Trato Gastrointestinal

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Trato Gastrointestinal
Principal sistema endócrino do organismo
 - Possui sua própria rede neuronal (sistema nervoso entérico) – plexo de Auerbac e plexo de Meissner. 
 Secreção de acetilcolina.
- Controle hormonal 
	Secreções endócrinas (gastrina) 	 	Secreções parácrinas (histamina)
Células parietais apresentam receptores:
· M3 - Ca2+
· CCK2 - Ca2+
· H2 – AMPc 
Secreções Exócrinas: Células mucosas (muco e HCO3-) ; Células principais (pepsinogênio); Células parietais (HCL e Fator intrínseco).
Proteção do estômago
- junção intercelular entre as células epiteliais. 
- muco.
· presença de PGs (PGE2 e PGI2).
PGs = aumenta a produção de muco e bicarbonato, aumenta o fluxo sanguíneo, inibe a secreção de ácido pelas células parietais por receptores EP3.
As principais funções do TGI que são importantes do ponte de vista farmacológico: secreção gástrica; vômito (emese); motilidade do intestino e expulsão das fezes.
Regulação da Secreção Gástrica
· A secreção das células parietais é uma solução isotônica de HCl (150 mmol/l), com pH <1.
· O Cl- é transportado ativamente para o interior de canalículos existentes nas células.
· A entrada do Cl- é acompanhada pela entrada de K+.
· O K+ é trocado por H+ através da bomba de prótons.
· O H2CO3 é formado no interior da cel e dissociado através da anidrase carbônica, formando H+ e HCO3-.
· O HCO3- é trocado por Cl- através da membrana basal.
Principais estímulos que atuam sobre as células parietais:
Estimulo positiva: Gastrina; Acetilcolina; Histamina	
Estimulo negativo: Prostaglandina E2 e I2 inibem a secreção gástrica
Gastrina
· Estimula a secreção de ácidos pelas células parietais.
· Aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio e estimula o fluxo sangüíneo e motilidade gástrica.
· O conteúdo gástrico rico em aa e pequenos peptídeos atuam diretamente sobre as céls gástricas.
· O leite e o cálcio tb estimulam a secreção gástrica.
· Tumores raros de cels secretoras de gastrina= GASTRINOMAS (Síndrome de Zollinger-Ellison).
Histamina
· As células parietais são estimuladas pela histamina que atua sobre receptores H2.
· Estes receptores respondem a quantidades inferiores à conc. limiar que atua sobre os receptores H2 nos vasos.
· A histamina provém dos mastócitos e célula enterocormafin-símile.
Acetilcolina
· Liberada por neurônios, estimula receptores muscarínicos (M3) específicos presentes nas células parietais e nas células que contêm histamina.
Úlcera Péptica - A gênese da úlcera péptica envolve:
· Infecção na mucosa por Helicobacter pylori
· Desequilíbrio entre os mecanismos de lesão da mucosa (ácido, pepsina) e mecanismos protetores (muco, bicarbonato, síntese de PGE2 e PGI2)
Principais condições patológicas que requerem redução da secreção ácida:
· Ulceração péptica (duodenal ou gástrica)
· Esofagite de refluxo
· Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor de gastrina).
Terapêutica utilizada para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico:
· Antagonistas dos receptores H2; Inibidores da Bomba de Prótons; Antiácidos.
Antagonistas dos receptores H2
· Inibem competitivamente as ações de histamina em todos os receptores H2.
· Inibem a secreção ácida estimulada pela histamina e pela gastrina e reduzem a secreção ácida estimulada pela ACh.
Principais representantes: CIMETIDINA (Tagamet); RANITIDINA (Zantac); NIZATIDINA (Axid); FAMOTIDINA (pepcid).
Efeitos indesejaveis: Diarreia; Dor de cabeça; Tontura; Cansaco; Dor muscular; Constipacao
Cimetidina:
· Ginecomastia nos homens e galactorreia nas mulheres
· Inibe a hidroxilacao do estradiol catalizada pela enzima citocromo P450.
· Reducao na contagem de esperma
· Impotencia reversivel 
Principais indicações: Úlceras gastrica e duodenal; Esofagite de refluxo; Profilaxia de ulcera provocada por estresse.
Inibidores da Bomba de Próton
OMEPRAZOL(prilosec) – inbidor irreversível da H+/K+-ATPase (bomba de prótons).
Outros: LANSOPRAZOL (prevacid), RABEPRAZOL (aciphex) e PANTOPRAZOL (protonix). 
Esses farmacos sao pro-farmacos, sao ativados em locais com pH baixo. 
· Acumula-se preferencialmente em áreas de pH muito baixo, nos canalículos secretórios das cels parietais gástricas – efeito específico sobre essas células.
· Efeitos indesejáveis: Inibe a atividade de algumas enzimas citocromo P450, afetando o clearance de benzodiazepinicos, warfarin, fenitoina e outros; Nauseas, dor abdominal; Constipacao e flatulencia; Cefaléia, diarréia (às vezes graves); Erupções cutâneas; Dor nos músculos e nas articulações 
Principais indicações:
· Úlceras pépticas resistentes aos antagonistas H2.
· Esofagite de refluxo.
· Terapia para infecção Helicobacter pylori.
· Síndrome de Zollinger-Ellison (rara – droga de escolha)
Antiácidos
· Atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando o pH.
