· Anfiartrose: articulação pouco móvel.
· Diartrose: articulação com movimentos amplos.
· Classificação Anatômica / Estrutural :
Articulações Fibrosas
· Os ossos são unidos por tecido conjuntivo fibroso.
· Não há cavidade sinovial.
· O grau de movimento em uma articulação fibrosa depende do comprimento das fibras que unem os ossos. 
· Geralmente são articulações com pouca mobilidade.
· Sutura: os ossos estão bem próximos, encaixando-se ao longo de uma linha ondulada ou superpostos. 
· Sindesmose: os ossos com uma lâmina de tecido fibroso, que pode ser um ligamento ou uma membrana fibrosa.
· Articulação com mobilidade parcial. 
· A membrana interóssea no antebraço é uma lâmina de tecido fibroso que une o rádio e a ulna. 
· Gonfose ou sindesmose dentoalveolar: articulação fibrosa que encaixa-se em uma cavidade entre a raiz do dente e o processo alveolar da maxila. 
 
Articulações Cartilaginosas
· Os ossos são unidos por cartilagem hialina ou fibrocartilagem. Não há cavidade sinovial.
· Sincondroses: os ossos são unidos por cartilagem hialina.
· Geralmente são uniões temporárias, como as existentes durante o desenvolvimento de um osso longo, nas quais a epífise e a diáfise são unidas por uma lâmina epifisial. 
· As sincondroses permitem o crescimento do osso no comprimento. 
· Quando é atingido crescimento completo, a lâmina epifisial converte-se em osso e as epífises fundem-se com a diáfise.
· Sínfises: são articulações fortes, ligeiramente móveis, unidas por fibrocartilagem.
· Os discos intervertebrais fibrocartilagíneos existentes entre as vértebras são formados por tecido conjuntivo. 
Articulações Sinoviais
· Os ossos são unidos por uma cápsula articular (formada por uma camada fibrosa externa revestida por uma membrana sinovial serosa) que transpõe e reveste a cavidade articular. 
· Há cavidade sinovial.
· Cápsula articular.
· A cavidade articular é um espaço que contém um pequeno volume de líquido sinovial lubrificante, secretado pela membrana sinovial.
· No interior da cápsula, a cartilagem articular cobre as faces articulares dos ossos; todas as outras faces internas são revestidas por membrana sinovial. 
· Tipo mais comum de articulação.
· Permitem o livre movimento entre os ossos que unem.
· São articulações de locomoção, típicas de quase todas as articulações dos membros.
· Geralmente são reforçadas por ligamentos acessórios separados (extrínsecos) ou são um espessamento de parte da cápsula articular (intrínsecos). 
· Articulações planas: permitem movimentos de deslizamento entre as faces articulares. 
· As superfícies opostas dos ossos são planas ou quase planas.
· Movimento limitado por suas cápsulas articulares firmes. 
· São muitas e quase sempre pequenas.
· Ex: articulações intercarpais, intertarsais (entre os ossos tarsais no tornozelo), esternoclaviculares (entre o manúbrio do esterno e a clavícula), acromioclaviculares, esternocostais (entre o esterno e as extremidades das cartilagens costais nas pontas do segundo ao sétimo par de costelas) e as costovertebrais (entre as cabeças e os tubérculos das costelas e os corpos e processos transversos das vértebras torácicas).
· Gínglimos: permitem apenas flexão e extensão, movimentos que ocorrem em um plano (sagital) ao redor de um único eixo transversal - são uniaxiais. 
· A cápsula dessas articulações é fina e frouxa nas partes anterior e posterior onde há movimento.
· Os ossos são unidos lateralmente por ligamentos colaterais fortes. 
· Ex: articulação do cotovelo, joelho, tornozelo e as articulações interfalângicas (entre as falanges dos dedos das mãos e dos pés).
· Articulações selares: permitem abdução e adução e flexão e extensão, movimentos que ocorrem ao redor de dois eixos perpendiculares - são biaxiais que permitem movimento em dois planos, sagital e frontal, além de circundação. 
· As faces articulares opostas têm o formato semelhante a uma sela (isto é, são côncavas e convexas). 
· Ex: articulação carpometacarpal na base do polegar (1o dedo - entre o trapezoide do carpo e o metacarpal do polegar).
· Articulações elipsoides ou condilares: permitem flexão e extensão e abdução e adução, além de circundação - são biaxiais, porém, o movimento em um plano (sagital) é maior do que no plano frontal. 
· Ex: articulações metacarpofalângicas (entre os metacarpais e as falanges proximais) do segundo ao quinto dedo e as radiocarpais (punho).
· Articulações esferoides: permitem movimento em vários eixos e planos: flexão e extensão, abdução e adução, rotação medial e lateral e circundução – são multiaxiais. 
· Articulações altamente móveis.
· A superfície esferóidea de um osso move-se na cavidade de outro. 
· Ex: articulação do quadril é uma articulação esferóidea na qual a cabeça do fêmur, que é esférica, gira na cavidade formada pelo acetábulo do quadril e a articulação do ombro, onde a cabeça do úmero se encaixa na cavidade glenoidal da escápula.
· Articulações trocoideas: permitem rotação em torno de um eixo central; são uniaxiais. 
· Nessas articulações, um processo arredondado de osso gira dentro de uma bainha ou anel. 
· Ex: articulação atlantoaxial mediana, na qual o atlas (vértebra C I) gira ao redor de um processo digitiforme, o dente do áxis (vértebra C II), durante a rotação da cabeça e as articulações radiulnares.
Componentes da articulação sinovial
· As articulações sinoviais incluem a maioria das articulações do corpo. 
· As superfícies ósseas são recobertas por cartilagem articular e unidas por ligamentos revestidos por membrana sinovial. 
· A articulação pode ser dividida completamente ou incompletamente por um disco ou menisco articular que se continua com a cápsula fibrosa, enquanto que suas faces livres são recobertas por membrana sinovial.
· A característica única da articulação sinovial é a presença de um espaço chamado de cavidade articular ou sinovial entre os ossos integrantes da articulação que possibilita movimento amplo na articulação, por isso todas as articulações sinoviais são classificadas como livremente móveis (diartroses). 
· Os ossos na articulação sinovial são cobertos por uma camada de cartilagem hialina chamada de cartilagem articular formando uma superfície lisa e deslizante, que reduz o atrito entre os ossos na articulação durante o movimento e ajuda a absorver impactos. 
· Cápsula articular:
· Envolve a articulação sinovial como uma luva e une os ossos integrantes da articulação. 
· É composta de duas camada: uma membrana fibrosa externa (tecido conjuntivo denso não modelado, com fibras de colágeno, que se fixa ao periósteo dos ossos da articulação) e uma membrana sinovial interna. 
· Membrana fibrosa é a continuação mais espessa do periósteo entre os ossos. A flexibilidade da membrana fibrosa possibilita movimento da articulação e sua resistência à tração e ao estiramento evita que os ossos se desloquem da articulação. 
· Os ligamentos são feixes de fibras da membrana fibrosa.
· Membrana sinovial: camada mais interna da cápsula articular, composta de tecido conjuntivo areolar com fibras elásticas. Pode acumular tecido adiposo, em forma de corpos adiposos articulares.
· Líquido sinovial:
· É secretado pela membrana sinovial. Um Líquido viscoso, claro ou amarelo-claro. 
· É composto por ácido hialurônico secretado por células sinoviais e líquido intersticial filtrado do plasma sanguíneo. Forma uma película fina sobre as superfícies dentro da cápsula articular. 
· Tem função de redução do atrito pela lubrificação da articulação, absorção de impactos e fornecimento de oxigênioe nutrientes. Um dos benefícios do aquecimento antes da prática de exercícios é a estimulação da produção e secreção de líquido sinovial.
· Ligamentos acessórios, discos articulares e lábios:
· Os ligamentos extracapsulares se encontram fora da cápsula articular, como os ligamentos colaterais tibial e fibular do joelho. 
· Os ligamentos intracapsulares ocorrem dentro da cápsula articular, porém são excluídos da cavidade articular por dobras da membrana sinovial, como os ligamentos cruzados anterior e posterior do joelho.
· Discos articulares ou meniscos são encontrados entre as faces articulares dos ossos e fixados à cápsula fibrosa. 
· O lábio, proeminente nas articulações esferóideas do ombro e do quadril, é a margem fibrocartilagínea que se estende a partir da borda do soquete articular. 
· Bolsas:
· Estruturas saciformes. Aliviam o atrito nas articulações, como as do joelho e do ombro. 
· Membrana fibrosa externa de fino tecido conjuntivo denso revestido por uma membrana sinovial e uma pequena quantidade de líquido similar ao líquido sinovial enche essas bolsas.
· Bainhas:
· Reduzem a fricção nas articulações. São bolsas tubulares, que envolvem determinados tendões que sofrem atrito na passagem por túneis formados por tecido conjuntivo e osso. 
· A camada interna ou visceral de uma bainha se fixa à superfície do tendão. 
· A camada externa ou parietal é presa ao osso. 
· Entre as camadas, há uma cavidade que contém uma película de líquido sinovial. 
· São encontradas onde os tendões passam por cavidades sinoviais, como o tendão do músculo bíceps braquial na articulação do ombro, punho e tornozelo.
· Irrigação e drenagem venosa:
· As articulações são irrigadas por artérias articulares originadas nos vasos ao redor da articulação.
· Com frequência, há anastomose (comunicação) das artérias para formar redes (anastomoses arteriais periarticulares) e assegurar a irrigação sanguínea da articulação e através dela nas várias posições assumidas. 
· As veias articulares são veias comunicantes que acompanham as artérias e, como as artérias, estão localizadas na cápsula articular, principalmente na membrana sinovial.
· Inervação das articulações:
· As articulações têm rica inervação propiciada por nervos articulares com terminações nervosas sensitivas na cápsula articular. 
· Nas partes distais dos membros (mãos e pés), os nervos articulares são ramos dos nervos cutâneos que suprem a pele sobrejacente. 
· No entanto, a maioria dos nervos articulares consiste em ramos de nervos que suprem os músculos que cruzam e, portanto, movem a articulação. 
· A lei de Hilton afirma que os nervos que suprem uma articulação também suprem os músculos que movem a articulação e a pele que cobre suas inserções distais. 
· Os nervos articulares transmitem impulsos sensitivos da articulação que contribuem para a propriocepção, responsável pela percepção do movimento e da posição das partes do corpo. 
· A membrana sinovial é relativamente insensível. 
· Há muitas fibras de dor na camada fibrosa da cápsula articular e nos ligamentos acessórios, o que causa dor intensa em caso de lesão articular. 
· As terminações nervosas sensitivas respondem à rotação e ao estiramento que ocorre durante a prática de atividades esportivas.
2)Caracterizar osteoartrose/osteoartrite quanto a: epidemiologia; etiologia e fisiopatologia, correlacionando com o excesso de atividade física; quadro clínico e articulações mais frequentemente acometidas; classificação (primária e secundária); conduta diagnósticas (exames complementares); condutas terapêuticas – farmacológicas e não farmacológicas (incluindo os efeitos colaterais); 
Osteoartrose/Osteoartrite -termo mais adequado : tipo mais comum de artrite. Degeneração das articulações sinoviais. A destruição da cartilagem se torna maior que a renovação dos constituintes. O osso, na ausência de cartilagem, tenta regenerar (neoformação óssea) de forma desordenada. 
Epidemiologia: Presente em 10% dos idosos > 60 anos → Doença reumatológica mais comum → 3ª causa de incapacidade laborativa → Brasil: acomete 16% da população. Acomete igualmente ambos os sexos até os 40 anos → após isso é mais prevalente em mulheres → Regiões mais afetadas: quadril, joelhos, mãos e pés, a coluna cervical e lombossacral e a primeira articulação metatarsofalângica (MTF). 
Nas mãos, as articulações interfalângicas distais e proximais, assim como a base do polegar, são afetadas com frequência. Em geral, são poupados o punho, o cotovelo e o tornozelo. Desenvolvemos OA em articulações que não foram adequadamente projetadas para tarefas humanas, como preensão em pinça com a mão (OA na base do polegar) e caminhar na posição ereta (OA dos joelhos e dos quadris). Algumas articulações, como os tornozelos, podem ser poupadas, visto que sua cartilagem articular pode ser extremamente resistente aos estresses de sobrecarga.
Fatores de risco: pode ser divididos em intrínsecos (fatores próprio do paciente; adquiridos ou não) como: 
· Idade: mais prevalência acima de 45 anos/idosos – fator de risco mais importante. Redução da atividade metabpolica/ turnover da matriz reduzido. 
· Sexo feminino – deficiência dos hormônios sexuais (estrógeno e progesterona) após a menopausa
· Genética - não existe um gene responsável, mas sabe-se que há uma forte transmissão genética na forma generalizada e na forma nodal das mãos
· Deformidades ou desalinhamentos anatômico da articulação: alterações dos fatores de proteção como ruptura de menisco, ligamento, da cápsula articular. Além de alterações como geno varo/valgo; osteonecrose da cabeça femoral na infância (Doença de Legg Perth).
· Obesidade: sobrecarga mecânica direta e acúmulo de fatores inflamatórios
· Doenças metabólicas sistêmicas: como hemocromatose ( que ocorre a deposição de ferro nas cartilagens). 
E fatores extrínsecos
· Esportes e/ou trabalhos extenuantes: atividades físicas exaustivas como ciclismo, ginastica e futebol. Empregos braçais como lavradores e perfuradores. Utilização excessiva das articulações, principalmente do joelho, como agachar, ajoelhar e subir escadas.
· Trauma: sequelas na conformação óssea e articular. Perda da congruência e estabilidade articular. Favorece o surgimento ou o agravamento da osteoartrite. 
Quadro clínico
A maioria dos pacientes são assintomáticos. O grau de destruição da cartilagem não é de acordo com a clínica. 
· Artralgia mecânica ( piora com a movimentação) diferente da artralgia inflamatória - a dor na OA tem origem em estruturas fora da cartilagem, já que a cartilagem não é inervada. As estruturas inervadas na articulação são a sinóvia, os ligamentos, a cápsula articular, os músculos e o osso subcondral. As prováveis fontes de dor são a inflamação sinovial, os derrames articulares e o edema da medula óssea.
· A dor articular da OA é primariamente relacionada à atividade nos primeiros estágios da doença. A dor surge durante ou imediatamente após o uso da articulação e, em seguida, desaparece de modo gradual
· Limitação funcional – limitação do arco de movimento
· Sensação de insegurança/instabilidade articular
· Rigidez matinal menor que 30 minutos
· Crepitações – perda a lubrificação 
· Fraqueza e atrofia dos músculos periarticulares: devido desuso da articulação
· Deformidade articular como aumento do joelho e achados clássicos na mão que são expansões ósseas (neoformação de osso)
· Nódulos de Bouchard – interfalangiana proximais
· Nódulos de Heberden – interfalanges distais
· Quadro articular puro – não é esperado VHS, PCR, febre, FR e provas de funções inflamatórias, 
Classificações
· Primária: causa idiopática (causa desconhecida) → Alteração genética como por exemplo alteração no gene Col-2A1 → desbalanço no metabolismo do colágeno
· Secundária: → Etiologias mecânicas e inflamatórias
Diagnóstico: 
· Clínica: com base nos sintomas e anormalidades estruturais
· Radiografia - diminuição do espaço articular/ osteófitos (neoformação de ósseo)/ esclerose do osso no compartimento medial evidenciando espessamento cortical
· VSHnormal
Nenhum exame de sangue é indicado como rotina na avaliação dos pacientes com OA, a não ser quando os sintomas e sinais sugerirem artropatia inflamatória. O exame do líquido sinovial costuma ser mais útil do ponto de vista diagnóstico do que uma radiografia. Se a contagem de leucócitos do líquido sinovial for > 1.000/μL, existe a probabilidade de artropatia inflamatória, gota ou pseudogota, sendo as últimas duas também identificadas pela presença de cristais.
Tratamento : consistem em aliviar a dor e minimizar a perda da função física
1. Medidas não farmacológicas (dieta, evitar atividades dolorosas; exercício (reforço muscular)...), em casos de alterações anatômicas é necessário a correção do desalinhamento 
2. Medidas farmacológicas (AINE, opioide...)
3. Cirurgia (prótese articular) - artroplastia
Fonte: Medicina Interna- Harrison
DEFINIÇÃO
A OA representa uma falência articular, uma doença na qual todas as estruturas da articulação sofreram alterações patológicas, na maioria das vezes simultaneamente. A condição sine qua non patológica da doença consiste em perda da cartilagem articular hialina, presente em um padrão focal e, inicialmente, não uniforme. Esse quadro é acompanhado de aumento na espessura e na esclerose da placa óssea subcondral, de crescimento excessivo de osteófitos nas margens articulares, de distensão da cápsula articular, de vários graus de sinovite e de fraqueza dos músculos que cruzam a articulação. Existem numerosos caminhos que levam à falência articular, porém a etapa inicial é representada mais frequentemente por lesão articular na vigência de uma falha dos mecanismos protetores.
