Distúrbios do Fluxo Sanguíneo na Circulação Sistêmica

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Distúrbios do Fluxo Sanguíneo na Circulação Sistêmica
· Conceitos Iniciais
O fluxo do sangue nos sistemas arterial e venoso depende um sistema de vasos sanguíneos (1) desobstruídos e (2) com uma pressão de perfusão adequada.
Ao contrário de distúrbios do sistema respiratório ou da circulação central, que provocam hipóxia e comprometem a oxigenação de tecidos por todo o corpo, os efeitos de doenças dos vasos sanguíneos geralmente ficam limitados aos tecidos locais que recebem suprimento de um vaso em particular ou grupo de vasos.
Nos casos de distúrbios arteriais, ocorre uma redução do fluxo sanguíneo para os tecidos juntamente com o comprometimento no aporte de oxigênio e nutrientes. Nos casos de doenças venosas, não há interferência com o fluxo sanguíneo e com a remoção de resíduos.
As perturbações no fluxo sanguíneo podem resultar de alterações patológicas na parede do vaso (i. e., aterosclerose e vasculite), obstrução vascular aguda devido a trombose ou êmbolos, vasospasmo (i. e., fenômeno de Raynaud) ou dilatação anormal dos vasos (i. e., aneurismas arteriais ou veias varicosas).
· Camadas dos Vasos Sanguíneos
As paredes de todos os vasos sanguíneos, exceto os menores, são compostas por três camadas distintas. Uma camada externa de tecido de colágeno frouxamente entrelaçado, caracterizando o tecido frouxo (túnica externa ou túnica adventícia); uma camada média, que consiste principalmente em camadas de células musculares lisas dispostas concentricamente (túnica média); e uma camada interna, que consiste em uma única camada de células endoteliais que revestem o lúmen do vasos, bem como o tecido conjuntivo subendotelial subjacente (túnica íntima).
1°) Túnica Adventícia (ou Túnica Externa)
-Composta principalmente por tecido conjuntivo frouxo
-A camada adventícia torna-se gradualmente contínua com o tecido conjuntivo do órgão pelo qual o vaso sanguíneo está passando
-Os vasos maiores possuem nessa camada os “Vaso Vasorum” , que são arteríolas, capilares e vênulas que se ramificam dentro dessa camada adventícia e nutrem a camada adventícia e média desses vasos. Em vasos menores, a nutrição – que só possuem a camada íntima e média – essas duas camadas geralmente são nutridas por difusão do sangue que circula no lúmen do vaso.
2°) Túnica Média
-Composta principalmente de células musculares lisas e fibras elásticas, ambas em quantidades variáveis conforme o tipo de vaso sanguíneo.
-Nas artérias do tipo elástico, a maior parte da túnica média é ocupada por lâminas de material elástico. Em artérias musculares menos calibrosas, a túnica média contém apenas uma lâmina elástica externa no limite com a túnica adventícia
3°) Túnica Íntima
-Apresenta uma camada de células endoteliais apoiadas sobre uma lâmina basal
-Em torno da lamina basal há uma camada de tecido conjuntivo frouxo denominada de camada subendotelial
-Em artérias, a túnica íntima está separada da túnica média por uma lâmina elástica interna, à qual é o componente mais externo da túnica íntima. Essa lâmina elástica interna possui fenestras que possibilitam a difusão de substâncias para nutrir células da túnica média.
· Células Endoteliais
As células endoteliais formam um revestimento continuo por todo o sistema vascular, denominado endotélio. O endotélio é um tecido versátil e multifuncional que desempenha um papel ativo no controle da função vascular. Dentre as funções desta membrana semipermeável podemos citar: 
(1) - Controla a transferência de moléculas através da parede vascular e desempenha um papel essencial na homeostase.