· Inibe a atividade péptica (cessa com pH 5,0). 
	Mais comuns: sais de magnésio e de alumínio
SAIS DE MAGNÉSIO – provocam diarréia.
SAIS DE ALUMÍNIO – provocam constipação
A utilização da mistura destes sais é indicado.
Principais preparações:
· Hidróxido de alumínio (não produz alcalose sistêmica)
· Trissilicato de magnésio
· Gel de hidróxido de alumínio
· Bicarbonato de sódio (provoca alcalose, provoca eructação e estimula a secreção de gastrina)
Drogas que protegem a mucosa
Quelatos de bismuto: – utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori, reveste a base da úlcera, adsorve a pepsina, potencializa a síntese local de prostaglandinas, estimula a secreção de bicarbonato e apresenta um certo efeito bactericida .
Sucralfato = Al(OH)3 + sacarose sulfatada (polissacarideo sulfatado): -Ligação seletiva ao tecido necrótico e cel epitelias, absorve diretamente sais biliares, induz síntese endógena de prostaglandinas, inibe a hidrolise de proteinas da mucosa pela pepsina .
Misoprostol (análogo estável da PGE1): - Prevencao da injuria de mucosa causada por AINES.
Carbenoxolona (derivado sintético do ácido glicirrízico, agente extraído do alcaçuz): -Sugere-se que esta droga aumenta a produção, secreção e viscosidade do muco intestinal. Efeito adverso: atividade mineralocorticoide.
Ecabet e Rebamipide: -Ambas induzem producao de PGE2 e PGI2 e a a segunda tambem e scavenger de radicais livres.
Tratamento da Infecção por H. Pylori
Terapia combinada: Omeprazol, amoxacilina e metronidazol
Outras combinações: omeprazol + claritromicina e amoxacilina ou tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto.
Drogas que promovem motilidade gastrintestinal
Agentes colinomiméticos: Agentes colinergicos (M2-M3) = Betanecol/carbacol e Inibidores da acetilcolinesterase = Neostigmina
Antagonista da dopamina (D2) = Metoclopramida/ domperidone
Agentes que agem no receptor de 5-HT: Metoclopramida – inibe 5-HT3 e estimula 5-HT4; Cisaprida (estimula 5-HT4); Ondansetron antagonista 5-HT3; Outros agonistas 5-HT4 (novos)
Drogas antieméticas
Centro do vômito – formação reticular do bulbo
Regioes do cerebro envolvidas = Nucleo do trato solitário e Zona de estimulo de quimioreceptor
· Anti-histamínicos = ciclizina e prometazina – antagonista do receptor H1.
· Anti-serotonina = ondansetron – antagonista do 5-HT3. Usado para náusea induzida por quimioterapia.
· Anti-dopamina = fenotiazinas (clorpromazina) – antagonista do receptor D2.
· Anticolinérgico = escopolamina – antagonista muscarínico. Usado para enjôos de movimento e pós-operatório.
· Agonista do receptor de canabinoide CB1 = dronabinol – Usado como agente profilatico em pacientes em quimioterapia. 
· Glicocorticóide = dexametasona. Usado na náusea causada por câncer disseminado.
· Benzodiazepínico = lorazepam e alprazolam – Fraco antiemético, mas seus efeitos sedativo e ansiolítico são benéficos.
· Antagonista de neurocininas = antagonista para o receptor NK1 da substância. Previne náusea tardia.
Laxantes
Os Laxantes podem agir de tres formas diferentes:
· Reducao da absorcao de fluidos por afetar o transporte eletrolitico: Laxantes irritantes 
· Retencao do fluido intraluminal: Laxantes expansores da massa/Amolecedoresdo bolo fecal
· Coloides hidrofilicos ( agar)
· Agentes osmoticos (sais ou acucares inorganicos nao-absorventes.
· Agentes hidratantes das fezes (surfactante, oleo mineral
· Efeito na motilidade, estimulando a contracao propulsiva e inibindo a nao propulsiva: Agentes pro-cineticos
· Agonista do receptor 5-HT4
· Antagonista de receptor de opioide
· Misoprostol (analogo da PGE1) - Participacao do NO e PAF
Laxantes irritante: Óleo de rícino (ácido ricinoleico); Sene, Aloés, Cáscara sagrada : Antraquinona; Derivados de difenilmetano: fenolftaleína e bisacodil
Laxantes expansores da massa: Colóides hidrofílicos; Agar; Semente de psylliun; Metilcelulose; Catárticos salinos (citrato de magnésio e o hidróxido de magnésio); Sorbitol/ Manitol; 
Amolecedores do bolo fecal: Óleo mineral; Supositório de glicerina; Detergentes (docusato).
Agentes antidiarreicos- Pode ser causao por um aumento na osmolaridade intralumen, uma secrecao excessiva de eletrolitos e agua, exsudacao de liquido e proteina da mucosa e alteracao na motilidade intestinal. Pode vir a ser um problema em criancas e idosos. Hidratação com soluções balanceadas com glicose e eletrólitos.
Caso seja necessario tratar os sintomas persistentes:
· Caolim e pectina - adsorventes
· Colestiramina – resina de troca ionica.
· Bismuto – antiinflamatorio, anti-secretorio e microbicida.
· Opioide – Difenoxilato, loperamida (Inibe a liberação de acetilcolina através de receptores opióides pré-sinápticos no SNE)