Mecanismos protetores da articulação: incluem cápsula e ligamentos articulares, músculo, aferentes sensitivos(mecanorreceptores), cartilagem e osso subjacente. A cápsula e os ligamentos articulares funcionam como protetores da articulação, proporcionando um limite para a amplitude de movimento. O líquido sinovial reduz o atrito entre as superfícies da cartilagem articular, funcionando, assim, como um importante protetor contra o desgaste da cartilagem induzido pelo atrito. Essa função de lubrificação depende do ácido hialurônico e da lubricina, uma glicoproteína mucinosa secretada pelos fibroblastos sinoviais, cuja concentração diminui após a lesão da articulação e na presença de inflamação sinovial. Além dos mecanismos musculares de feedback assumir a tensão correta e mecanismo de antecipação das cargas articulares. A falha desses protetores articulares aumenta o risco de lesão na articulação e de OA. 
CARTILAGEM E SEU PAPEL NA FALÊNCIA ARTICULAR: A rigidez compressível da cartilagem, em comparação com o osso, confere à articulação alta capacidade de absorção dos impactos.
· Cartilagem é um tecido alvo primário. 
· As 2 principais macromoléculas na cartilagem são:
· o colágeno tipo 2, que confere à cartilagem sua resistência à tensão,
· o agrecano, uma macromolécula de proteoglicana acoplada ao ácido hialurônico, que confere rigidez compressiva.
· Os condrócitos, células localizadas dentro desse tecido avascular, sintetizam todos os elementos da matriz e produzem enzimas que a degradam. 
· A sinóvia/líquido sinovial e os condrócitos sintetizam e liberam citocinas e fatores de crescimento, os quais proporcionam um mecanismo de feedback que modula a síntese de moléculas da matrizem um equilíbrio dinâmico. 
O estresse osmótico e mecânico sobre os condrócitos induz essas células a alterarem a expressão gênica e aumentarem a produção de citocinas inflamatórias e enzimas de degradação da matriz. Especialmente as metaloproteinases matriciais (MPMs) (particularmente colagenases e ADAMTS-5) são enzimas de importância crucial na degradação da matriz da cartilagem. Tanto a colagenase quanto as agrecanases atuam principalmente na matriz territorial que circunda os condrócitos; contudo, à medida que se instala o processo osteoartrítico, suas atividades e efeitos se propagam por meio de toda a matriz, principalmente nas camadas superficiais da cartilagem.
A sinóvia, a cartilagem e o osso influenciam o desenvolvimento da doença por meio de citocinas, quimiocinas e até mesmo ativação do complemento, que, por sua vez, atuam sobre os receptores de superfície celular dos condrócitos e, em última análise, exercem efeitos transcricionais. Os fragmentos de matriz liberados da cartilagem estimulam a sinovite. Citocinas inflamatórias, como a interleucina 1β (IL-1β) e o fator de necrose tumoral α (TNF-α), induzem os condrócitos a sintetizar prostaglandina E2 e óxido nítrico, que exercem efeitos complexos sobre a síntese e a degradação da matriz. 
Nos estágios iniciais da resposta da matriz à lesão, o efeito final da estimulação das citocinas pode ser a síntese da matriz; contudo, por fim, a combinação dos efeitos sobre os condrócitos desencadeia a degradação da matriz. 
As enzimas na matriz são mantidas sob controle por inibidores da ativação, como o inibidor tecidual da metaloproteinase (TIMP). Os fatores de crescimento também fazem parte dessa complexa rede, em que a proteína morfogênica do osso 2 (BMP-2) e o fator de crescimento transformador β (TGF-β) desempenham papéis proeminentes na estimulação do desenvolvimento dos osteófitos. Enquanto a cartilagem articular saudável é avascular, em parte devido à presença de inibidores da angiogênese na cartilagem, a doença caracteriza-se pela invasão de vasos sanguíneos na cartilagem a partir do osso subjacente, processo influenciado pela síntese do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) na cartilagem e no osso. Esses vasos sanguíneos são acompanhados de nervos que podem produzir inervação nociceptiva.
Provavelmente em consequência da lesão oxidativa crônica, os condrócitos articulares exibem um declínio na sua capacidade de síntese relacionado com o envelhecimento, ao passo que mantêm a capacidade de produzir mediadores pró-inflamatórios e enzimas de degradação da matriz, achados que caracterizam um fenótipo secretor senescente. Esses condrócitos são incapazes de manter a homeostasia tecidual. Por conseguinte, com o envelhecimento, a cartilagem é facilmente lesionada por traumas menores e, às vezes, despercebidos, incluindo aqueles que fazem parte das atividades diárias. A cartilagem da OA caracteriza-se pela depleção gradual de agrecano, pela desestruturação da matriz colágena firmemente trançada e pela perda de colágeno tipo 2. Essas mudanças são acompanhadas por maior vulnerabilidade da cartilagem, que perde a sua rigidez compressiva.
FIGURA 364-3 Fatores selecionados envolvidos no processo osteoartrítico, incluindo condrócitos, osso e sinóvia. A sinovite provoca a liberação de citocinas, alarminas, moléculas de padrões moleculares associados à lesão (DAMPs) e complemento, que ativam os condrócitos por meio de receptores de superfície celular. Os condrócitos produzem as moléculas da matriz (colágeno tipo 2, agrecano) e as enzimas responsáveis pela degradação da matriz (p. ex., ADAMTS-5 e metaloproteinases matriciais [MPMs]). Ocorre invasão do osso através da cartilagem calcificada, desencadeada pelo fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e por outras moléculas. IL, interleucina; TGF, fator de crescimento transformador; TNF, fator de necrose tumoral.
FIGURA 364-4 Os fatores de risco para osteoartrite (OA)  
PATOLOGIA: Inicialmente, a cartilagem mostra fibrilação e irregularidade superficiais. À medida que a doença progride, surgem erosões focais nessas áreas, as quais, por fim, se estendem até o osso subjacente. Com a progressão adicional, a erosão da cartilagem que desce até o osso se expande e envolve uma área maior da superfície articular, embora a OA continue sendo uma doença focal com perda não uniforme de cartilagem 
FIGURA 364-6 Alterações patológicas de osteoartrite na articulação de um artelho. Observe a perda não uniforme de cartilagem (ponta de seta vs. seta sólida), a maior espessura do invólucro ósseo subcondral (seta sólida) e o osteófito (seta aberta). 
Após lesão da cartilagem, os condrócitos sofremmitose e aglomeração. Embora a atividade metabólica desses aglomerados de condrócitos seja alta, o efeito final dessa atividade é promover a depleção de proteoglicanas na matriz que circunda os condrócitos. Isso ocorre pelo fato de a atividade catabólica ser maior do que a atividade de síntese. À medida que a doença se instala, a matriz colágena sofre alguma lesão, as cargas negativas das proteoglicanas ficam expostas, e a cartilagem fica edemaciada por ação da atração iônica pelas moléculas de água. Como na cartilagem lesionada as proteoglicanas não são mais forçadas a permanecerem em estreita proximidade, a cartilagem não recupera sua elasticidade após a aplicação da carga, como fazia quando era saudável, tornando-se vulnerável à lesão adicional. Os condrócitos ao nível basal da cartilagem sofrem apoptose. Com a perda da cartilagem, surgem alterações no osso subcondral. Estimulados pelos fatores de crescimento e pelas citocinas, os osteoclastos e os osteoblastos na lâmina óssea subcondral, imediatamente abaixo da cartilagem, acabam sendo ativados. A formação óssea produz espessamento e maior rigidez da placa subcondral que ocorre até antes da ulceração da cartilagem. O traumatismo do osso durante a aplicação de carga articular pode ser o fator primário que aciona essa resposta óssea, com cicatrização da lesão (incluindo fendas microscópicas) e produção de rigidez. Existem habitualmente pequenas áreas de osteonecrose nas articulações com a doença em fase avançada. A morte do osso também pode ser causada por traumatismo ósseo com o cisalhamento da microcirculação, levando à interrupção do suprimento vascular para algumas áreas do osso.
Na margem da articulação, próximo das áreas de perda da cartilagem, ocorre formação de osteófitos. Esses osteófitos começam como evaginações de cartilagem nova, e, com a invasão neurovascular do osso, essa cartilagem sofre ossificação. Os osteófitos constituem um importante marco radiográfico da OA.
A sinóvia produz líquidos lubrificantes que minimizam o estresse de cisalhamento durante o movimento. Nas articulações sadias, a sinóvia consiste em uma única camada descontínua cheia de gordura e contendo dois tipos de célula-macrófagos e fibroblastos; no entanto, na OA, ela pode tornar-se algumas vezes edemaciada e inflamada. Observa-se a migração dos macrófagos periféricos para o tecido, e as células que revestem a sinóvia proliferam. As citocinas inflamatórias e as alarminas secretadas pela sinóvia ativam os condrócitos, que produzem enzimas que aceleram a destruição da matriz.
Outras alterações patológicas ocorrem na cápsula, que fica distendida e edemaciada, podendo tornar-se fibrótica.
A patologia da OA não é idêntica em todas as articulações. Nas articulações da mão com OA grave, por exemplo, ocorrem com frequência erosões da cartilagem no centro da articulação, produzidas provavelmente pela pressão óssea proveniente do lado oposto da articulação.
Os cristais de fosfato de cálcio básico e de pirofosfato de cálcio di-hidratados são evidenciados ao exame microscópico na maioria das articulações com OA em estágio terminal. Seu papel na cartilagem osteoartrítica é obscuro, porém sua liberação da cartilagem para dentro do espaço articular e do líquido articular provavelmente desencadeia uma inflamação sinovial, que, por sua vez, pode produzir liberação de citocinas e induzir estimulação nociceptiva.
TRATAMENTO
Paracetamol, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e inibidores de cicloxigenase 2 (COX-2) O paracetamol (acetaminofeno) é o analgésico de escolha inicial para pacientes com OA nos joelhos, nos quadris ou nas mãos, mesmo que seu efeito terapêutico nessa condição seja pequeno. Para a minoria dos pacientes em que o paracetamol é adequado para controlar os sintomas, torna-se possível evitar medicamentos mais tóxicos, como os AINEs.
	
Os AINEs são os medicamentos mais populares para o tratamento da dor osteoartrítica. Podem ser administrados topicamente ou por via oral, conforme a necessidade, visto que seus efeitos colaterais são menos frequentes com pequenas doses intermitentes. Se o uso ocasional da medicação não for suficientemente eficaz, pode-se indicar o tratamento diário com uma dose de anti-inflamatório selecionado . Convém lembrar aos pacientes que as pequenas doses de ácido acetilsalicílico e ibuprofeno ou naproxeno devem ser tomadas em horas diferentes para eliminar as interações medicamentosas. Para minimizar o risco dos efeitos colaterais GIs relacionados com AINEs, os pacientes devem receber AINEs após a refeição; se o risco for alto, os pacientes devem tomar um agente gastroprotetor, como um inibidor de bomba de prótons
Os AINEs podem ser colocados em gel ou solução tópica com outra modalidade química que possa intensificar a penetração na barreira cutânea, criando, assim, um AINE tópico. Quando absorvidas por meio da pele, as concentrações plasmáticas têm uma ordem de magnitude inferior à daquelas alcançadas com a mesma quantidade de fármaco administrado por via oral ou parenteral. Entretanto, quando esses fármacos são administrados topicamente em proximidade a uma articulação superficial (joelhos, mãos, mas não quadris), podem ser encontrados nos tecidos articulares, como a sinóvia e a cartilagem. 
Injeções intra-articulares: glicocorticoides e ácido hialurônico :os tratamentos anti-inflamatórios locais administrados por via intra-articular podem ser eficazes em reduzir a dor, pelo menos temporariamente. As injeções de glicocorticoides proporcionam essa eficácia, porém a resposta varia, e alguns pacientes apresentam pouco alívio da dor, ao passo que outros obtêm um alívio da dor com duração de vários meses. A sinovite, uma das principais causas de dor articular na OA, pode diminuir após uma injeção, sendo que essa minimização está correlacionada com a redução na intensidade da dor no joelho. As injeções de glicocorticoide são úteis para ajudar os pacientes a superar as exacerbações agudas da dor, porém seus efeitos, em geral, duram menos de 3 meses. Injeções repetidas podem acarretar perda de quantidades mínimas de cartilagem associada a consequências clínicas irrelevantes.
Outras classes de fármacos e nutricêuticos: os analgésicos opioides apresentaram eficácia modesta, de modo que o seu uso pode ser tentado. Outra opção é o uso de duloxetina, que demonstrou ter uma modesta eficácia na OA. A terapia não cirúrgica ideal para a OA é frequentemente obtida por tentativa e erro, com cada paciente apresentando respostas idiossincráticas aos tratamentos específicos. 
3)Identificar o impacto da doença articular na qualidade de vida e o papel da equipe multiprofissional no tratamento 
Qualidade de vida
A incapacidade provocada pela OA tem um impacto negativo sobre as atividades de vida diária dos pacientes, levando a uma diminuição da sua qualidade de vida. Segundo a OMS existem certos domínios e aspetos associados à qualidade de vida: domínio físico; domínio psicológico; nível de independência; relações sociais; ambiente; aspetos espirituais, religião e crenças pessoais. Facilmente se percebe que as limitações causadas pela OA interferem com quase todos eles. A OA é uma das causas mais frequentes de incapacidade devido à diminuição da mobilidade articular, que pode surgir de forma precoce. Grande parte dos pacientes se vivem confrontados com as dificuldades que surgem na realização de atividades comuns do dia-a-dia como hábitos de higiene, marcha, cuidado pessoal, sono, tarefas domésticas, desempenho sexual e atividades sociais e profissionais. 
A qualidade de vida relaciona-se com o estado de saúde da pessoa e, fazendo referência ao tema em estudo, pode afirmar-se que a dor e a limitação funcional, provocada pela doença articular degenerativa, especialmente nos membros inferiores, apresentam forte correlação com a redução da qualidade de vida. Um estudo realizado por Marques (2011) refere que a gonartrose enquanto doença osteoarticular de carácter degenerativo que causa dor e limitação funcional, é devastadora para quem a vivenciacausando um impacto negativo na qualidade de vida das pessoas. A dor originada pela doença pode ser de elevada intensidade e continuada no tempo, o que faz com haja um grande condicionamento da pessoa na realização das suas atividades de vida diária, influenciando negativamente a sua qualidade de vida. A dor faz com que os pacientes experimentem uma fase negativa que conduz a sentimentos de descontentamento e angústia. Posto isto, concluiu-se que muitas pessoas com gonartrose, apesar de saberem que vão sentir dor pós-operatória, sujeitam-se à realização de uma cirurgia em troca de melhor qualidade de vida .
Equipe multidisciplinar
O tratamento da OA deve ser realizado de maneira ideal por uma equipe multidisciplinar formada por reumatologista, ortopedista, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, educador físico, nutricionista e psicólogo. Dessa forma, cada profissional em sua especialidade pode contribuir para o tratamento. Apesar dos sinais e sintomas parecidos, com o tempo cada paciente estará em uma fase específica da doença e deve-se, portanto, levar em consideração cada particularidade, propondo-se um tratamento individualizado. Apesar do tratamento individualizado, os objetivos são semelhantes e normalmente envolvem o alívio da dor, a prevenção e/ou manutenção das deformidades e disfunções e a melhora da qualidade de vida e capacidade funcional.
Os tratamentos não-farmacológicos recomendados para a osteartrite (OA) são1:
a) Atividades educativas 
– Esclarecimento sobre a doença: salientar que a doença não é sinônimo de envelhecimento e está relacionada com a capacidade funcional, sendo que a intervenção terapêutica trará considerável melhora de qualidade de vida;
– Motivar e envolver o paciente no seu tratamento, pois o paciente é um agente ativo no seu programa de reabilitação;
–  Estímulo à prática de atividades esportivas sob orientação de um profissional habilitado;
– Orientação para cuidados com relação ao uso de rampas e escadas; e
– Orientação com relação à ergonomia do trabalho doméstico e/ou profissional.
b) Prescrição individualizada de exercícios terapêuticos de fisioterapia 
– Fortalecimento: ganho de massa muscular, amplitude de movimento do músculo quadríceps nas articulações do joelho;
– Aeróbios: condicionamento físico
– Alongamento: flexibilidade e amplitude de movimento, como parte da cinesioterapia
– Relaxamento muscular progressivo para melhorar a dor e mobilidade.
c) Estabilização por meio de goteiras elásticas é efetiva no tratamento da sintomatologia dolorosa da osteartrite fêmuro-patelar e palmilhas associadas à estabilização de tornozelo são eficientes na melhora da dor e função na osteartrite do compartimento medial do joelho. 
d) Eletroterapia analgésica, ultrassom e termoterapia no tratamento coadjuvante sintomático (dor). 
e) Práticas integrativas e complementares: Balneoterapia, acupuntura, moxaterapia, yoga, magnetoterapia, auriculoterapia, tai-chi-chuan, práticas manuais, taping patelar, laserterapia, ventosas, eletroacupuntura e digitopressão – podem contribuir no alívio da dor, previne ou minimiza possíveis sequelas da cronicidade, melhora as funções orgânicas, saúde geral (física e mental) e vitalidade dos pacientes com osteartrite. 