(2) – Desempenha um papel no controle da adesão de plaquetas e no processo de coagulação sanguínea 
(3) – Atua na modulação do fluxo sanguíneo e na resistência vascular
(4) – Atua no metabolismo de hormônios
(5) – Atua na regulação de reações imunológicas e inflamatórias
(6) – Atua na formação de fatores que influenciam no crescimento de outros tipos de células (particularmente nas células da musculatura lisa vascular)
· Células Da Musculatura Lisa Vascular (CML)
Essas células formam a camada predominante na túnica média e possuem a capacidade de produzir vasoconstrição e vasodilatação dos vasos sanguíneos.
Uma rede de nervos vasomotores do componente simpático do sistema nervoso autônomo (SNA) inerva o músculo liso dos vasos sanguíneos. Esses nervos e hormônios circulantes são responsáveis pela vasoconstrição das paredes dos vasos. Como não penetram na túnica média dos vasos sanguíneos, os nervos não fazem sinapse diretamente com as CML. Em vez disso, liberam um neurotransmissor, a norepinefrina, que se difunde na túnica media e atua sobre as células da musculatura lisa.
Os impulsos resultantes são propagados ao longos das CML por meio de suas junções comunicantes (junções GAP), provocando a contração de toda a camada de células musculares, de modo a reduzir o diâmetro do lúmen, aumentando a resistência naquele vaso.
Em resumo, alguma das funções importantes da CML vasculares são:
(1) – Controlam a resistência de um vaso, por meio de vasoconstrições e vasodilatações
(2) – Sintetizam colágeno, elastina e outros componentes da matriz extracelular
(3) – Sintetizam fatores de crescimento e citocinas
(4) – Atuam na reparação vascular normal e em processos patológicos, como na aterosclerose, uma vez que – em casos de lesão vascular – as CML migram para a túnica íntima e se proliferam
· Dislipidemia (ou Hiperlipidemia)
A dislipidemia (ou hiperlipidemia) é o excesso de lipídeos no sangue. Os lipídeos são classificados como triglicerídeos, fosfolipídeos e colesterol (todas essas substâncias possuem funções importantes no corpo).
Níveis elevados de colesterol no sangue (hipercolesterolemia) estão vinculados ao desenvolvimento de aterosclerose, com consequente risco de desenvolvimento de infarto do miocárdio (IAM) e acidente vascular encefálico (AVE).
· Classificação das Lipoproteínas:
Como o colesterol e os triglicerídios são insolúveis no plasma, eles recebem o revestimento de uma camada estabilizante de fosfolipídios e proteínas solúveis em água (chamadas apoproteínas). Essas partículas, denominadas lipoproteínas, transportam o colesterol e os triglicerídios para vários tecidos para utilização de energia, deposição de lipídios, produção de hormônios esteroides e formação de ácidos biliares. Há cinco tipos de lipoproteínas, classificadas de acordo com sua densidade:
(1) – VLDL (Very-low-density lipoprotein)
->Carrega grandes quantidades de triglicerídeos que tem uma densidade mais baixa do que a do colesterol
(2) – IDL (Intermediatedensity lipoprotein) 
(3) – LDL (Low-density lipoprotein)
->É o principal transportador de colesterol
(4) – HDL (High-density lipoprotein)
(5) – Quilomícrons (muito baixa densidade)
->Aparecem no sangue cerca de 1h após a refeição e carregam principalmente triglicerídeos e uma pequena quantidade de fosfolipídeos, colesterol e apoproteína B.
As lipoproteínas são sintetizadas no intestino delgado e no fígado. Os quilomícrons – que são as maiores moléculas de lipoproteínas – são sintetizadas na parede do intestino delgado e estão envolvidos no transporte dos triglicerídeos da dieta (via exógena) e do colesterol que tenha sido absorvido pelo sistema digestório.
Os quilomícrons transferem seus triglicerídeos para as células de tecido adiposo e da musculatura esquelética. O colesterol permanece nas partículas de quilomícrons remanescentes após a remoção dos triglicerídeos. Por fim, o colesterol residual é posteriormente absorvido pelo fígado, que o sintetiza para o desenvolvimento de VLDL e/ou excreta pela bile.