Artralgia 
· Avaliar a quantidade de articulações e o tempo de sintomas
· Menor e maior que 6 meses
· Simétricas ou assimétricas
· Mono ou poliartrite 
· Origem articular ou das estruturas ao redor
4)Caracterizar atrite reumatoide
Fonte: Clínica Médica, Volume 5: Doenças Endócrinas e Metabólicas, Doenças Osteometabólicas; Doenças Reumatológicas
Artrite reumatoide: doença inflamatória crônica autoimune. Um doença sistêmica e de origem idiopática. Com fenômenos inflamatórios persistentes, duração maior do que 6 semanas, debilitante, com caráter sistêmico envolvendo sinais e sintomas gerais como febre, mal-estar, emagrecimento, adinamia, além do comprometimento de outros órgãos ou sistemas. Classicamente, a AR afeta sobretudo as pequenas articulações periféricas de forma simétrica e aditiva, podendo evoluir para incapacidade física e significativo prejuízo da qualidade de vida. Embora etiologia permaneça desconhecida , o envolvimento do sistema imunológico está bem definido, caracterizado por autoanticorpos, como o fator reumatoide (FR)
Epidemiologia: prevalência 1%; acomete mais mulheres (proporção 3:1), na faixa etária de 25-55 anos (mulher adulta), com a maior incidência entre 35 e 45 anos. Artropatia inflamatória crônica mais comum, apresenta distribuição mundial, afetando todas as raças, embora com graus diferentes de gravidade e frequência. No Brasil, apesar dos poucos estudos realizados, a prevalência seria em torno de 0,46%. Pode afetar indivíduos de todas idades, embora ocorra com mais frequência em torno dos 30 a 50 anos de idade (população em fase produtiva – consequências socioeconômicas) . 
Fatores de risco/etiologia
· História familiar (HLA-DR4 parece que está relacionado com o antígeno de histocompatibilidade), Tabagismo (fator de risco ambiental), até mesmo o consumo elevado de café. 
· Infecções especialmente causadas por EBV (Epstein-Barr), parvovírus B-19 e três bactérias (M. tuberculosis, Escherichia coli e Proteus mirabilis) têm sido implicados como agentes desencadeadores da doença (gatilhos)
· Estresse e a dieta também - parecem contribuir para a gravidade da doença.
A predisposição genética é responsável por aproximadamente 60% do risco de desenvolver a doença. A taxa de concordância da doença em gêmeos idênticos é estimada em 12 a 30%, e há aumento da incidência da AR em parentes de primeiro grau dos doentes. 
Também considera a importância do componente hormonal é indicada pela maior incidência da doença em mulheres, no período da pré-menopausa ou pós-parto, além da melhora dos sintomas observada durante a gestação. Considera-se como fator protetor o uso de pílulas anticoncepcionais, sugerindo-se que as oscilações hormonais das mulheres têm implicação na doença.
Fisiopatologia: idiopática, mas acredita que tenha origem multifatorial 
Sinovite: inflamação da membrana sinovial, com evolução para a destruição articular
· Embora os mecanismos não estejam totalmente esclarecidos, sabe que o desequilíbrio entre as citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias promove a indução da autoimunidade, inflamação e destruição articular. 
· O alvo primário da inflamação é a membrana sinovial, que sofre intensa transformação. Torna-se mais espessa às custas do aumento no número de células constituintes (sinoviócitos do tipo A, semelhantes a macrófagos; e tipo B, semelhantes a fibroblastos, responsáveis pela síntese do líquido sinovial), e pela invasão maciça de diversas células do sistema linfo-hematopoiético. 
· Membrana sinovial reumatoide: caracterizada por hiperplasia e proliferação vascular, neoangiogênese e um infiltrado inflamatório intenso. 
Nas camadas mais profundas da membrana sinovial, observa-se acúmulo de vasos neoformados e, com frequência, aglomerados linfoides muito semelhantes aos folículos e aos vasos/vênulas de um linfonodo. Na região da membrana sinovial em íntima relação com a cartilagem articular e com o osso adjacente, observa-se um tecido granulomatoso com células gigantes, fibroblastos e macrófagos, que recebe o nome de pannus. Esse tecido inflamatório tem o potencial de invadir e induzir degradação do tecido conjuntivo por enzimas proteolíticas (metaloproteinases), perda de condrócitos e erosões ósseas, por meio da estimulação da sobrevida e da atividade de osteoclastos sobre a matriz óssea.
Os folículos linfoides observados na sinóvia da AR são ricos em células T CD4+. Macrófagos são encontrados tanto nos folículos como ao seu redor. As células T CD8+, assim como outras células plasmáticas, são mais frequentes entre os neovasos. Linfócitos B são mais raros nas camadas profundas da sinóvia. A maioria destas células está em sua forma ativada, isto é, expressam, na membrana, moléculas ou antígenos do CMH tipo II (50%), receptores de TNF-alfa (80%), entre outros. Além disso, produzemcitocinas pró--inflamatórias. As citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral. No alfa (TNF-alfa) e as interleucinas IL-1-beta e IL-6, são as principais responsáveis pelo processo inflamatório crônico entanto, outras citocinas, como IL-23, IL-17A e o interferon gama (IFN-gama), também desempenham papéis cruciais na patogênese da AR. IL-4 e IL-10, por outro lado, têm sido identificadas como citocinas anti-inflamatórias. O líquido sinovial também está alterado na AR, com aumento de volume e celularidade. As células mais abundantes no líquido sinovial são os polimorfonucleares, que raramente são encontrados na membrana sinovial, seguidos de células T, macrófagos, células dendríticas e células B em pequenas quantidades
Quadro clínico: artrite (quadro de inflamação)
Envolve preferencialmente as articulações pequenas da periferia (poliartrite simétrica da periferia) – especialmente as articulações das mãos, punho e pé. Rigidez matinal prolongada >1 hora
Mão: acomete metacarpos falangianas e interfalangianas proximal - poupa interfalangiana distal
Cursa com deformidade articular: desvio ulnar/ pescoço de cisne/abotoadura
 
Punho: dorso de camelo/ síndrome do túnel do carpo
- Acometimento da coluna cervical em doenças mais duradoras – subluxação atlantoaxial ( primeira vértebra desliza sob a segunda). 
Manifestações extra -articulares
· Dermatológicas
· nódulos subcutâneos (processo inflamatório que gera fibrose)
· vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos) – pode causar até necrosse das extremidades
· Oftalmológicas
· Ceratoconjuntivite: inflamação ocular que atinge a córnea e a conjuntiva simultaneamente. 
· Síndrome de Sjogren – doença autoimune que cursa com boca e olhos seco 
· Episclerite -  inflamação do tecido que se encontra entre a esclera (a camada fibrosa resistente que cobre o olho) e a conjuntiva (a membrana que reveste a pálpebra e cobre o branco do olho)
· Escleromalácia perfurante
· Pulmonares – acomentimento de serosas
· Derrame pleural (exsudato e glicose baixa <25mg/dl)
· Nódulos reumatoides no pulmão ( incluse pode ter nódulo em qualquer parte do corpo). 
· Bronquiolite obliterante
· Síndrome de Caplan - peneumoconiose(relacionada a manipulação de carvão) + nódulos
· Cardíacas – uma das manifestações mais perigosa
· Pericardite – inflamação do revestimento externo do coração 
· Nódulos no sistema de condução
· Vasculite coronariana
· Miocardite
· Aterosclerose acelerada 
· Sistema nervoso central e periférico: neuropatias periféricas por compressão (p. ex., túnel do carpo), com-pressão medular por subluxação C1-C2, mononeurites múltiplas por vasculite do vasa nervorum e, raramente, vasculite de sistema nervoso central. 
· Vias aéreas superiores: rouquidão por acometimento das cricoaritenóideas, nódulos reumatoides. 
· Outras
· Mononeurite múltipla
· Síndrome de Felty (atinge baço e o fígado) (neurotropenia + esplenomegalia( baço grande)) - esplenomega-lia, febre, neutropenia e úlcera de membros inferiores
· Amiloidose - modificações de proteínas que se depositam em diversos órgãos como no rim
· Cisto de Baker 
· Anemia: com múltiplas causas, desde sangramentos por uso crônico de AINH e depleção de ferro até anemia de doença crônica.
Poliartrite simétrica de pequenas articulações há mais de 6 semanas + marcadores inflamatórios + sorologia (FR e/ou anti CCP). Mas de 20 a 30 das pessoas não apresenta os anticorpos. O anti CCP é mais específico. 
Diagnóstico: clínico e exames laboratoriais e radiografias complementam uma história clínica bem feita e o exame físico articular.
O American College of Rheumatology (ACR) elaborou critérios de classificação da AR que podem também servir de guias para o diagnóstico, uma vez que resumem as manifestações mais características da doença. O diagnóstico de AR deve ser considerado quando 4 dos 7 critérios enumerados no Quadro 2 são preenchidos
Em pacientes com menos de 1 ano de evolução dos sintomas, sabe-se que estes critérios apresentam baixa sensibilidade, dificultando o diagnóstico precoce da doença. Para corrigir essa limitação, as entidades europeia e norte-americana de reumatologia que buscou estabelecer critérios com maior sensibilidade para diagnóstico de doença inicial. Os critérios baseiam-se em um sistema de pontuação de alterações clínicas e laboratoriais, conforme especificado no Tabela 1, cuja soma igual ou superior a 6 pontos direciona para o diagnóstico de AR. Os critérios devem ser aplicados somente em pacientes que apresentem artrite em pelo menos uma articulação, não explicada por outras causas. Os critérios devem ser aplicados em pacientes que apresentam ao menos uma artrite avaliada por especialista, sem outra etiologia aparente. Uma soma de pontos maior ou igual a 6 sugere diagnóstico de AR
Autoanticorpos = sorologia
Autoanticorpos
· Fator reumatoide : autoanticorpo encontrado em cerca de 70 a 80% dos pacientes com AR, geralmente uma imuno-globulina IgM. A sensibilidade deste teste é de 74 a 80% e a especificidade é de 65 a 96%. Pode ser positivo, frequentemente de forma transitória e em títulos baixos, em indivíduos normais sobretudo em idosos e mulheres. Em títulos mais elevados, é detectado em grande número de patologias como outras doenças reumatológicas (esclerose sistêmica, polimiosite); doenças pulmonares (silicose, sarcoidose); doenças infecciosas (sífilis, tuberculose) e neoplasiae cirrose biliar primária. 
· Autoanticorpos antipeptídeos (anti-CCP): constituem um grupo de autoanticorpos que reconhecem, como antígenos peptídios, proteínas ricas em citrulina. São detectados atualmente por ELISA e é moderadamente sensível para a AR, 41 a 80%, dependendo da população estudada, e considerado altamente específico (90 a 98%) para o diagnóstico. Quando FR e anti-CCP estão presentes, acredita-se que a especificidade para o diagnóstico de AR seja de cerca de 99,5%. Em artrites iniciais, a sensibilidade deste teste para identificar AR oscila entre 25 e 52%. Quanto ao valor prognóstico, a maioria dos estudos aponta o anticorpo como fator de risco para doença com pior prognóstico
Métodos de imagem
Radiografia: alterações radiográficas incluem aumento das partes moles periarticulares, osteopenia periarticular, redução dos espaços articulares, erosões marginais, subluxações e anquilose óssea, com distribuição simétrica. 
As radiografias são complementos essenciais para o diagnóstico e o acompanhamento da evolução da doença. Inúmeros estudos já demonstraram que o acometimento das mãos reflete de forma adequada o comprometimento de outras articu lações e a gravidade da doença. Na doença inicial, recomenda-se uma avaliação basal no momento do diagnóstico e outra depois de 6 meses, para avaliar o aparecimento de erosões ou perda do espaço articular, que indicariam necessidade de medicação mais agressiva. A partir deste momento, recomendam-se exames anuais. A coluna cervical deve ser avaliada periodicamente (em perfil neutro, flexão e extensão máximas) para afastar possíveis subluxações de C1-C2, que podem evoluir de forma assintomática (Figura 7).
Ultrassonografia e ressonância magnética: técnicas utilizadas na tentativa de identificar, o mais precocemente possível, erosões e sinovites. Ambas são mais sensíveis que o exame clínico e a radiografia simples, destacando-se a ressonância magnética (RM), pela alta sensibilidade e possível valor prognóstico das lesões (edema ósseo seria preditor de evolução para erosão) e a ultrassonografia (US), pela praticidade, baixo custo e caráter dinâmico
Diagnóstico diferencial : engloba toda a gama de diagnósticos possíveis de uma poliartrite. Inclui quadros infecciosos crônicos, como uma doença gonocócica disseminada, hepatites virais crônicas e outras doenças autoimunes. A faixa etária do paciente é um dado importante para o diagnóstico. Por exemplo, pessoas idosas podem ter osteoartrose nodal de mãos com características muito inflamatórias. Mulheres jovens em idade fértil são mais propensas aos quadros de autoimunidade, como lúpus eritematoso sistêmico,síndrome de Sjögren etc., ou doenças infecciosas. No entanto, para todos estes casos de poliartrites, existem características marcantes de cada doença que, reveladas durante anamnese, exame físico e exames complementares, permitem o diagnóstico correto
Tratamento: controle da dor, a redução da inflamação, a proteção e a preservação das estruturas articulares, evitando deformidades e controle de envolvimento sistêmico
· Droga sintomática (AINE): controle da dor - geralmente precisam de doses plenas de AINH por tempo relativamente longo (semanas), que devem ser reduzidas ou interrompidas em caso de controle da doença. Cuidando sempre dos efeitos colaterais. 
· Corticosteroides: devem ser utilizados em doses baixas a moderadas(≤ 10 mg/dia) no controle da dor e do processo inflamatório articular enquanto se aguarda a ação das drogas modificadoras do curso da doença. O uso prolongado e como medicação única ou de base deve ser evitado, visto que tem um perfil de efeitos adversos graves, embora tenha efeito sobre a prevenção de dano arti-cular. O uso em doses maiores (pulsoterapia intravenosa ou doses orais de 0,5 a 1 mg/kg/dia) pode ser requerido em caso de manifestações sistêmicas graves, como vasculite reumatoide. Em caso de uso prolongado, recomenda--se prevenção de osteoporose, com o emprego de cálcio, vitamina D e bisfosfonatos. 
· DARMD (droga anti-reumpatica modificadora de doença): interferem nos mecanismos da doença, com alteração do curso clínico, muitos com comprovação da redução do dano radiográfico e estrutural, preservando a integridade e a função articulares
· Convencionais: metotrexate/ leflunomida/ hidroxicloroqina/sulfassalazina
Metotrexate – droga de escolha – 7,5mg 1x por semana. Necessário repor ácido fólico
· Agentes Biológicos: uma nova geração de medicamentos desenvolvidos e direcionados contra moléculas de superfície celular ou citocinas secretadas no espaço extracelular. Ex: infliximabe/adalimumabe/etarnecept/rituximabe
O uso deve ser iniciado o mais rapidamente possível, já nas fases iniciais da doença, a fim de obter melhor controle (incapacidade, dor, escores articulare VHS) e evitar alterações radiológicas/estruturais, que possa evoluir para deformidades. Essas alterações ocorrem de forma rápida, geralmente nos primeiros 2 anos de doença. Como diretrizes básicas, os consensos internacionais, brasileiro e o protocolo clínico de diretrizes terapêuticas (PCDT) do Ministério da Sáude para o tratamento da AR preconizam iniciar o tratamento com AMCD sintética, por até 6 meses, com acompanhamento frequente no início para controle de atividade
Agentes biológicos : consistem basicamente em anticorpos monoclonais ou antagonistas de receptores. Atualmente, existem vários mecanismos de ação disponíveis, e a escolha do tratamento específico ou a sequência de uso de biológicos em caso de falha ao primeiro vai depender de uma série de fatores, como os mecanismos de ação, a meia-vida, a via e a frequência de administração, a possibilidade de monoterapia, o perfil de efeitos colaterais/ segurança, as contraindicações e a experiência do profissional. 
 
5)Identificar os aspectos clínicos e diagnóstico da artrite séptica
Fonte: Clínica Médica – Stephen Doral Stefani; Elvino Barros
ARTRITE SÉPTICA/ ATRITE INFECCIOSA: invasão das articulações por agente microbiano por três vias principais
· Via hematogênica( + comum): pneumonia e infecção urinária por exemplo
· Inoculação direta: trauma - a bactéria entra direto
· Contiguidade: infecção que ocorre perto da articulação, como uma celulite. 
Artropatia rapidamente destrutiva que necessita de diagnóstico precoce e instituição imediata do tratamento. É uma emergência em reumatologia, podendo causar alta morbidade, incapacidade (perda de função articular em 25-50% dos pacientes) ou até morte (2-10% dos casos). Possui incidência de 2 a 6 casos por 100 mil pessoas/ano e é mais elevada em pacientes com artrite reumatoide. A doença se desenvolve com o agente patogênico na articulação sinovial. 
Cursam com diferentes graus de atividade inflamatória e destrutiva, que pode ser aguda, subaguda ou crônica. A intensidade da agressão e a extensão do acometimento dependem muito do tipo de microrganismo invasor.
ETIOLOGIA: bacteriana, viral, por fungos e microbactérias 
O principal agente causador de artrite séptica é o Staphylococcus aureus (37-56% dos casos). Os principais agentes gram-negativos são Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitides (20% dos casos), porém o Kingella kingae é o principal germe gram-negativo em crianças entre 2 meses e 5 anos de idade. A artrite gonocócica pode apresentar-se com oligoartrite migratória, dermatite e tenossinovite (caracteristicamente nos tendões do punho), e apenas 25% dos pacientes têm história de uretrite gonocócica prévia.
Adulto =jovem(<40 anos) e suxualmente ativos: Gonococo – N. gonorrhoeae
QUADRO CLÍNICO: Classicamente é uma artrite de início súbito, com dor, calor, edema e, com frequência, eritema articular, havendo, em alguns casos, febre associada. O quadro geralmente é monoarticular (poliarticular em 10-20% dos casos), tendo como articulação mais acometida o joelho, em adultos, e o quadril, em crianças. Um quadro mais arrastado pode ocorrer quando há infecções por germes de baixa virulência, tuberculose, prótese infectada ou no paciente imunossuprimido.
 
Quadro clínico dividido em atrite gonocócica e atrite não gonocócica em casos de artrite bacteriana .
· Artrite gonocócica: paciente típico é um adulto com menos de 40 anos e com vida sexual ativa. Normalmente uma apresentação em 2 fases
· 1ªFase: gonoccocemia (contaminação no sangue): como poliartralgia (assimétrica e migratória); dermatite (pústulas indolores) e tenossinovite ( inflamação dos tendões e da bainha sinovial, com predileção para os tendões da mão). 
· 2º Fase: Monoarticular: abre um quadro de artrite nas articulações com sinais inflamatórios (edema, calor e rubor).
Diagnóstico: identificação de diplococos gram-negativos tanto na hemocultura quanto na artrocentese (no líquido sinovial). Além disso, o líquido sinovial se apresenta purulento ou turvo, com a elevação dos leucócitos com a predomínio de neutrófilos, redução da glicose e aumento da proteína e do LDH ( marcador inflamatório)
Tratamento: ceftriaxone (1g IV ou IM a cada 24h por 7-14dias). Algumas referência recomenda associar a doxiciclina ou azitromicina para o tratamento da Clamídila. Drenagem da articulação para retirar o pus. 
· Artrite não-gonocócica: paciente que normalmente são crianças, idosos e imunossuprimidos
· Abre um quadro com monoartrite aguda: acomete principalmente joelho; quadril, tornozelo e punho
· Pode apresente uma inflamação sistêmica com febre, leucocitose e elevação do PCR e além dos sinas flogísticos na articulação. 
Diagnóstico: identificação de cocos gram-positivos(cor roxa) em cachos de uva. Hemocultura e um artrocentese (líquido sinovial) . Além disso, o líquido sinovial se apresenta purulento ou turvo, com a elevação dos leucócitos com a predomínio de neutrófilos, redução da glicose e aumento da proteína e do LDH ( marcador inflamatório – mesma características anteriores somado com uma celularidade mais alta.
Tratamento: oxacilina (durante 3-4 semanas) e a bactéria for resistente utiliza a Vancomicina também por 3-4 semanas. 
AVALIAÇÃO: solicitação de hemoculturas, hemograma, VSG, proteína C-reativa, e radiografia simples, para comparação com exames posteriores. O diagnóstico definitivo é realizado com a avaliação do líquido sinovial e o isolamento do germe pela coloração de Gram (50-70% de sensibilidade) ou na cultura (90% de sensibilidade nas artrites bacterianas não gonocócicas e 25-70% nas gonocócicas), sendo essencial a punção do líquido sinovial para o diagnóstico nos pacientes com monoartrite aguda. A contagem celular pode ser um indicador de artrite bacteriana quando mais de 50.000 leucócitos/mm3 com 80% ou mais de neutrófilos (lembre-se de que, em 50% dos casos, há menos de 30.000 leucócitos/mm3, principalmente emindivíduos imunossuprimidos). Orienta-se realização de cultura para gonococo do esfregaço da orofaringe, do colo uterino, da uretra masculina e da região anal. Outras artrites infecciosas menos comuns incluem tuberculose, brucelose e sífilis. Diagnóstico diferencial deve ser realizado com gota, condrocalcinose, artrite reativa, artrite reumatoide, artrite viral, doença de Lyme, entre outras.
TRATAMENTO: O tratamento das pioartrites deve ser precoce, pois o retardo na administração de antibióticos pode levar à destruição articular. Inclui terapia antimicrobiana intravenosa (IV) e drenagem do líquido sinovial via artrocentese, artroscopia ou drenagem cirúrgica. Não é indicada imobilização, mas orienta-se evitar sobrecarga articular. O tratamento antimicrobiano inicial se baseia na suspeita clínica do germe, conforme a faixa etária e a exposição ambiental do paciente, e posteriormente ajustado conforme resultado do Gram ou da cultura do líquido sinovial: na presença de cocos gram-positivos, pode ser iniciada oxacilina (2 g, IV, 4/4 h) ou vancomicina (15 mg/kg/dose, IV, 12/12 h); na presença de bacilos gram-negativos e nos pacientes adultos sem germe isolado no Gram, pode ser iniciada ceftriaxona (2 g, IV, 24/24 h).O antimicrobiano é mantido por via IV por, pelo menos, 14 dias e, então, passado para via oral (VO) por mais 14 dias. Na artrite gonocócica, o tratamento pode ser considerado como teste terapêutico quando há alta suspeita clínica e culturas negativas
Fonte: Clínica Médica, Volume 5: Doenças Endócrinas e Metabólicas, Doenças Osteometabólicas; Doenças Reumatológicas
Epidemiologia 
Condições como idade, sexo, imunossupressão por doença ou agentes, uso de prótese ou existência de enfermidades debilitantes podem determinar o tipo de patógeno infectante, e a gravidade da lessão articular depende da interação microrganismo-hospedeiro. Existe ligeiro predomínio no sexo masculino (1,5:1), entretanto, a artrite gonocócica é mais frequente em mulheres durante o período menstrual, a gestação ou no pós-parto.
Alguns fatores de risco são descritos como facilitadores do desenvolvimento da artrite infecciosa, como idade acima de 80 anos, presença de lesões cutâneas, diabetes, doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide, alcoolismo, existência de lesão articular prévia, prótese articular, cirrose hepática, insuficiência renal crônica, pacientes em hemodiálise, hemofílicos, dependentes químicos, doentes com imuno-deficiência congênita ou adquirida e doentes em uso de imunossupressores. 
As artrites infecciosas são divididas em agudas (não gonocócicas e gonocócicas) e crônicas (micobactérias e fungos). 
A artrite infecciosa crônica geralmente é uma infecção de evolução prolongada, que se caracteriza pela presença de processo granulomatoso sinovial. As principais causas são tuberculose, hanseníase ou outras micobacterioses, mas outros agentes fúngicos, como blastomicose, esporotricose, coccidioidomicose, candidíase e histoplasmose, são também responsabilizados. O processo inflamatório ocorre lentamente, e os microrganismos atingem a articulação por via hematogênica, linfática ou por contiguidade. O diagnóstico definitivo é realizado pela identificação da bactéria no tecido ou fluido sino-vial, por meio de métodos microbiológicos ou PCR.
Artrite tuberculosa: O acometimento articular ocorre em 3 a 5% dos casos de tuberculose, com início insidioso, com pouca exuberância de sinais flogísticos como calor e derrame articular. Mais de 30% dos pacientes têm foco infeccioso em outro sítio. Febre e sinais consumptivos, como emagre-cimento, podem estar presentes, mas não é obrigatória presença de foco ativo a distância, como a pulmonar, tam-pouco haver história prévia de tuberculose. O acometimento pode ser de articulações periféricas ou central, quando atinge o disco e o corpo vertebral. As articulações mais acometidas são as que suportam peso, como a coxofemoral e o joelho. O início é insidioso e monoarticular. Em crianças, as mãos e os pés podem ser envolvidos, causando a dactilite tuberculosa. Os exames laboratoriais são inespecíficos, como o aumento da velocidade de hemossedimentação e da proteína C-reativa. O líquido sinovial exibe padrão inflamatório, mas a celularidade não é muito exuberante, e ocorre diminuição na taxa de glicose. A bacterioscopia é positiva em cer-ca de 20 a 40%, e a cultura em cerca de 80%. A realização da biópsia sinovial ou artroscopia para a coleta de mate-rial é importante nos casos suspeitos, pois é possível o estudo anatomopatológico e o cultivo da sinóvia para iden-tificação de M. tuberculosis. À radiografia simples da articulação, observa-se lenta evolução do processo inflamatório, caracterizado por os-teopenia periarticular, erosão marginal e discreta e gra-dual diminuição do espaço articular. Este conjunto de al-terações é conhecido como tríade de Phemister. O acometimento da coluna, em especial da região to-rácica, é conhecido como mal de Pott, e é a forma mais comum de envolvimento osteoarticular na tuberculose. A infecção inicia-se na porção anterior da vértebra, com posterior envolvimento do disco intervertebral e colapso da porção anterior do corpo. O doente refere dor locali-zada em coluna e, ao exame físico, nota-se cifose locali-zada deste segmento da coluna em decorrência da des-truição em cunha da porção anterior do corpo e do disco intervertebral. De 12 a 50% dos doentes relatam mani-festações neurológicas consequentes à compressão ner-vosa. O diagnóstico de certeza é realizado pela punção vertebral guiada pela tomografia computadorizada (TC) ou biópsia a céu aberto. Exame de RM pode exibir for-mação de abscesso de localização paravertebral ou do músculo psoas, acarretando compressão neurológica. O tratamento da artrite tuberculosa consiste no uso do esquema RIPE por 6 meses, com a combinação de ri-fampicina 600 mg/dia, isoniazida 300 mg/dia, pirazina-mida 1,6 g/dia e etambutol 1,1 g/dia nos primeiros 4 me-ses, seguido da combinação de rifampicina 600 mg/dia e isoniazida 400 mg/dia por mais 2 meses.
Febre Chikungunya: doença causada pelo vírus Chikungunya é transmitida por vetores, principalmente pelos mosqui-tos do gênero Aedes. O vírus foi isolado pela primeira vez em humanos na Tanzânia, em 1952. Inicialmente limita-do à África e à Ásia, uma mutação do RNA viral em 2005 permitiu aos mosquitos Aedes albopictus tornarem-se ve-tores para o CHIKV. O A. albopictus habita muitas regiões de clima tem-perado em todo o mundo, incluindo Estados Unidos, Eu-ropa, África, Ásia e Ilhas do Pacífico. A distribuição in-ternacional deste vetor contribuiu para surtos de febre Chikungunya na Itália, África, Sudeste Asiático e Oceano Índico. Em 2013, teve início um surto no Ocidente, com nú-mero crescente de casos registrados no Caribe e nas Américas, inclusive no Brasil.
6)Caracterizar fratura de estresse e descrever os estágios de reparação óssea pós fratura
Fonte: Fraturas por estresse: definição, diagnóstico e tratamento- Revista Brasileira de Ortopedia e Patologia Geral Bogliolo
FRATURA DE ESTRESSE (excesso de uso/ trauma crônico repetitivo): lesão ocorre como resultado de um número elevado de sobrecargas cíclicas de intensidade inferior a capacidade ósseo máximo sobre o tecido ósseo não patológico (não é suficiente para romper). Essa fratura pode ser o estágio final da fadiga ou insuficiência do osso acometido. Elas ocorrem após a formação e o acúmulo de microfraturas nas trabéculas ósseas normais. Em contrapartida, a fratura resultante da insuficiência óssea ocorre em um osso mecanicamente comprometido, geralmente apresentando uma baixa densidade mineral óssea. Nas duas situações, o desequilíbrio entre o osso formado e remodelado e o osso reabsorvido resultará na descontinuidade óssea no local acometido. 
Epidemiologia
· População: Atletas corredores, militares e dançarinos são as principais vítimas da fratura por estresse.
· Região anatômica: predominância de fraturas nos membros inferiores reflete as sobrecargas cíclicas tipicamente exercidassobre ossos de sustentação do peso corporal. São mais comumente na tíbia, seguida pelos metatarsos (segundo e terceiro principalmente) e pela fíbula. Fraturas por estresse no esqueleto axial são infrequentes, localizam- se principalmente nas costelas, pars interarticularis, vértebras lombares e na pelve.
· Modalidade esportiva: atletas de corrida têm maior incidência de fratura por estresse nos ossos longos como a tíbia, o fêmur e a fíbula, além dos ossos do pé e do sacro. Modalidades esportivas que usam os membros superiores como ginástica olímpica, tênis, beisebol e basquetebol podem resultar em fraturas por estresse. O osso mais acometido é a ulna, principalmente em sua porção proximal, e também o úmero em sua extremidade distal. Essa lesão ocorre principalmente nas costelas em jogadores de golfe e remadores. Saltadores, jogadores de boliche e bailarinos apresentam maior risco de lesão na coluna lombar e pelve.
· Sexo: a diferença entre homens e mulheres é mínima. Acredita-se que a intensidade e o tipo de treinamento controlado para cada atleta e o preparo físico já existente diminuam o impacto do programa de treinos .Na população militar, a incidência de fraturas por estresse no sexo feminino é maior do que no masculino.
Fisiopatologia
Após 6 a 8 semanas do aumento súbito e não gradual da intensidade da atividade física do atleta ou do novo praticante, essa sobrecarga fisiológica cíclica e repetitiva pode levar ao surgimento de microfraturas e não permitir que o tecido ósseo tenha tempo suficiente para que sofra remodelação e se adapte à nova condição e repare a microlesão. A carga aplicada é considerada insuficiente para causar uma fratura aguda, mas a combinação de sobrecarga, movimentos repetitivos e um tempo de recuperação inadequado faz dessa uma lesão crônica. Inicialmente ocorre uma deformação elástica que progride para deformidade plástica até que finalmente resulte em microfraturas, que, quando não tratadas, evoluem para a fratura completa do osso acometido. O processo de reparo ósseo na fratura por estresse ocorre unicamente por meio da remodelação óssea, ou seja, ocorre a reabsorção das células lesadas e a substituição com novo tecido ósseo.
Markey ainda propôs que a massa muscular atua na dispersão e no compartilhamento das cargas de impacto no tecido ósseo. Portanto, quando há fadiga, fraqueza ou despreparo muscular essa ação protetora é perdida e aumenta o risco de lesões do tecido ósseo.
Fatores de risco: podem ser divididos em extrínsecos e intrínsecos e tornar essa afecção multifatorial e de difícil controle.
Os fatores extrínsecos estão relacionados ao gesto esportivo, aos hábitos nutricionais, aos equipamentos usados (sapatos) e ao tipo de solo (qualidade da pista de treinamento). O despreparo do atleta na feitura do gesto esportivo e da técnica funcional pode levar a lesão sem que às vezes o número de repetições seja tão elevado. Os fatores intrínsecos estão relacionados a possíveis variações anatômicas, condições musculares, estado hormonal, gênero, etnia e idade.
Sexo feminino: fator de risco primário para o surgimento da fratura por estresse. Alteração hormonal, nutricional, biomecânica e anatômica são os verdadeiros fatores que favorecem o surgimento da fratura por estresse no sexo feminino.
Idade e raça: não é considerado um fator de risco isolado. Lesão em atletas brancos e negros e não foram observadas diferenças significativas. Na população militar, houve uma incidência duas vezes maior em brancos do que em negros sem distinção de gênero. Atribui-se esse fato à densidade óssea e sua biomecânica.
Existe uma relação inversa entre a densidade mineral óssea e o risco de fraturas por estresse. A ingestão nutricional não adequada pode alterar o metabolismo ósseo e predispor o aparecimento de fraturas por estresse. Baixo nível de condicionamento físico e muscular também é um importante fator de risco na gênese do problema. Alterações anatômicas - pé cavo rígido, discrepância dos membros inferiores, tíbia breve, genu valgo, ângulo Q aumentado, índice de massa corporal menor do que 21 kg/m2 e baixa estatura também deve ser levados em consideração na análise dos fatores de risco para fraturas por estresse. Outros autores também consideram como fatores de risco: tabagismo, atividade física com frequência inferior a três vezes por semana e o consumo de mais de 10 doses de bebida alcoólica por semana.