O fígado sintetiza e libera VLDL e HDL. As moléculas de VLDL contêm grandes quantidades de triglicerídios e quantidades menores de colesterol. O VLDL fornece a principal via para o transporte dos triglicerídeos endógenos produzidos no fígado. Além disso também são a principal fonte de energia do organismo durante um período de jejum prolongado.
Assim como os quilomícrons, o VLDL transporta seus triglicerídios para as células musculares e adiposas, nas quais os triglicerídiossão removidos. Os fragmentos de IDL resultantes têm teor reduzido de triglicerídios e são enriquecidos de colesterol. Eles são então transportados para o fígado e reciclados para formar VLDL, ou convertidos em LDL no compartimento vascular. Os IDL são a principal fonte de LDL.
O LDL (chamado de colesterol ruim) é o principal transportador de colesterol. O LDL é removida da circulação por receptores de LDL ou por células de limpeza (scavenger), como monócitos ou macrófagos. Cerca de 70% do LDL é removido pela via depende do receptor de LDL e o restante é removido pela via scavenger.
Embora os receptores de LDL sejam amplamente distribuídos, aproximadamente 75% são encontrados nos hepatócitos. Desse modo, o fígado desempenha um papel extremamente importante no metabolismo do LDL. A remoção mediada por receptores de LDL envolve a ligação da molécula a receptores de superfície celular, seguido por endocitose, um processo de fagocitose no qual o LDL é envolvido pela célula e transferido para o seu interior na forma de uma vesícula endocítica recoberta por uma membrana. No interior da célula, as vesículas endocíticas se fundem com os lisossomos, e a molécula de LDL é enzimaticamente degradada, fazendo o colesterol livre ser liberado para o citoplasma.
Outros tecidos, não hepáticos (p. ex., glândulas suprarrenais, células da musculatura lisa, células endoteliais e células linfoides), também utilizam a via dependente de receptor do LDL para obtenção do colesterol necessário para a membrana celular e a síntese de hormônios. Esses tecidos podem controlar sua absorção de colesterol adicionando ou removendo receptores de LDL.
A via scavenger envolve a ingestão das moléculas de LDL por monócitos e macrófagos fagocíticos. Essas células de limpeza têm receptores que se ligam ao LDL que foi oxidado ou modificado quimicamente. A quantidade de LDL que é removido pela via scavenger está diretamente relacionada com o nível de colesterol no plasma. Quando existe uma diminuição nos receptores de LDL ou quando os níveis de LDL são mais altos que a quantidade de receptores disponíveis, a quantidade de LDL que é removida por células de limpeza aumenta grandemente.
A absorção de LDL por macrófagos na parede arterial pode acarretar a acumulação de colesterol insolúveis, formação de células espumosas e desenvolvimento de aterosclerose.
O HDL é sintetizado no fígado é muitas vezes chamado de colesterol bom. O HDL participa no transporte reverso de colesterol carregando o colesterol dos tecidos periféricos de volta para o fígado.
 Estudos epidemiológicos têm mostrado uma relação inversa entre os níveis de HDL e o desenvolvimento de aterosclerose. Acredita-se que o HDL, que é pobre em colesterol e rico em fosfolipídios de superfície, facilita a eliminação do colesterol dos tecidos periféricos (incluindo placas de ateroma) e o transporta de volta para o fígado, onde pode ser excretado em vez de reutilizado na formação de VLDL (transporte reverso de colesterol).
O mecanismo pelo qual o HDL promove a circulação de colesterol das células periféricas para o HDL pobre em lipídio envolve um transportador lipídico especializado chamado de transportadores de cassete de ligação de ATP (ABCA1 e ABCG1). Estes transportadores têm um papel fundamental nos efeitos anti-inflamatórios do HDL. Defeitos nesse sistema (resultante de mutações no transportador ABCA1) são responsáveis pela doença de Tangier, que é caracterizada por aterosclerose acelerada e pouco ou nenhum HDL.