Exame físico: exame bastante sensível, porém pouco específico. O paciente apresenta-se com aumento da sensibilidade no local da lesão, dor e edema após aumento abrupto e/ou repetitivo da atividade física sem intervalos suficientes de descanso para recuperação fisiológica tecidual. Inicialmente a dor é reduzida e aliviada com o repouso e permite a atividade física sem prejuízo. Entretanto, com a manutenção do gesto agressor há progressão da lesão, que resulta em aumento da dor e limitação de sua prática. 
Testes clínicos como o uso do ultrassom terapêutico e de diapasões também são úteis na investigação diagnóstica das fraturas por estresse. Quando usados diretamente sobre o local da suspeita da lesão podem desencadear ou piorar a dor devido à grande reabsorção osteoclástica local que resulta na lesão do periósteo. Além disso, pode-se fazer o teste da corda (Hop Test), que consiste em pedir ao paciente que pule no lugar apenas com o apoio do membro investigado. O teste é positivo quando desencadear forte dor ou incapacidade na região lesada.
Exames laboratoriais: níveis séricos de cálcio, fósforo, creatinina e 25(OH)D3. Marcadores nutricionais devem ser solicitados na presença de quadros clínicos de perda de peso e anorexia e pesquisa de níveis hormonais (FSH e estradiol) quando existe uma história de dismenorreia.
Exames de imagem: são fundamentais para o diagnóstico, prognóstico e acompanhamento da fratura por estresse.
A radiografia simples (RX) é o exame de imagem inicial devido ao fácil acesso e baixo custo. Contudo, tem alto índice de falsos negativos, já que as alterações provocadas pela fratura por estresse são tardias nesse exame de imagem (após 2 a 4 semanas do início da dor) e podem retardar o diagnóstico. Inicialmente pode-se observar uma área luzente fraca e sutil diretamente no tecido ósseo acometido e/ou esclerose e espessamento periosteal, mudanças corticais com diminuição da densidade óssea cortical ( gray córtex) e/ou aparecimento de uma delicada linha de fratura. Finalmente, observa-se a tentativa do organismo de formar um calo ósseo, com espessamento endosteal e esclerose, os quais são os achados mais comuns. O sinal conhecido como Dreaded Black Line ocorre na cortical anterior da tíbia e sugere uma fratura de mau prognóstico e alta probabilidade de evolução para fratura completa por se localizar em uma região de tensão óssea e baixa vascularização.
TC é usada principalmente quando existe uma contraindicação para o uso da ressonância magnética. Lesões crônicas e quiescentes podem ser mais evidentes nesse exame quando comparado à ressonância magnética ou cintilografia óssea devido ao fato de apresentar um baixo turnover ósseo. 
A medicina nuclear com a cintilografia de tripla fase apresenta sensibilidade importante (74-100%) à remodelação óssea e apresenta alterações de imagem três a cinco dias após o início dos sintomas. O radiofármaco se concentra nas regiões afetadas e detecta áreas de remodelação óssea, microfraturas do osso trabecular, reação periosteal e formação do calo ósseo. A ressonância magnética é o exame de imagem mais sensível e específico para o diagnóstico da fratura por estresse. As anormalidades provocadas pela fratura podem ser identificadas um a dois dias após o início dos sintomas com detecção precoce do edema no tecido ósseo e áreas adjacentes. Esse exame permite diferenciar o dano medular do cortical, endosteal e periosteal e permite a graduação das lesões quanto a sua gravidade e prognóstico. Edema intramedular endosteal é um dos primeiros sinais de remodelação óssea e pode permanecer por até seis meses após o diagnóstico e tratamento dafratura, enquanto ocorre a maturação e o remodelamento cortical.O edema medular ou sinais de estresse ósseo também podem estar presentes em pacientes assintomáticos e fisicamente ativos, os quais não se correlacionam com o aumento da incidência de fraturas por estresse, principalmente na tíbia em maratonistas.A linha de fratura é menos comumente visível. Ela tem sensibilidade igual ou levemente superior à cintilografia, porém é considerado um exame mais específico.
Classificação: utilizado para o prognóstico e tratamento sejam mensurados e resultem no melhor resultado para o paciente.
Classificação de Arendte Griffiths: baseada em achados da RM. Dividiu as fraturas por estresse em quatro estágios. O objetivo dessa classificação é definir o tempo de repouso necessário para retorno ao esporte de acordo com o estágio em que o paciente se encontra, reavaliação durante o acompanhamento da lesão.
 As lesões tratadas no estágio 1 precisam em média de 3,3 semanas de repouso, enquanto que no estágio 4 são necessárias 14,3 semanas. 
Fraturas de alto e baixo risco: a localização óssea, o prognóstico de consolidação, característica obtidas com exame de imagem, são algumas das características que definem o risco aumentado ou não de uma fratura por estresse não evoluir satisfatoriamente durante o tratamento.
Classificação de Fredericson : com base nas alterações visualizadas na RNM. Os estágios progressivos da gravidade da lesão avaliam o acometimento periostal, seguido do acometimento medular até que a cortical óssea também esteja comprometida.
Tratamento
Para o tratamento é essencial que os fatores de risco que levaram à doença sejam identificados. Baseia-se na prevenção de novos episódios e na recuperação da área lesada. A prevenção de novos episódios é feita com a modificação das atividades e correção do gesto esportivo, troca de equipamentos esportivos e do local de treinamento que possam estar favorecendo a sobrecarga óssea, mudança dos hábitos nutricionais e o reconhecimento de alterações hormonais, anatômicas, de força muscular e baixo condicionamento cardiomuscular. 
O tratamento da lesão é feito com a diminuição da sobre carga no local acometido, medicação para controle da dor e reabilitação fisioterápica. Analgésicos são usados para alívio da dor. Anti -inflamatórios, se usados, devem ser prescritos com cautela e por curto período. Alguns estudos demonstraram que pode haver uma interferência negativa no processo de cicatrização óssea. 
Em geral, o tempo para consolidação da fratura dura entre 4 e 12 semanas quando as fraturas são de baixo risco.Para os metatarsos espera-se entre 3 a 6 semanas; a região posteromedial da diáfise da tíbia,o fêmur e a pelve de seis a 12 semanas. O paciente deve ser reexaminado a cada duas/três semanas para acompanhamento das modificações dos sintomas e da dor no período de repouso e reabilitação. Para a manutenção da flexibilidade, força e do condicionamento físico cardiovascular durante o período de repouso o paciente deve engajar-se num programa fisioterápico e de exercícios controlados.
Imobilizações são raramente usadas para o tratamento da fratura por estresse devido aos seus efeitos deletérios sobre músculos, tendões, ligamentos e articulações. Entretanto, existem algumas fraturas específicas em que a imobilização é fundamental para a obtenção de condições adequadas para a cura: é o caso do osso navicular, sesamoides, patela e região posteromedial da tíbia. Fraturas de alto risco comumente evoluem para a não consolidação óssea e é necessária a intervenção cirúrgica do médico ortopedista como o estresse cortical lateral do colo do fêmur. 
Novas modalidades terapêuticas de tratamento: podem ser divididas em terapias biológicas ou físicas.
Terapia de suplementação de oxigênio (terapia de oxigênio hiperbárico): estudos in vitro demonstraram que a administração de oxigênio 100% é capaz de estimular osteoblastos e consequentemente a formação óssea. Porém ainda não existe um consenso na literatura sobre seus benefícios no tratamento da fratura por estresse.
Bifosfonados: suprimem a reabsorção óssea e inativam os osteoclastos por meio de sua ligação com cristais de fosfato de cálcio. Seu alto custo e seus diversos efeitos colaterais podem ser fatores decisivos na escolha e tentativa dessa modalidade terapêutica. Seu uso profilático ainda não é embasado cientificamente.
Fatores de crescimento e preparados ricos em fatores de crescimento: aplicados diretamente nos tecidos doentes com o objetivo de acelerar e promover seu reparo, com resultados preliminares animadores em músculos, tendões e ligamentos. Existem poucos estudos sobre o tratamento das fraturas por estresse. Alguns deles referem que quando usados no momento do tratamento cirúrgico das fraturas de alto risco podem acelerar e melhorar sua recuperação.
Proteínas morfogênicas ósseas: proteínas com fatores bioativos responsáveis pela indução da atividade da matriz óssea com função osteoindutora. Sua atividade primária está na diferenciação das células mesen quimais em células formadoras de tecido ósseo e cartilaginoso por meio da ossificação direta e osteocondral com função importante no reparo de lesões ósseas. Estudos em animais têm demonstrado uma aceleração na cura da lesão em fratu ras traumáticas, mas pouco se pode concluir a respeito do seu uso em fraturas por estresse.
Hormônio paratireoideano recombinante: apesar de promover primeiramente um estímulo dos osteoclastos com sua administração regular, quando essa se faz de forma intermitente e controlada consegue-se a estimulação osteoblástica anabólica e resulta na formação óssea com aumento da força e da densidade, seguida de sua remodelação. Estudos demonstram que esse hormônio estimula tanto o reparo ósseo pelo mecanismo endocondral como membranoso.
Ultrassonografia pulsátil de baixa intensidade
As ondas sonoras de alta frequência acima do limite audível dos seres humanos interagem com o tecido ósseo e tecidos moles adjacentes e geram um microestresse e tensão capaz de estimular a consolidação.6,13,50 Porém, seu mecanismo exato de ação ainda é desconhecido.19 Alguns estudos demonstraram a sua eficácia no tratamento das fraturas por estresse. Outros estudos não apoiam completamente o seu uso para o tratamento dessas fraturas.6
Aplicação de campo magnético : aplicado por corrente direta no foco da fratura por meio da colocação cirúrgica de eletrodos, do uso de aparelho de campo de capacitação elétrica ou por pulso de campo eletromagnético.Ainda não há evidências concretas sobre seu uso nas fraturas por estresse.
Critérios para retorno ao esporte
O tempo desde o diagnóstico até a cura e o retorno ao esporte dependem de múltiplos fatores como o local da lesão, a atividade esportiva, a gravidade da lesão, assim como a possibilidade de correção dos fatores de risco intrínsecos do paciente. Fraturas por estresse de baixo risco e de tratamento não cirúrgico costumam permitir que o paciente retorne à sua atividade de quatro a 17 semanas após a lesão. Os possíveis critérios usados para permitir que o atleta retorne à sua pratica são: ausência total de dor no local acometido, principalmente durante a feitura do gesto esportivo, ausência de sintomas durante a feitura de testes provocativos de dor no local da lesão, ausência de anormalidades nos exames de imagem e acima de tudo a compreensão do paciente, dos treinadores e da equipe técnica esportiva dos fatores de risco e condições as quais levaram àquela lesão para que possam ser corrigidas e se prevenir recorrência e aparecimento de novas lesões. O retorno gradual à atividade esportiva definitiva deve ser iniciada após 10-14 dias com ausência total de dor e com aumento de 10% da intensidade do treino por semana. A formação de calo ósseo e obliteração da linha da fratura nas radiografias simples e principalmente na tomografia são fatores determinantes do processo adequado de cura da fratura por estresse.
Prevenção
Apesar de vários métodos terem sido propostos para a prevenção das fraturas por estresse, apenas algunstêm sua validade comprovada para justificar suas recomendações. Os possíveis fatores de risco contribuintes para o seu aparecimento devem ser cuidadosamente estudados, modificados e acompanhados. Controle e modificação constante da atividade física com tempo de recuperação adequado são de extrema importância. Considerar a ingestão diária de cálcio de 2000 mg e 800IU de vitamina D pode ser um fator de proteção. Deve-se acompanhar e corrigir ao máximo a cinemática e os fatores biomecânicos predisponentes dessa afecção por meio do entendimento correto do gesto esportivo, dos equipamentos, das órteses, da superfície de treinamento e todos os outros fatores que possam envolver a prática esportiva. Alguns estudos estão investigando o uso profilático de bifosfonados na prevenção das fraturas por estresse, porém ainda não há evidencias de seus benefícios para a prevenção desse tipo de lesão.
Complicações: a condução inadequada pode fazer com que a fratura progrida para um traço completo e desviado e provoque retardo de consolidação, necrose avascular e pseudoartrose. Além disso, os bifosfonados no tratamento da fratura por estresse podem fragilizar determinadas regiões ósseas quando usados em longo prazo e predispor o aparecimento de fraturas por insuficiência e potencial efeito teratogênico em pacientes gestantes.
ESTÁGIOS DE REPARAÇÃO ÓSSEA
Como na cicatrização de tecidos moles, há dois tipos de reparo de fraturas: primário/primeira intenção e secundário/ segunda intenção.
Reparo primário: ocorre quando as extremidades fraturadas ficam justapostas. Inicialmente há aumento do número de osteoclastos, que removem as superfícies das extremidades fraturadas; depois, ocorre neoformação de tecido ósseo cortical ligando as duas extremidades. Esse modo de reparo raramente ocorre espontaneamente, pois só acontece se o espaço entre as extremidades do osso fraturado é muito pequeno e a imobilização, adequada.
Reparo secundário: ocorre quando existe um espaço maior entre as extremidades e se forma um coágulo. O processo tem 5 fases: 
(1) formação de coágulo no espaço intercortical, que induz reação inflamatória e angiogênese : os vasos presentes no tecido ósseo se rompem, formando o coágulo. As células que deixam que receber o aporte sanguíneo morre, assim, os osteclastos e fagócitos limpa o tecido morto e eliminar os patógenos que provavelmente contaminou o local da ferida 
(2) neoformação de cartilagem (calo mole/ calo de fibrocartilagem): os periósteo vai dar origem aos fibroblastos que invadem o espaço do hematoma e começa a deposita a fibras colágenos e também começa a desenvolver condroblastos os quais depositam cartilagem , 
(3) início da formação de calo duro: implantação do tecido ósseo esponjoso. O tecido ósseo ao redor e saudável possui células osteogênicas ( células troncos que transforma em osteoblastos). Os osteoblastos invadem a área que tem fibrocartilagem e implanta matriz óssea (mas do tipo esponjosa)
(4) formação de osso membranoso a partir do periósteo, completando a formação do calo duro: fusão das trabéculas ósseas formadas , dando origem a um osso compacto.
(5) remodelação do tecido ósseo neoformados: atuação dos osteclastos para que o osso tenha o formato característico. 
O coágulo formado no local da fratura é a principal fonte de mediadores inflamatórios (citocinas e quimiocinas liberadas por plaquetas e leucócitos) que iniciam o processo do reparo. Monócitos migrados originam osteoclastos que removem o tecido ósseo necrótico nas extremidades fraturadas. Fatores de crescimento mesenquimais (PDGF, TGF-β, FGF, VEGF e BMP) estimulam a proliferação e a diferenciação de precursores existentes no canal medular, no periósteo ou vindos da circulação (células-tronco e progenitores de células endoteliais), que originam vasos sanguíneos, condroblastos e osteoblastos envolvidos na neoformação do tecido ósseo reparador. Muitas BMP (bone morphogenetic proteins) estão envolvidas na morfogênese dos tecidos ósseo e cartilaginoso.
No canal medular e no espaço intercortical onde o coágulo se forma, os fatores de crescimento induzem diferenciação de células mesenquimais em fibroblastos (PDGF, FGF, TGF-β), vasos sanguíneos (VEGF) e condroblastos (BMP). Forma-se, assim, o calo mole. O calo duro origina-se da ossificação endocondral do calo mole e da formação de osso membranoso iniciada no periósteo. Os vasos neoformados invadem a cartilagem, os condrócitos sofrem apoptose, a matriz cartilaginosa é reabsorvida (por metaloproteinases) e os osteoblastos produzem colágeno do tipo I e proteínas acessórias da mineralização (osteocalcina, osteopontina). Simultaneamente, do periósteo originam-se vasos sanguíneos, fibroblastos e osteoblastos, que iniciam a ossificação intramembranosa e formam um calo de osso esponjoso que encontra o osso endocondral, com o qual se funde. Em seguida, surge a remodelação, sendo o osso trabecular progressivamente transformado em osso lamelar.
Figura 8.10 Representação esquemática do processo de cura de uma fratura em osso longo. Na primeira semana, o coágulo é reabsorvido. Entre a 2a e a 3a semanas, forma-se o calo mole. A partir da 4a semana, é formado o calo duro, que sofre remodelação a partir da 17a semana: (a) formação de osso membranoso a partir do periósteo; (b) tecido cartilaginoso neoformado; (c) tecido de granulação na área em que houve reabsorção do coágulo.
Fatores mecânicos influenciam a formação do calo ósseo. Se a fratura é bem imobilizada, geralmente se cura por formação do calo mole com ossificação endocondral e por neoformação óssea diretamente do osso cortical justaposto. Se a fratura é apenas parcialmente imobilizada, permitindo algum movimento, há estímulo para osteogênese no periósteo e formação de calo periósteo ou calo externo, com osso de origem membranosa. Se o movimento na fratura é grande, forma-se calo mole a partir do endósteo e do coágulo, com pouca ossificação da cartilagem, sendo o calo do periósteo inibido ou retardado. Nesses casos, pode não haver união das extremidades do osso fraturado, resultando em uma pseudoartrose.
7)Descrever o “turn over” ósseo, especificando o papel do PTH e calcitonina. 
Fonte: Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica
Aula
· Osteoblasto- formação: tem a função de produção de matriz óssea (osteóide), sintetiza colágeno tipo 1 e outras proteínas da matriz. Produz fosfatase alcalina (marcado de atividade da absorção óssea). Os receptores dessas células são PTH, vitamina D, estrogênio e interleucinas. 
· Osteoclasto – absorção . Célula grande e multinucleada da mesma linha de monócitos e macrófagos. Os receptores dessa célula são de calcitonina, estrogênio e interleucina 1.
· Osteócito: é um osteablasto cercado por matriz óssea. Receptores para PTH e calcitonina. Representa 90% das células no osso. 
Homeostase do cálcio: absorvido no intestino (500-1330mg dia) e estimulado diretamente pela vitamina D. Tem excreção renal que é estimulada pela calcitonina( tenta diminuir o cálcio sério) e inibido pelo PTH (aumentar o cálcio sérico). O armazenamento do cálcio se dar 99% no osso, na forma de hidroxiapatita. A reabsorção óssea é estimulada pelo PTH, vitamina D. E a inibição da reabsorção é feita pela calcitonina. 
Homeostase do fósforo: absorvido no intestino (500-1330mg dia) e estimulado diretamente pela vitamina D. Excreção renal estimulada pelo PTH. Armazenamento 85% no osso, na forma de hidroxapatita. O PTH e a vitamina estimula reabsorção óssea e a calcitonina inibe. 
PTH: produzido na paratireóide e tenta estimular a concentração de cálcio sério ( inibido quando o cálcio sérico está elevado e a vitamina D). Atuação no osteoblasto que estimula indiretamente o osteoclasto a reabsorver osso. Age também no osteócito para que libere cálcio e nos rins para estimula a reabsorção de cálcio, a excreção de fósforo e conversão de vitamina D na forma ativa ( aumento do cálcio e diminuição do fósforo)
Vitamina D: absorção pelo intestino e produção na pele. Metabolizada no fígado e depois no rim para chegar na forma ativa.Estimulada pelo PTH, cálcio sérico baixo, fosfaro sérico baixo. Inibida pela redução do PTH, elevado nível sérico de cálcio e fósforo, Tem como ação no intestino aumentar a absorção de cálcio e age no osteoclasto que indiretamente estimula o osteoclasto a reabsorver osso (aumentar o cálcio)
Calcitonina: produzida na tireoide e estimulada pelo cálcio sérico elevado e inibida pelo cálcio sérico reduzido. Atua nos rim aumentando a excreção de cálcio e o nos osteoclasto ( inibição direta de reabsorção óssea). 
Reabsorção óssea: o processo pelo qual os osteoclastos quebram o tecido ósseo e liberam os minerais, resultando na transferência de cálcio do tecido ósseo para o sangue
 
DEPOSIÇÃO E REABSORÇÃO DE OSSO | REMODELAGEM (TURNOVER) ÓSSEA
Deposição de osso pelos osteoblastos: o osso é continuamente depositado pelos osteoblastos, e continuamente reabsorvido onde os osteoclastos estão ativos . Os osteoblastos são encontrados nas superfícies externas dos ossos e nas cavidades trabeculares ósseas. Uma pequena quantidade da atividade osteoblástica ocorre continuamente em todos os ossos vivos (em aproximadamente 4% de todas as superfícies em determinado momento no adulto), assim, pelo menos, há neoformação óssea constante.
Reabsorção óssea - função dos osteoclastos: o osso também está sendo continuamente reabsorvido na presença de osteoclastos – células grandes, fagocíticas, multinucleadas (contendo até 50 núcleos) – derivadas de monócitos ou de células semelhantes a monócitos formadas na medula óssea. Os osteoclastos são normalmente ativos em menos de 1% das superfícies ósseas do adulto. 
Mecanismo da reabsorção: os osteoclastos emitem suas projeções semelhantes a vilosidades em direção ao osso, formando uma borda pregueada adjacente ao osso . Essas vilosidades secretam dois tipos de substâncias: (1) enzimas proteolíticas, liberadas de lisossomos dos osteoclastos, e (2) diversos ácidos, incluindo o ácido cítrico e o ácido láctico, liberados das mitocôndrias e vesículas secretoras. 
As enzimas digerem/dissolvem a matriz orgânica do osso e os ácidos provocam a dissolução dos sais ósseos. Os osteclastos também absorvem minúsculas partículas de matriz óssea e cristais por fagocitose, dissolvendo-os e liberando os produtos no sangue. 
O PTH estimula a atividade dos osteoclastos e a reabsorção óssea, mas por um mecanismo indireto. Os osteclastos não apresentam receptores de PTH. Em vez disso, os osteoblastos sinalizam aos precursores de osteoclastos para que formem osteoclastos maduros. Duas proteínas dos osteoblastos responsáveis por essa sinalização são o ligante do receptor ativador do fator nuclear κB (RANKL) e o fator estimulador de colônias de macrófagos. 
O PTH se liga a receptores nos osteoblastos adjacentes, estimulando a síntese de RANKL (também chamado de ligante de osteoprotegerina (OPGL)) . O RANKL se liga a seus receptores (RANK) nos pré-osteoclastos, diferenciando-os em osteoclastos multinucleados maduros. Os osteoclastos maduros, então, desenvolvem uma borda pregueada e liberam enzimas e ácidos que promovem a reabsorção óssea. Os osteoblastos também produzem osteoprotegerina (OPG), às vezes chamada de fator inibidor da osteoclastogênese, uma citocina que inibe a reabsorção óssea. A OPG atua como uma “isca”, ligando-se ao RANKL e impedindo-o de interagir com seu receptor, inibindo, assim, a diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos maduros que reabsorvem o osso. A OPG se opõe à atividade de reabsorção óssea do PTH. 
Embora os fatores que regulem a OPG não sejam bem compreendidos, a vitamina D e o PTH parecem estimular a produção de osteoclastos maduros por meio da dupla ação de inibir a produção de OPG e de estimular a formação de RANKL. Os glicocorticoides também promovem a atividade dos osteoclastos e a reabsorção óssea, aumentando a produção de RANKL e reduzindo a formação de OPG. Por outro lado, o hormônio estrogênio estimula a produção de OPG. O equilíbrio de OPG e RANKL produzidos por osteoblastos, portanto, desempenha um papel importante na determinação da atividade osteoclástica e na reabsorção óssea. A importância terapêutica da via OPG-RANKL está sendo explorada atualmente. Novos fármacos que imitam a ação de OPG, bloqueando a interação de RANKL com seu receptor, parecem ser úteis para o tratamento da perda óssea em mulheres na pós-menopausa e em alguns pacientes com câncer ósseo.
Figura 80.6 Reabsorção óssea por osteoclastos. O paratormônio (PTH) se liga a receptores nos osteoblastos, para formar o ligante do receptor ativador do fator nuclear κB (RANKL) e liberar o fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF). O RANKL se liga ao RANK, e o M-CSF se liga aos seus receptores nas células pré-osteoclásticas, causando a sua diferenciação em osteoclastos maduros. O PTH diminui também a produção de osteoprotegerina (OPG), que inibe a diferenciação dos pré-osteoclastos em osteoclastos maduros por ligação ao RANKL, impedindo-o de interagir com seu receptor nos pré-osteoclastos. Os osteoclastos maduros desenvolvem uma borda pregueada e liberam enzimas dos lisossomos, bem como ácidos que promovem a reabsorção óssea. Osteócitos são osteoblastos que ficaram presos na matriz óssea, durante a produção do tecido ósseo; os osteócitos formam um sistema de células interligadas que se espalham por todo o osso.
A deposição e a reabsorção óssea estão normalmente em equilíbrio:  exceto em ossos em crescimento, as taxas de deposição e as de reabsorção óssea são normalmente iguais; assim, a massa óssea total permanece constante. Os osteoclastos geralmente formam massas pequenas, mas concentradas, e, uma vez que comecem a se desenvolver, geralmente reabsorvem o osso por cerca de 3 semanas, criando um túnel que varia em diâmetro de 0,2 a 1 mm e vários milímetros de comprimento. Ao final desse período, os osteoclastos desaparecem, o túnel é invadido por osteoblastos, e o osso novo começa a se desenvolver. A deposição óssea continua por vários meses, com o novo osso sendo depositado em sucessivas camadas de círculos concêntricos (lamelas) nas superfícies internas da cavidade, até que o túnel seja preenchido. Essa deposição de novo tecido ósseo cessa quando o osso começa a invadir os vasos sanguíneos que abastecem a área. O canal de passagem desses vasos, chamado de canal de Havers, é tudo o que resta da cavidade original. Cada nova área de osso depositado dessa forma é chamada de ósteon, como mostrado na Figura 80.7.
Importância da remodelagem óssea contínua:  a deposição e a reabsorção de osso apresentam funções importantes. Primeiro, o osso normalmente ajusta sua resistência proporcionalmente à intensidade do estresse ósseo, por exemplo, os ossos apresentam espessamento quando submetidos a cargas pesadas. Segundo, até mesmo a forma do osso pode ser reorganizada para suportar forças mecânicas por meio da deposição e da reabsorção óssea, de acordo com padrões de estresse. Terceiro, como o osso antigo torna-se relativamente quebradiço e fraco, a deposição de nova matriz orgânica é necessária, à medida que a matriz orgânica velha se degenera. Dessa forma, a resistência normal do osso é mantida. De fato, os ossos de crianças, cujas taxas de deposição e reabsorção são rápidas, mostram pouca fragilidade, em comparação com os ossos dos idosos, nos quais as taxas de deposição e reabsorção são lentas.
Controle da taxa de deposição do osso por “estresse” ósseo:  o osso é depositado em proporção à carga de compressão que deve suportar. Por exemplo, os ossos dos atletas tornam-se consideravelmente mais pesados do que os de não atletas. Além disso, se uma pessoa tem uma perna engessada, mas continua a andar na perna oposta, o osso da perna imobilizada torna-se fino e até 30% descalcificado dentro de algumas semanas, enquanto o osso oposto permanece espesso e normalmente calcificado. Portanto, o estresse físico contínuo estimula a deposição osteoblástica e a calcificação óssea.
Sob certas circunstâncias, o estresse ósseo também determina o formato dos ossos. Por exemplo, em caso de fraturade um osso longo na região central e posterior e consolidação angular, o estresse da compressão na face interna do ângulo causa aumento da deposição óssea. Em contrapartida, há um aumento da reabsorção óssea na face externa do ângulo em que o osso não está sendo comprimido. Após muitos anos de aumento da deposição na face interna do osso angulado e da reabsorção no lado externo, o osso pode ficar quase reto, especialmente em crianças, devido à rápida remodelagem óssea em indivíduos mais jovens.
VITAMINA D: aumenta a absorção de cálcio no trato intestinal e apresenta efeitos importantes na deposição e reabsorção óssea. No entanto, a vitamina D, em si, não é a substância ativa que realmente induz esses efeitos. Em vez disso, a vitamina D deve primeiro ser convertida por meio de uma sucessão de reações no fígado e nos rins, para o produto ativo final, 1,25-di-hidroxicolecalciferol
O colecalciferol (vitamina D – derivada de esterois) é formado na pele como resultado da irradiação do 7-deidrocolesterol pelos raios ultravioleta do Sol. O 7-deidrocolesterol é uma substância presente normalmente na pele. Os compostos adicionais de vitamina D que ingerimos nos alimentos são idênticos ao colecalciferol formado na pele, exceto pela substituição de um ou mais átomos que não afetam sua função.
O colecalciferol é convertido em 25-hidroxicolecalciferol no fígado. A primeira etapa na ativação do colecalciferol é convertê-lo em 25-hidroxicolecalciferol, o que ocorre no fígado. O processo é limitado, porque o 25-hidroxicolecalciferol tem um efeito inibitório por feedback nas reações de conversão. Esse efeito de feedback é extremamente importante por duas razões.
Primeiro, o mecanismo de feedback regula com precisão a concentração de 25-hidroxicolecalciferol no plasma e impede a ação excessiva da vitamina D, quando a ingestão de vitamina D3 está alterada dentro de uma ampla faixa. Segundo, essa conversão controlada de vitamina D3 em 25-hidroxicolecalciferol conserva a vitamina D armazenada no fígado para uso futuro. Uma vez que a vitamina D3 seja convertida, o 25-hidroxicolecalciferol persiste no corpo por apenas algumas semanas, enquanto na forma de vitamina D pode ser armazenado no fígado por muitos meses.
Formação de 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins e seu controle pelo paratormônio. A Figura 80.8 também mostra a conversão do 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol (calcitriol) nos túbulos proximais dos rins. Essa última substância é, sem dúvida, a forma mais ativa da vitamina D, pois os produtos anteriores, mostrados no esquema da Figura 80.8, apresentam menos de 1/1.000 do efeito da vitamina D. Portanto, a vitamina D perde quase toda a sua eficácia na ausência dos rins.
Figura 80.8 Ativação da vitamina D3 para formar 1,25-di-hidroxicolecalciferol e o papel da vitamina D no controle da concentração plasmática de cálcio.
Observe também na Figura 80.8 que a conversão do 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol requer PTH. Na ausência de PTH, quase não se forma o 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Portanto, o PTH exerce uma influência potente na determinação dos efeitos funcionais da vitamina D no organismo.
A concentração de íons cálcio controla a formação de 1,25-di-hidroxicolecalciferol. A Figura 80.10 demonstra que a concentração plasmática de 1,25-di-hidroxicolecalciferol é inversamente influenciada pela concentração de cálcio no plasma. Existem duas razões para esse efeito. Primeiro, o cálcio iônico tem um leve efeito de impedir a conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Segundo, e ainda mais importante, a secreção do PTH é muito suprimida quando a concentração plasmática do cálcio iônico sobe acima de 9 a 10 mg/100 mℓ. Portanto, em concentrações de cálcio abaixo desse nível, o PTH promove a conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins. Em concentrações mais elevadas do cálcio ao suprimir o PTH, o 25-hidroxicolecalciferol é convertido em um composto diferente – o 24,25-di-hidroxicolecalciferol – que tem efeito quase nulo de vitamina D. Quando a concentração plasmática do cálcio já for muito alta, a formação de 1,25-di-hidroxicolecalciferol é muito deprimida. A ausência de 1,25-di-hidroxicolecalciferol, por sua vez, diminui a absorção de cálcio pelos intestinos, ossos e túbulos renais (podendo elevar a concentração de PTH), levando, assim, a queda do nível de cálcio iônico para seu nível normal.
AÇÕES DA VITAMINA D
A forma ativa da vitamina D, o 1,25-di-hidroxicolecalciferol (calcitriol), apresenta diversos efeitos nos intestinos, rins e ossos, como o aumento da absorção de cálcio e fósforo para o líquido extracelular e a contribuição com a regulação dessas substâncias por feedback. Os receptores de vitamina D estão presentes na maioria das células do corpo e estão localizados, principalmente, no núcleo das células-alvo. Semelhante aos receptores de esteroides e de hormônios da tireoide, o receptor da vitamina D apresenta domínios de ligação ao DNA e a hormônios. O receptor da vitamina D forma um complexo com outro receptor intracelular, o receptor de retinoide-X, e esse complexo se liga ao DNA e ativa a transcrição na maioria dos casos. Em alguns casos, no entanto, a vitamina D suprime a transcrição. Embora o receptor de vitamina D se ligue a várias formas de colecalciferol, sua afinidade com o 1,25-di-hidroxicolecalciferol é cerca de 1.000 vezes maior do que com o 25-hidroxicolecalciferol, o que explica sua relativa potência biológica.
Efeito “hormonal” da vitamina D para promover a absorção intestinal de cálcio: atua como um hormônio para promover a absorção intestinal de cálcio, aumentando principalmente, ao longo de um período de cerca de 2 dias, a formação de calbindina, uma proteína ligante do cálcio, nas células epiteliais intestinais. Essa proteína atua na borda em escova dessas células para transportar o cálcio para o citoplasma celular. O cálcio, então, move-se através da membrana basolateral da célula por meio de difusão facilitada. A absorção de cálcio é diretamente proporcional à quantidade dessa proteína ligante. Além disso, essa proteína permanece nas células por várias semanas, após a remoção do 1,25-di-hidroxicolecalciferol do corpo, causando um efeito prolongado de absorção do cálcio.
Outros efeitos do 1,25-di-hidroxicolecalciferol que podem desempenhar um papel na promoção da absorção de cálcio incluem a formação de (1) trifosfatase de adenosina estimulada pelo cálcio na borda em escova das células epiteliais; e (2) fosfatase alcalina nas células epiteliais. Os detalhes precisos de todos esses efeitos não estão esclarecidos.