Acredita-se também que o HDL inibe a absorção celular de LDL, reduzindo a oxidação e, desse modo, evitando a absorção de LDL oxidado pelos receptores scavenger nos macrófagos. Observa-se que a prática regular de exercícios físicos, o consumo moderado de álcool e determinados medicamentos lipídicos aumentam os níveis de HDL, enquanto o tabagismo e a síndrome metabólica estão associados a uma diminuição dos níveis de HDL.
Em resumo: Os quilomícrons são formados no intestino delgado após refeições que contém lipídeos, os quilomícrons são lipoproteínas as quais irão transportar triglicerídeos e colesterol que foram absorvidos pelo intestino (via exógena). Após serem formados, os quilomícrons irão ser quebrados pela enzima lipoproteína lipase (LPL), de modo a liberar triglicerídeos para os tecidos musculares e tecidos adiposos. Com isso, os quilomícrons restantes irão para o fígado, onde irão depositar o colesterol e os triglicerídeos restantes. Em seguida, o fígado irá usar esses triglicerídeos restantes e o colesterol para sintetizar o VLDL. O VLDL é a principal fonte de energia em jejum e também é a principal via de transporte de triglicerídeos endógenos (produzidos pelo fígado). Essa lipoproteína contém muito triglicerídeos e pouco colesterol e, assim como os quilomícrons, ela vai se direcionar para as células musculares e células adiposas e irá liberar seus triglicerídeos para esses tecidos (por intermédio da enzima LPL), se transformando em IDL. As lipoproteínas IDL contém muito colesterol e pouco triglicerídeos, o IDL então pode seguir 2 caminhos: ou ele vai para o fígado, onde é convertido em VLDL ou é convertido em LDL nos vasos sanguíneos. O LDL (conhecido como colesterol ruim) é o principal transportador de colesterol do sangue, ele leva o colesterol para os tecidos que utilizam colesterol ou para o fígado, auxiliando na produção da bile. Esse LDL é removido da corrente sanguínea de 2 maneiras: a principal (70%) é por meio de receptores de LDL (Receptor B-100), os quais se localizam principalmente nos hepatócitos (no fígado) e por meio de células de limpeza/scavenger (macrófagos e monócitos). A taxa com que esse LDL é removida por células de limpeza aumenta à medida que os receptores de LDL estão ocupados ou conforme um aumento do colesterol e do LDL no sangue. Essas células scavenger podem, caso fagocitem muitos LDLs na parede dos vasos, se acumular na forma de células espumosas e favorecer o desenvolvimento da aterosclerose. Por fim, o HDL – lipoproteína produzida pelo fígado – chamada comumente de colesterol bom consegue “roubar” colesterol do VLDL, diminuindo a formação de LDL (o IDL só vira LDL se a sua composição de colesterol passar de 50%) e, por consequência, diminuindo o acúmulo desse LDL na corrente sanguínea e nos vasos sanguíneos. O HDL vai levar o colesterol que ele coletou para o fígado (transporte reverso de colesterol). 
OBS.: Simplificadamente falando, o HDL retira o acúmulo de LDL dos vasos sanguíneos, prevenindo a formação de placas de ateroma.
· Etiologia e Patogênese da Hiperlipidemia
Os níveis séricos de colesterol podem se apresentar elevados como resultado de um aumento em qualquer das lipoproteínas: quilomícrons, VLDL, IDL, LDL e HDL. O sistema comumente utilizado para classificar a hiperlipidemia é baseado no tipo de lipoproteína envolvida.
Vários fatores, incluindo nutrição, genética, medicamentos, comorbidades e doenças metabólicas, podem elevar os níveis de lipídios no sangue. A maioria dos casos de níveis elevados de colesterol provavelmente é multifatorial. Algumas pessoas podem ter maior sensibilidade para o colesterol da dieta, outras têm falta de receptores de LDL e outras ainda apresentam alteração na síntese de apoproteínas, incluindo síntese excessiva de apoB100, a principal apoproteína do LDL.