A vitamina D promove a absorção de fósforo pelos intestinos: embora o fósforo geralmente seja absorvido com facilidade, o fluxo de fósforo através do epitélio gastrointestinal é intensificado pela vitamina D. Acredita-se que esse aumento resulte de um efeito direto do 1,25-di-hidroxicolecalciferol, mas é possível que ocorra secundariamente à ação desse hormônio na absorção de cálcio, pois esse elemento atua como um mediador de transporte para o fósforo.
A vitamina D diminui a excreção renal de cálcio e fósforo: a vitamina D também aumenta a reabsorção de cálcio e fósforo pelas células epiteliais dos túbulos renais, tendendo, assim, a diminuir a excreção de tais substâncias na urina. No entanto, esse efeito é fraco e, provavelmente, sem grande importância para a regulação da concentração dessas substâncias no líquido extracelular.
Efeito da vitamina D no osso e sua relação com a atividade do paratormônio. A vitamina D desempenha importantes papéis na reabsorção e deposição ósseas. A administração de quantidades extremas de vitamina D causa a reabsorção óssea. Na ausência dessa vitamina, o efeito do PTH na indução da reabsorção óssea é bastante reduzido ou mesmo impedido. O mecanismo dessa ação da vitamina D não é totalmente compreendido, mas acredita-se que ele seja o resultado do efeito do 1,25-di-hidroxicolecalciferol de aumentar o transporte de cálcio através dasmembranas celulares.
A vitamina D em quantidades menores promove a calcificação óssea. Uma das maneiras de promover essa calcificação é aumentar a absorção de cálcio e fósforo pelos intestinos. No entanto, mesmo na ausência de tal aumento, a vitamina D é capaz de intensificar a mineralização óssea. Mais uma vez, o mecanismo desse efeito não é conhecido, mas provavelmente resulta da capacidade do 1,25-di-hidroxicolecalciferol de provocar o transporte de íons cálcio através das membranas celulares – nesse caso, entretanto, talvez ocorra na direção oposta, através das membranas celulares de osteoblastos e osteócitos.
PARATORMÔNIO (PTH)
Hormônoo que promove um mecanismo poderoso para controlar as concentrações extracelulares de cálcio e fósforo, regulando a reabsorção intestinal, a excreção renal e a troca desses íons entre o líquido extracelular e o osso. O excesso de atividade da glândula paratireoide causa a liberação rápida de sais de cálcio dos ossos, com a consequente hipercalcemia no líquido extracelular; por outro lado, a hipofunção das glândulas paratireoides causa hipocalcemia, frequentemente resultando em tetania.
Anatomia e fisiologia das glândulas paratireoides. Normalmente, os seres humanos têm quatro glândulas paratireoides, situadas imediatamente atrás da glândula tireoide – cada uma atrás de cada polo superior e inferior da tireoide. Cada glândula paratireoide tem, aproximadamente, cerca de 6 milímetros de comprimento, 3 milímetros de largura e 2 milímetros de espessura, apresentando um aspecto macroscópico semelhante à gordura, de coloração marrom-escura. As glândulas paratireoides são de difícil localização durante as cirurgias na tireoide, pois parecem apenas mais um lóbulo da glândula tireoide. Por essa razão, antes do reconhecimento da importância dessas glândulas, geralmente a tireoidectomia total ou subtotal resultava na remoção também das glândulas paratireoides.
A remoção de metade das glândulas paratireoides geralmente não causa importantes anormalidades fisiológicas. Entretanto, a remoção de três das quatro glândulas normais causa hipoparatireoidismo transitório. Mas até mesmo uma pequena quantidade de tecido paratireóideo remanescente é, em geral, capaz de hipertrofiar de forma satisfatória, a ponto de cumprir a função de todas as glândulas.
A glândula paratireoide do ser humano adulto, mostrada na Figura 80.11, contém principalmente células principais e um número pequeno a moderado de células oxifílicas, mas estas últimas estão ausentes em muitos animais e em seres humanos jovens. Acredita-se que as células principais secretem grande parte do PTH, se não todo. A função das células oxifílicas não está esclarecida, mas acredita-se que sejam células principais modificadas ou depletadas que não secretem mais o hormônio.
Figura 80.11 As quatro glândulas paratireoides estão imediatamente atrás da glândula tireoide. Quase todo o paratormônio (PTH) é sintetizado e secretado pelas células principais. A função das células oxifílicas é incerta, mas podem ser células principais modificadas ou depletadas que não secretam mais o PTH.
Química do paratormônio. O PTH é primeiramente sintetizado nos ribossomos na forma de um pré-pró-hormônio, uma cadeia polipeptídica de 110 aminoácidos. O retículo endoplasmático e o complexo de Golgi, primeiro, clivam esse pré-pró-hormônio para um pró-hormônio com 90 aminoácidos e, em seguida, para o hormônio com 84 aminoácidos, e finalmente é armazenado em grânulos secretores no citoplasma das células. A forma final do hormônio tem um peso molecular de cerca de 9.500. Compostos menores com apenas 34 aminoácidos adjacentes à porção N-terminal da molécula também foram isolados a partir das glândulas paratireoides que exibem plena atividade de PTH. Na verdade, como os rins promovem rapidamente a remoção de todo o hormônio com 84 aminoácido em minutos, mas não conseguem remover muitos dos fragmentos durante horas, grande parte da atividade hormonal é causada pelos fragmentos.
EFEITOS DO PARATORMÔNIO NAS CONCENTRAÇÕES DE CÁLCIO E DE FÓSFORO NO LÍQUIDO EXTRACELULAR
A Figura 80.12 mostra os efeitos aproximados da infusão súbita e contínua do PTH nas concentrações sanguíneas de cálcio e fósforo em um animal por várias horas. Observe que, no início da infusão, a concentração do cálcio iônico começa a aumentar e atinge um platô em cerca de 4 horas. No entanto, a concentração do fósforo cai mais rapidamente do que a elevação do cálcio e atinge um nível reduzido dentro de 1 ou 2 horas. O aumento da concentração do cálcio é ocasionado, principalmente, por dois efeitos do PTH: (1) aumenta a absorção de cálcio e de fósforo do osso, e (2) diminui com rapidez a excreção de cálcio pelos rins. A redução da concentração de fósforo é provocada por um forte efeito do PTH em elevar a excreção renal de fósforo, um efeito que geralmente é grande o suficiente para superar o aumento da absorção óssea de fósforo.
O paratormônio mobiliza cálcio e fósforo do osso
O PTH apresenta dois efeitos para mobilizar o cálcio e o fósforo no osso. Um deles corresponde à fase rápida que começa em minutos e aumenta progressivamente por várias horas. Essa fase resulta da ativação das células ósseas já existentes (principalmente os osteócitos), para promover a liberação de cálcio e fósforo. A segunda fase é muito mais lenta, exigindo alguns dias ou mesmo semanas para seu desenvolvimento pleno; tal fase resulta da proliferação dos osteoclastos, seguida pela reabsorção osteoclástica muito acentuada do próprio osso, não apenas da liberação de sais de fosfato de cálcio do osso.
Figura 80.12 Alterações aproximadas nas concentrações de cálcio e fósforo durante as primeiras 5 horas de infusão do paratormônio com intensidade moderada.
Fase rápida da mobilização de cálcio e fósforo do osso | Osteólise. Quando grandes quantidades de PTH são injetadas, a concentração do cálcio iônico no sangue começa a subir em minutos, muito antes que seja possível o desenvolvimento de quaisquer novas células ósseas. Os estudos histológicos e fisiológicos demonstraram que o PTH causa a remoção dos sais ósseos de duas áreas: (1) da matriz óssea nas proximidades dos osteócitos situados no osso e (2) nas proximidades de osteoblastos presentes ao longo da superfície óssea.
Em geral, não se considera que os osteoblastos ou os osteócitos atuem na mobilização dos sais ósseos, porque ambos os tipos de células são de natureza osteoblástica e, normalmente, estão associados à deposição óssea e à sua calcificação. No entanto, os osteoblastos e os osteócitos formam um sistema de células interconectadas que se distribuem por todo o osso e por todas as superfícies ósseas, exceto nas pequenas áreas superficiais adjacentes aos osteoclastos (ver Figura 80.6). Na verdade, processos longos e delgados se estendem de osteócito a osteócito por toda a estrutura óssea, e se unem aos osteócitos e aos osteoblastos da superfície. Esse extenso sistema é chamado de sistema da membrana osteocítica, e acredita-se que ele produza uma membrana que separa o osso do líquido extracelular.
Entre a membrana osteocítica e o osso, existe uma pequena quantidade de líquido ósseo. Experimentos sugerem que essa membrana osteocítica promova o bombeamento dos íons cálcio do líquido ósseo para o líquido extracelular, gerando a concentração de apenas um terço do cálcio iônico nesse líquido ósseo, em comparação com o líquido extracelular. Quando a bomba osteocítica torna-se excessivamente ativada, a concentração de cálcio no líquido ósseo declina ainda mais, e então os sais de fosfato de cálcio são liberados do osso. Esse efeito é chamado de osteólise, e ocorre sem a reabsorção da matriz fibrosa gelatinosa do osso. Quando a bomba é inativada, a concentração de cálcio no líquido ósseo sobe ainda mais, e sais de fosfato de cálcio são redepositados na matriz.
Contudo, onde o PTH se encaixa nesse quadro? Primeiro, as membranas celulares, tanto dos osteoblastos como dos osteócitos, têm receptores de PTH. O PTH ativa a bomba de cálcio intensamente, causando a rápida remoção dossais de fosfato de cálcio dos cristais ósseos amorfos, situados perto das células. Acredita-se que o PTH estimule essa bomba por meio do aumento da permeabilidade do cálcio da fração do líquido ósseo da membrana osteocítica, permitindo, assim, a difusão dos íons cálcio até as membranas celulares do líquido ósseo. Em seguida, a bomba de cálcio, presente do outro lado da membrana celular, transfere os íons cálcio para o líquido extracelular no restante do percurso.
Fase lenta da reabsorção óssea e liberação do fosfato de cálcio | Ativação dos osteoclastos. Efeito muito mais conhecido e evidente do PTH consiste na ativação dos osteoclastos. No entanto, os osteoclastos não têm receptores proteicos em suas membranas para PTH. Em vez disso, os osteoblastos e os osteócitos ativados enviam “sinais” secundários para os osteoclastos. Como já discutido, um sinal secundário importante é o RANKL, que ativa os receptores nos pré-osteoclastos e os transforma em osteoclastos maduros, que começam sua tarefa habitual de englobamento do osso durante um período de semanas ou meses.
A ativação do sistema osteoclástico ocorre em dois estágios: (1) ativação imediata dos osteoclastos já formados e (2) formação de novos osteoclastos. Vários dias de PTH em excesso geralmente costumam levar ao desenvolvimento satisfatório do sistema osteoclástico, mas esse crescimento pode continuar durante meses sob a influência de intensa estimulação por tal hormônio.
Após alguns meses de excesso de PTH, a reabsorção osteoclástica pode levar ao enfraquecimento ósseo e à estimulação secundária dos osteoblastos, na tentativa de corrigir o estado enfraquecido do osso. Portanto, o efeito tardio consiste, na verdade, na intensificação das atividades osteoblástica e osteoclástica. Ainda, mesmo nos estágios tardios, há mais reabsorção do que deposição óssea na presença de um excesso contínuo de PTH.
O osso contém grandes quantidades de cálcio em comparação à quantidade total em todos os líquidos extracelulares (cerca de 1.000 vezes mais). Mesmo quando o PTH provoca um grande aumento da concentração do cálcio nos líquidos, fica impossível discernir qualquer efeito imediato nos ossos. A administração ou a secreção excessiva do PTH – durante um período de muitos meses ou anos – resulta, finalmente, em uma reabsorção muito evidente em todos os ossos e, até mesmo, no desenvolvimento de amplas cavidades preenchidas com grandes osteoclastos multinucleados.
O paratormônio diminui a excreção de cálcio e aumenta a excreção de fósforo pelos rins
A administração de PTH causa a rápida perda de fósforo na urina, devido ao efeito do hormônio de reduzir a reabsorção tubular proximal dos íons fosfato.
O PTH também aumenta a reabsorção tubular renal do cálcio, ao mesmo tempo que diminui a reabsorção de fósforo (ver Capítulo 30). Além disso, aumenta a reabsorção de íons magnésio e hidrogênio, enquanto reduz a reabsorção de íons sódio, potássio e aminoácidos, da mesma maneira que influencia o fósforo. O aumento da reabsorção de cálcio ocorre principalmente na alça ascendente de Henle e nos túbulos distais.
Não fosse o efeito do PTH sobre os rins, para aumentar a reabsorção de cálcio, a perda contínua de cálcio na urina acabaria em sua consequente depleção no líquido extracelular e nos ossos.
O paratormônio aumenta a absorção intestinal de cálcio e de fósforo
Nesse ponto, devemos recordar que o PTH eleva muito a absorção de cálcio e de fósforo dos intestinos, aumentando a formação nos rins de 1,25-di-hidroxicolecalciferol a partir da vitamina D, conforme discutido no início do capítulo.
O monofosfato de adenosina cíclico medeia os efeitos do paratormônio. Uma grande parte do efeito do PTH em seus órgãos-alvo é mediada pelo mecanismo de segundo mensageiro do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Dentro de alguns minutos, após a administração de PTH, a concentração de AMPc aumenta nos osteócitos, nos osteoclastos e em outras células-alvo. Esse AMPc, por sua vez, é provavelmente responsável por funções, tais como a secreção osteoclástica de enzimas e ácidos que causa a reabsorção óssea e a formação do 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins. Outros efeitos diretos do PTH possivelmente atuam de forma independente do mecanismo de segundo mensageiro.
CONTROLE DA SECREÇÃO DA PARATIREOIDE PELA CONCENTRAÇÃO DE ÍONS CÁLCIO
Até mesmo a mais insignificante redução da concentração de íons cálcio no líquido extracelular faz com que as glândulas paratireoides aumentem sua secreção dentro de minutos; em caso de persistência do declínio da concentração de cálcio, as glândulas passarão por hipertrofia, atingindo um tamanho até cinco vezes superior ou mais. Por exemplo, as glândulas paratireoides aumentam muito em pessoas com raquitismo, em que o nível do cálcio costuma estar um pouco deprimido. Essas glândulas também ficam bastante aumentadas durante a gestação, embora a diminuição da concentração de íons cálcio no líquido extracelular da mãe dificilmente seja mensurável. Estão também muito aumentadas durante a lactação, já que o cálcio é utilizado para a formação do leite.
Por outro lado, as condições que aumentam a concentração de cálcio iônico acima do normal provocam a diminuição da atividade e do volume das glândulas paratireoides. Tais condições incluem (1) quantidades excessivas de cálcio na dieta, (2) teor elevado de vitamina D na dieta e (3) reabsorção óssea causada por fatores diferentes do PTH (p. ex., desuso dos ossos).
As alterações na concentração de íons cálcio no líquido extracelular são detectadas por um receptor sensível ao cálcio (CaSR) em membranas celulares da paratireoide. O receptor sensível ao cálcio é um receptor acoplado à proteína G, que, quando estimulado por íons cálcio, ativa a fosfolipase C e aumenta o inositol 1,4,5-trifosfato intracelular e a formação de diacilglicerol. Essa atividade estimula a liberação de cálcio de estoques intracelulares, o que, por sua vez, diminui a secreção de PTH. Por outro lado, a diminuição do cálcio do líquido extracelular inibe essas vias e estimula a secreção de PTH. Esse processo contrasta com o de muitos tecidos endócrinos, nos quais a secreção hormonal é estimulada quando essas vias são ativadas.
A Figura 80.13 mostra a relação aproximada entre a concentração plasmática do cálcio e a do PTH. A curva vermelha contínua mostra o efeito agudo quando a concentração de cálcio sofre modificações ao longo de um período de algumas horas. Isso revela que até reduções pequenas na concentração de cálcio de seu valor normal podem dobrar ou triplicar o PTH plasmático. O efeito crônico aproximado quando a concentração de íons cálcio muda ao longo de um período de muitas semanas, permitindo uma intensa hipertrofia glandular, é mostrado pela linha vermelha tracejada, o que demonstra que uma diminuição de apenas uma fração de um miligrama por decilitro na concentração de cálcio plasmático pode dobrar a secreção de PTH. Essa é a base do extremamente potente sistema de feedback corporal para o controle a longo prazo da concentração plasmática do cálcio iônico.
RESUMO DOS EFEITOS DO PARATORMÔNIO
A Figura 80.14 resume os principais efeitos do aumento da secreção de PTH, em resposta à diminuição da concentração de íons cálcio no líquido extracelular: (1) o PTH estimula a reabsorção óssea, causando liberação de cálcio no líquido extracelular; (2) o PTH aumenta a reabsorção de cálcio e diminui a reabsorção de fósforo pelos túbulos renais, levando à diminuição da excreção de cálcio e ao aumento da excreção de fósforo; e (3) o PTH é necessário para a conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol, que, por sua vez, aumenta a absorção de cálcio pelos intestinos. Essas ações em conjunto fornecem meios potentes de regulação da concentração do cálcio extracelular.