A hipercolesterolemia (hiperlipoproteinemia) pode ser classificada como hipercolesterolemia primária ou secundária. Hipercolesterolemia primária descreve níveis elevados de colesterol que se desenvolvem independentemente de outros problemas de saúde ou de estilo de vida, enquanto a hipercolesterolemia secundária está associada a outros problemas de saúde ou ao estilo de vida.
Muitos tipos de hipercolesterolemia primária têm uma base genética. Pode haver deficiência na síntese de apoproteínas, falta de receptores, receptores defeituosos ou defeitos no modo de tratar a molécula de colesterol na célula, característica que é geneticamente determinada.
Por exemplo, o receptor de LDL é deficiente ou defeituoso em uma patologia genéticaconhecida como hipercolesterolemia familiar (tipo 2A). Esse tipo autossômico dominante de hiperlipoproteinemia provém de uma mutação no gene que especifica o receptor para LDL. Como a maior parte do colesterol circulante é removida por mecanismos dependentes de receptores, os níveis de colesterol no sangue são marcadamente elevados em pessoas com esse transtorno. Este é provavelmente um dos mais comuns entre todos os transtornos de herança mendeliana.
As causas de hipercolesterolemia secundária incluem obesidade com a ingestão de alto teor calórico e diabetes melito. As dietas ricas em calorias aumentam a produção de VLDL, com elevação de triglicerídios e alto grau de conversão de VLDL para LDL. O excesso de ingestão de colesterol pode reduzir a formação de receptores de LDL (receptor B-100) e, consequentemente, diminuir sua remoção. Dietas ricas em triglicerídios, gorduras saturadas e transaturadas aumentam a síntese de colesterol (colesterol sintetizado pelo fígado) e suprimem a atividade dos receptores de LDL, de maneira a favorecer o acúmulo de LDL.
OBS.: Acúmulo de VLDL no sangue -> Indicativo de excesso de triglicerídeos -> o fígado não consegue absorver todo o VLDL do sangue -> indicativo de acúmulo de triglicerídeos no fígado -> Gordura no fígado (esteatose hepática)
· Diagnóstico de Hiperlipidemia
Deve-se realizar um exame de perfil de lipoproteínas em jejum (colesterol total [CT], colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídios [TG]) – que deve ser medido uma vez em cada 5 anos em média.
Se o teste não é feito em jejum, apenas os níveis de colesterol total e HDL são considerados úteis. Deve ser realizado um exame de acompanhamento do perfil das lipoproteínas em pessoas com níveis de colesterol total sem jejum de 200 mg/dℓ ou mais, ou níveis de HDL inferiores a 40 mg/dℓ. A medição das lipoproteínas é particularmente importante para pessoas com alto risco de desenvolvimento de doença cardíaca coronária (DCC) uma vez que há pouca ou nenhuma manifestação clínica inicial da hiperlipidemia.
· Classificação Laboratorial das Dislipidemias
 
· Tratamento da Hiperlipidemia
A terapia da hiperlipidemia (ou dislipidemia) é baseada na redução do colesterol LDL. Portanto, entra no tratamento a mudança de estilo de vida (M.E.V). Quando a M.E.V não é suficiente é necessário a introdução de um tratamento farmacológico. Nesse contexto, os fármacos hipolipemiantes podem ser prescritos.
Existem cinco tipos principais de medicamentos disponíveis para o tratamento da hipercolesterolemia: inibidores da HMGCoA redutase (estatinas), resina de ligação de ácidos biliares, agentes inibidores da absorção de colesterol, niacina e fibratos. 
· Aterosclerose 
Aterosclerose é um tipo de arteriosclerose (ou endurecimento das artérias). A aterosclerose significa a formação de lesões fibroadiposas na camada íntima de grandes e médias artérias, como a aorta e seus ramos, as artérias coronárias e os grandes vasos que irrigam o encéfalo.
Essa doença começa como um processo silencioso e as manifestações clínicas da doença tipicamente não se tornam evidentes durante um período de 20 a 40 anos ou mais. Comumente, as placas fibrosas começam a aparecer nas artérias durante a terceira década de vida.