Figura 80.13 Efeito aproximado da concentração plasmática de cálcio nas concentrações plasmáticas de paratormônio e calcitonina. Observe, especialmente, que as mudanças a longo prazo na concentração do cálcio, em apenas alguns pontos percentuais, podem causaraté 100% de mudança na concentração do paratormônio.
Figura 80.14 Resumo dos efeitos do paratormônio (PTH) no osso, nos rins e no intestino, em resposta à diminuição da concentração de íons cálcio no líquido extracelular. CaSR: receptor sensível ao cálcio.
CALCITONINA
Hormônio peptídico secretado pela glândula tireoide e tende a diminuir a concentração plasmática de cálcio e, em geral, tem efeitos opostos aos do PTH. No entanto, o papel quantitativo da calcitonina em seres humanos é bem menor do que o PTH na regulação da concentração dos íons cálcio.
A síntese e a secreção da calcitonina ocorrem nas células C, situadas no líquido intersticial entre os folículos da glândula tireoide. 
O aumento da concentração plasmática do cálcio estimula a secreção de calcitonina. O principal estímulo para a secreção de calcitonina é a elevação da concentração de cálcio iônico no líquido extracelular. Em contraste, a secreção do PTH é estimulada pela diminuição da concentração de cálcio.
A calcitonina diminui a concentração plasmática de cálcio. Em alguns animais jovens, a calcitonina diminui a concentração sanguínea do cálcio iônico com rapidez, começando dentro de minutos após a injeção da calcitonina, de pelo menos duas formas.
1. O efeito imediato consiste na redução das atividades absortivas dos osteoclastos e possivelmente do efeito osteolítico da membrana osteocítica em todo o osso, desviando o equilíbrio em favor da deposição de cálcio nos sais de cálcio. Esse efeito é particularmente significativo em animais jovens, por causa do rápido intercâmbio de cálcio absorvido e depositado.
2. O segundo e mais prolongado efeito da calcitonina baseia-se na diminuição da formação de novos osteoclastos. Além disso, como a reabsorção osteoclástica do osso conduz secundariamente à atividade osteoblástica, a diminuição da quantidade de osteoclastos é seguida por diminuição do número de osteoblastos. Portanto, o resultado efetivo, durante um longo período, é a redução da atividade osteoclástica e osteoblástica, e, consequentemente, o efeito pouco prolongado na concentração plasmática do cálcio iônico. Ou seja, o efeito no cálcio plasmático é principalmente transitório, durando de algumas horas a alguns dias, no máximo.
A calcitonina tem efeitos secundários menores no uso do cálcio nos túbulos renais e nos intestinos. Mais uma vez, os efeitos são opostos aos do PTH, mas parecem ser de pouca importância, sendo raramente considerados. A calcitonina tem um efeito fraco na concentração plasmática do cálcio em seres humanos adultos. Dois motivos explicam o fraco efeito da calcitonina no cálcio plasmático
· Primeiro, qualquer redução inicial da concentração de íons cálcio causada pela calcitonina leva a um poderoso estímulo da secreção de PTH em poucas horas, o que acaba quase que anulando o efeito da calcitonina. Quando a glândula tireoide é removida, e a calcitonina não é mais secretada, a concentração sanguínea do cálcio iônico não tem uma alteração mensurável a longo prazo, o que novamente demonstra o efeito predominante do sistema de controle do PTH.
· Segundo, as taxas diárias de absorção e deposição do cálcio no ser humano adulto são pequenas, e, mesmo após o retardo da velocidade de absorção pela calcitonina, isso se reflete como um efeito muito leve na concentração plasmática de íons cálcio. O efeito da calcitonina em crianças é muito maior, porque a remodelagem óssea ocorre mais rapidamente em crianças, com absorção e deposição do cálcio de até 5 gramas ou mais por dia – o equivalente a 5 a 10 vezes a quantidade total desse elemento em todo o líquido extracelular. Além disso, em certas doenças ósseas, como a doença de Paget, em que a atividade osteoclástica é muito acelerada, a calcitonina apresenta um efeito muito mais potente de redução na absorção de cálcio.
RESUMO DO CONTROLE DA CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO IÔNICO
Às vezes, a quantidade de cálcio absorvida ou perdida nos líquidos corporais equivale a 0,3 grama por hora. Por exemplo, em casos de diarreia, alguns gramas de cálcio podem ser secretados nos líquidos intestinais, deslocados pelo trato intestinal e perdidos nas fezes todos os dias. Por outro lado, após a ingestão de grandes quantidades de cálcio, particularmente quando também há atividade excessiva de vitamina D, a pessoa pode absorver até 0,3 grama em 1 h. Esse número se compara com a quantidade total de cálcio em todo o líquido extracelular de aproximadamente 1 grama. Sendo assim, o acréscimo ou a subtração de 0,3 grama nessa pequena quantidade de cálcio no líquido extracelular causaria hipercalcemia grave ou hipocalcemia. Contudo, existe uma primeira linha de defesa para evitar que isso ocorra antes mesmo que os sistemas de feedback hormonal do paratormônio e da calcitonina tenham a oportunidade de agir.
Função de tamponamento do cálcio intercambiável nos ossos | Primeira linha de defesa. Os sais de cálcio intercambiáveis nos ossos, são compostos por fosfato de cálcio amorfos, provavelmente, e em maior parte, de CaHPO4 ou de algum composto semelhante frouxamente ligado ao osso e em equilíbrio reversível com os íons cálcio e fósforo no líquido extracelular.
A quantidade disponível desses sais para a troca é de cerca de 0,5 a 1% do total de sais de cálcio do osso, no total de 5 a 10 gramas de cálcio. Por causa da facilidade de deposição desses sais intercambiáveis e da sua facilidade de resolubilidade, o aumento nas concentrações dos íons cálcio e fósforo do líquido extracelular acima dos valores normais provoca a deposição imediata do sal intercambiável. Essa reação é rápida, visto que os cristais amorfos do osso são extremamente pequenos e sua área de superfície total exposta aos líquidos ósseos é grande – talvez 1 acre (4.046,9 m2) ou mais.
Além disso, cerca de 5% de todo o sangue fluem através dos ossos a cada minuto, ou seja, cerca de 1% de todo o líquido extracelular a cada minuto. Portanto, cerca da metade de qualquer excesso de cálcio que apareça no líquido extracelular é removida por essa função tampão dos ossos, em cerca de 70 minutos. Além da função de tamponamento dos ossos, as mitocôndrias de muitos dos tecidos corporais, em particular do fígado e do intestino, contêm uma significativa quantidade de cálcio intercambiável (cerca de 10 gramas em todo corpo), o que fornece um sistema adicional de tamponamento para ajudar a manter a constância da concentração do cálcio iônico no líquido extracelular.
Controle hormonal da concentração de cálcio iônico | Segunda linha de defesa. Simultaneamente ao “tamponamento” do cálcio no líquido extracelular pelo mecanismo constituído pela troca desse mineral nos ossos, os dois sistemas hormonais representados pelo paratormônio e pela calcitonina dão início à sua atuação. Dentro de 3 a 5 minutos após um aumento agudo da concentração de íons cálcio, a taxa de secreção de PTH diminui. Como já explicado, isso envolve a ação de vários mecanismos para reduzir a concentração de íons cálcio de volta ao seu nível normal.
Ao mesmo tempo que o PTH diminui, a calcitonina aumenta. Em animais jovens e possivelmente em crianças pequenas (mas provavelmente em menor extensão em adultos), a calcitonina causa uma rápida deposição de cálcio nos ossos, e talvez em algumas células de outros tecidos. Portanto, em muito animais jovens, o excesso de calcitonina pode fazer com que uma alta concentração do cálcio iônico retorne ao normal, de modo consideravelmente mais rápido do que pode ser alcançado pelo mecanismo de tamponamento do cálcio intercambiável.
Em caso de deficiência ou de excesso prolongado de cálcio, apenas o mecanismo do PTH parece ser realmente importante na manutenção da concentração plasmática normal dos íons cálcio. Quando a pessoa apresenta uma deficiência contínua de cálcio na dieta, o PTH pode, frequentemente, estimular a absorção óssea desse elemento, o suficiente para manter a concentração plasmática normal do cálcio iônico por 1 ano ou mais; porém eventualmente, até mesmo os ossos ficarão sem cálcio. Por isso, na verdade, os ossos são um grande reservatório-tampãode cálcio que pode ser controlado pelo PTH. No entanto, quando o reservatório ósseo ou fica sem cálcio ou, alternativamente, torna-se saturado dele, o controle da concentração do cálcio iônico extracelular a longo prazo conta quase que inteiramente com as participações do PTH e da vitamina D para controlar a absorção intestinal e a excreção do cálcio na urina.
TURNOVER ÓSSEO
· Os ossos têm função biomecânica e metabólica. 
· A função biomecânica é responsável pelo suporte e fixação dos músculos, possibilitando a locomoção, e também pela proteção do SNC e da medula óssea. 
· A função metabólica é realizada pelo conteúdo mineral que funciona como reservatório, especialmente dos íons de cálcio, fosfato e magnésio, contribuindo para a manutenção da homeostase sérica.
· Metabolismo mineral:
· Elementos fundamentais: cálcio, fósforo e magnésio. A manutenção das concentrações extra e intracelulares desses elementos dentro da faixa de normalidade depende do controle dos fluxos destes no rim, no TGI e nos ossos. 
· Esses fluxos são coordenados pela ação do paratormônio (PTH), da 1,25 di-hidroxi-vitamina D (l,25(0H)2D ou calcitriol) e do FGF-23 (fator de crescimento de fibroblasto 23).
· Homeostase do cálcio: O cálcio total no organismo de um adulto normal é de 1.000g e encontra-se no esqueleto (menos de 1% encontra-se solúvel nos fluidos extra e intracelular). 
· O cálcio contido nos ossos está associado às fibrilas de colágeno e a outros componentes da matriz óssea sob a forma de hidroxiapatita
· O cálcio na circulação encontra-se sob a forma de íons livres, íons ligados a proteínas plasmáticas ou complexos difusíveis.
· O cálcio é transportado pela albumina sérica. 
· A proporção entre o cálcio ligado às proteínas e o cálcio iônico é influenciada pelo pH, temperatura, força iônica e pela concentração de outros íons (ex.: magnésio). 
· O cálcio iônico é regulado por hormônios. 
· O cálcio total sérico varia de 8,6 a 10,2 mg/dL e o cálcio iônico de 4,6 a 5,3 mg/dL. 
· O cálcio extracelular participa da coagulação sanguínea, adesão celular, manutenção da integridade do esqueleto e regulação da excitabilidade extracelular.
· O íon cálcio no interior da célula participa da proliferação, diferenciação, motilidade celular, controle de funções celulares (contração muscular, secreção hormonal e metabolismo do glicogênio), segundo mensageiro e cofator enzimático.
· O cálcio intracelular pode sofrer elevações provenientes do cálcio extracelular ou quando ocorre ativação celular, em virtude da liberação de cálcio do estoque intracelular. 
· A regulação e a manutenção da homeostase desse íon dependem do receptor sensor de cálcio (CaR).
· ↑ cálcio extracelular → ativa o CaR → gera efeitos para reduzir a calcemia. 
· O CaR é um receptor acoplado à proteína G e está presente cm diversos tecidos (paratireoides, rins, osso, intestino e tireoide).
· Paratireoides: ↓ síntese e secreção do PTH e supressão da proliferação celular.
· Tecido ósseo: estímulo dos precursores dos osteoblastos e inibição dos osteoclastos. 
· Células C da tireoide: ↑ secreção de calcitonina (inibe os osteoclastos).
· No adulto normal, existe um intercâmbio lento, mas contínuo, de cálcio entre o principal reservatório, o esqueleto, e o meio extracelular. Há um balanço constante entre a absorção intestinal de cálcio e a excreção (rins). 
· Homeostase do fosfato:
· No organismo adulto, há cerca de 600 g de fósforo, dos quais 85% são encontrados no esqueleto e 15% no fluido extracelular.
· Fosfato + cálcio: formam a hidroxiapatita → principal componente mineral do osso. 
· O fosfato é componente de grande número de macromoléculas: fosfolipídios, ácidos nucleicos e fosfoproteínas.
· O fosfato sérico também existe sob 3 formas: ionizado (45%), complexado a sódio, cálcio e magnésio (45%) e ligado a proteínas (10%).
· Cerca de 90% do fosfato sérico inorgânico é filtrado pelos glomérulos. 
· A concentração de fosfato pode variar muito durante o dia, sendo influenciada por idade, sexo, dieta e pH.
· O produto das concentrações de cálcio e fósforo séricos tende a ser constante, visto que o aumento de um desses íons leva à redução do outro. 
· O ajuste é feito por intermédio da regulação pelo PTH. 
· ↑ agudo na concentração de fósforo sérico → ↓ transitória na concentração de cálcio ionizado + ↑ PTH → ↓ limiar da reabsorção tubular renal de fósforo → reajuste das concentrações séricas de ambos os íons. 
· A concentração sérica de fosfato é importante na manutenção de um produto iônico adequado para a mineralização óssea.
· Homeostase do magnésio:
· O magnésio é um cofator essencial na função de várias enzimas. 
· Todas as que utilizam ATP requerem magnésio.
· Considerando um nível sérico de magnésio total de 1,7-2,3 mg/dl, 30% estão ligados à proteína e 70% são filtrados pelo rim. 
· 25-30% do magnésio filtrado é reabsorvido no túbulo proximal, 60-65% na alça ascendente espessa de Henle e 5% no túbulo distal. 
· O rim é o órgão que regula o metabolismo de magnésio, com discreta influência hormonal.
· Calcitonina:
· É um hormônio peptídico secretado pela glândula tireoide.
· Tende a diminuir a concentração plasmática do cálcio e, tem efeitos opostos aos do PTH. 
· O papel quantitativo da calcitonina nos seres humanos é bem menor que o do PTH na regulação da concentração do cálcio iônico.
· O principal estímulo para a secreção de calcitonina é a elevação da concentração de cálcio iônico no líquido extracelular.
· Paratormônio (PTH):
· O hormônio da paratireoide (PTH) é sintetizado pelas células principais da paratireoide e sua função principal é manter a concentração sérica de cálcio, evitando a hipocalcemia. 
· O PTH também é responsável pela redução da fosfatemia.
· Ação nos túbulos renais e nas células do tecido ósseo.
· O principal estímulo para a liberação do PTH é a hipocalcemia → células da paratireoide reconhece pequenas variações do cálcio sérico através do receptor sensor de cálcio (Car). 
· Concentrações séricas de cálcio < 9 mg/dL promovem aumento na liberação do PTH. 
· Calcemias > 10,5 mg/dL reduzem acentuadamente o PTH sérico.
· Variações do magnésio e ativação de receptores beta-adrenérgicos representam mecanismos secundários de controle da secreção de PTH.
· A secreção intermitente do PTH tem efeito ósseo anabólico com a manutenção e/ou o aumento da massa óssea trabecular, e a secreção contínua e/ou aumentada apresenta efeito catabólico. 
· A ação do PTH sobre o osteoclasto é indireta → PTH se liga ao receptor do osteoblasto gerando um fator local capaz de estimular a atividade do osteoclasto que é responsável pela reabsorção óssea. 
· Nos rins, o PTH aumenta a reabsorção de cálcio no túbulo distal e no túbulo proximal, e inibe a reabsorção de fósforo e a hidroxilação renal da 25 hidroxivitamina D (250HD). 
· A ação intestinal do PTH é indireta → síntese de calcitriol → ↑ absorção de cálcio e fósforo. 
· Vitamina D:
· Aumenta a absorção de cálcio no trato intestinal.
· Contudo, essa vitamina, em si, não é a substância real indutora desses efeitos → deve passar por uma série de reações no fígado e nos rins, convertendo-se no produto final ativo → 1,25-di-hidroxicolecalciferol ou 1,25(OH2)D3.
· Receptores de vitamina D estão presentes na maioria das células do corpo e localizados, principalmente, no núcleo das células-alvo. 
· O 1,25-di-hidroxicolecalciferol atua como um tipo de “hormônio” para promover a absorção intestinal de cálcio.
· Promove a absorção de fosfato pelos intestinos, facilitando seu fluxo.
· Diminui a excreção renal de cálcio e fosfato.
· A administração de quantidades extremas dessa vitamina provoca a absorção do osso.
· Na ausência da vitamina, o efeito do PTH na indução da absorção óssea é bastante reduzido ou até impedido.
· A vitamina D em quantidades menores promove a calcificação óssea.
Articulação
Fibrosa
Cartilagínea
Sinovial
Sutura
Sindesmose
Gonfose
Sincondrose
Sínfise
Plana
Gínglimo
Trocóide
Elipsóide
Selar
Esferoide