· Patogênese
Passos Para o Desenvolvimento da Aterosclerose:
(1°) – Presença de um ou mais irritantes do endotélio
 -> Excesso de lipídeos (LDL-c); toxinas do cigarro; HAS (exposição crônica do vaso à pressão alta)
(2°) – Danificação do endotélio
->Esses irritantes irão gerar lesões na camada endotelial dos vasos
(3°) – Depósito de LDL-c 
-> O LDL-c (chamado de colesterol ruim) começa a se acumular embaixo do endotélio danificado, formando uma camada de gordura na parede do vaso sanguíneo.
(4°) – Oxidação dos LDL-c e Ação imunológica
-> O LDL-c ao penetrar na parede do vaso sanguíneo começa a sofrer oxidação, de modo que o LDL-c oxidado envia sinais que atraem monócitos para esse endotélio danificado. Os monócitos ao entrarem em contato com o endotélio danificado irão se transformar em macrófagos e irão fagocitar os LDL-c oxidados, de modo que eles irão ficar “cheios” de colesterol dentro deles e irão morrer, se transformando em células espumosas. Com isso, essas células espumosas irão liberar citocinas que irão chamar mais monócitos para a região de formação da placa de ateroma, reforçando ainda mais o desenvolvimento da aterosclerose em uma espécie de “ciclo vicioso”.
(5°) – Migração das CML para a Túnica Íntima
-> Com o crescimento da placa de ateroma, as células musculares lisas da túnica média (CML) começam a migrar para a túnica íntima, adentrando a placa de ateroma e formando uma camada fibrosa que revesta essa placa de ateroma (como uma tentativa de evitar que os coagulantes da túnica média sejam expostos ao sangue). Essa camada fibrosa (casca fibrosa) é feita de colágeno e elastina produzidos pelas células musculares lisas. Além disso, essas CML ao entrarem em contato com as células espumosas induzem a deposição de cálcio dentro da placa de ateroma, de modo a fomentar o enrijecimento da placa de ateroma e, por consequência, da artéria.
(6°) – Rompimento da Placa de Ateroma e Consequências 
-> Com o desenvolvimento crescente da placa de ateroma (caracterizando a aterosclerose) há a possibilidade dessa placa de ateroma se romper e gerar um coágulo sanguíneo nesse vaso, o qual poderá obstruir completamente o vaso em que ele foi originado (trombose) ou ser transportado pela corrente sanguínea e obstruir um vaso distante do local em que ele foi formado, como um vaso do pulmão, encéfalo ou coração (embolia). A obstrução total de uma artéria coronária implica no infarto agudo do miocárdio (IAM), que dependendo do local da artéria afetada pode levar à morte.
· Lesões Associadas à Aterosclerose
1°) Estrias Gordurosas
-As estrias gordurosas são descolorações amareladas da íntima que aumentam progressivamente tornando-se mais espessas e ligeiramente mais altas à medida que crescem em comprimento.
-Histologicamente, consistem em macrófagos e células musculares lisas que se distenderam com lipídios para formar células espumosas.
-Comum em crianças, muitas vezes, já no primeiro ano de vida – elas aumentam até os 20 anos e depois permanecem estáticas ou regridem
· Aspecto histológico de uma placa de ateroma
· Fatores de Risco
(1) – Hipercolesterolemia/Dislipidemia (sobretudo, níveis altos de LDL)
(2) – Envelhecimento
(3) – Histórico Familiar de DCC prematura
(4) – Sexo masculino 
(5) – Sexo feminino depois da menopausa
(6) – Tabagismo, obesidade e gordura visceral
(7) – HAS
(8) – Diabetes mellitus
· Manifestações Clínicas
(1) – Estreitamento do vaso e produção de isquemia
(2) – Obstrução súbita do vaso devido à hemorragia ou ruptura da placa
(3) – Trombose e formação de êmbolos resultantes dos danos ao endotélio vascular
(4) – Formação de aneurisma devido ao enfraquecimento das paredes do vaso