Determinação sexual e gametogênese

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Determinação sexual e
gametogênese
DETERMINAÇÃO DO SEXO PELO CROMOSSOMO
- Mamíferos: fêmea XX e macho XY
- Aves: macho ZZ e fêmea ZW
- Moscas: o cromossomo Y não executa nenhum papel na
determinação sexual, mas o número de cromossomos X é
determinante do fenótipo sexual
- Insetos: ovos diploides fertilizados desenvolvem-se em
fêmeas, ao passo que ovos haploides não fertilizados se
tornam machos
O PADRÃO DE DETERMINAÇÃO SEXUAL EM MAMÍFEROS
- É governada pelos genes formadores de gônada e pelos
hormônios elaborados nas gônadas
- Determinação sexual primária: determinação das gônadas –
ovários formadores de ovócito e testículos formadores de
espermatozoide
- Determinação sexual secundária: é a determinação do
fenótipo de macho ou fêmea pelos hormônios produzidos nas
gônadas. A formação de ovários e de testículos são processos
ativos dirigidos por genes. As gônadas masculinas e
femininas divergem a partir de um mesmo percursos, a gônada
bipotente/diferenciada
- Todos os indivíduos precisam portar ao menos um cromossomo
X
- Como a fêmea diploide é XX, cada um de seus ovócitos
haploides tem um único cromossomo X. O macho, por ser XY,
gera duas populações de espermatozoides haploides: uma
metade carrega X e outra Y
- O cromossomo Y carrega um gene que codifica o fator
determinante de testículo, que organiza a gônada bipotente
em testículo XXY (síndrome de Klinefelter) são machos
apesar de terem dois cromossomos X – homens XXY possuem
testículos funcionais; X ou XO (síndrome de Turner) são
fêmeas – mulheres X começam a formar ovários, mas os
folículos ovarianos não conseguem ser mantidos sem um
cromossomo X
Se o gene Sry (do fator determinante do sexo) está presente,
ele atua normalmente durante o momento para promover a
formação dos testículos e inibir a formação dos ovários
Se o gene Sry não estiver presente, ou se falhar em momento
inapropriado, são os genes formadores de ovário que
funcionarão
- Quando a determinação primária (cromossômica) estabelece
as gônadas, estas começam a produzir os hormônios e os
fatores parácrinos que governam a determinação secundária –
isto é, o desenvolvimento do fenótipo sexual fora das
gônadas sistemas de ductos e da genitália externa
● Machos: pênis, escroto, vesícula seminal e glândula da
próstata
● Fêmeas: útero, oviduto, cérvice, vagina, clitóris,
lábios e glândulas mamárias
● Em muitas espécies, também há um tamanho de corpo,
cartilagem vocal e da musculatura específica do sexo
● Características sexuais secundárias são normalmente
determinadas pelos hormônios e por fatores parácrinos
secretados pelas gônadas. Na ausência das gônadas é
gerado o fenótipo feminino
- O ovário produz estrogênio, um hormônio que promove o
desenvolvimento do ducto de Müller em útero, oviduto,
cérvice e porção superior da vagina
- Se as células embrionárias possuem tanto XY, forma-se o
testículo, e este secreta dois fatores principais:
● Hormônio anti-mülleriano (AMH, também conhecido como
fator inibitório Mülleriano – MIF): destrói o ducto de
Müller, impedindo a formação do útero e oviduto –
fator parácrino da família TGF-β
● Testosterona: masculiniza o feto, estimulando a
formação de pênis, sistema de ductos masculinos,
escroto e outras porções da anatomia masculina, bem
como inibindo o desenvolvimento dos primórdios dos
seios
DETERMINAÇÃO PRIMÁRIA DO SEXO EM MAMÍFEROS
- Todos os outros rudimentos de órgãos podem normalmente se
diferenciar em apenas um tipo de órgão o rudimento da
gônada tem duas opções: testículo ou ovário. A via de
diferenciação é direcionada pelo genótipo e determina o
futuro desenvolvimento sexual do organismo
AS GÔNADAS EM DESENVOLVIMENTO
- Em humano, dois rudimentos de gônada aparecem durante a
quarta semana e ficam indiferenciados até a sétima semana.
Esses precursores de gônada estão em regiões pareadas do
mesoderma adjacente ao rim em desenvolvimento
- As células germinativas migram para a gônada durante a
sexta semana e são circundadas pelas células mesodérmicas
- XY: as células mesodérmicas continuam a proliferar até a
oitava semana, quando parte delas inicia a diferenciação
para células de Sertoli, que secretam o hormônio
anti-mülleriano quando estão em desenvolvimento, o qual
bloqueia o desenvolvimento dos ductos femininos. Elas também
formarão os túbulos seminíferos, que darão suporte ao
desenvolvimento dos espermatozoides ao longo da vida de um
mamífero macho.
Durante a oitava semana, as células de Sertoli em
desenvolvimento circundam as células germinativas que estão
chegando e as organizam em cordões testiculares. Esses
cordões formam alças na região central do testículo em
desenvolvimento e ficam conectados como uma rede de finos
canais, chamados de rete testis, localizados próximos ao
ducto do rim em desenvolvimento
Quando, então, as células germinativas entram nas gônadas
masculinas, elas desenvolvem-se dentro dos cordões do
testículo, dentro do órgão
No desenvolvimento subsequente (na puberdade em seres
humanos; logo depois do nascimento em camundongos, que
procriam muito mais rápido) os cordões do testículo maturam
e formam os túbulos seminíferos. As células germinativas
migram para a periferia desses túbulos e lá estabelecem a
população de células-tronco espermatogônias, que produzem
espermatozoides ao longo do tempo de vida do macho
No túbulo seminífero maduro, os espermatozoides são
transportados do interior do testículo por meio da rede
testis, que se junta aos ductos eferentes, que são os
túbulos do rim remodelados
Durante o desenvolvimento masculino, o ducto de Wolff
diferencia-se e torna-se o epidídimo (adjacente ao
testículo) e o canal deferente (o tubo pelo qual passa o
esperma até a uretra e para fora do corpo)
O outro grupo de células mesodérmicas, as que não formam o
epitélio de Sertoli, se diferenciam em tipos celulares
mesenquimais, as células de Leydig secretoras de
testosterona
Assim, o testículo completamente formado terá tubos
epiteliais feitos por células de Sertoli que envolvem as
células germinativas, assim como uma população de células
mesenquimais, as células de Leydig, que secretam
testosterona
Cada testículo incipiente é envolvido por uma espessa camada
de matriz extracelular, a túnica albugínea, que ajuda na
proteção
- XX: os cordões sexuais do centro da gônada em
desenvolvimento degeneram, restando os cordões sexuais na
superfície (córtex) da gônada. Cada célula germinativa é
envolvida por um grupo separado de células epiteliais do
cordão sexual
As células germinativas tornam-se ovos (ovócitos), e as
células epiteliais que as circundam diferenciam-se em
células da granulosa. O restante das células mesenquimais do
ovário em desenvolvimento diferencia-se em células da teca.
Juntas, formam os folículos, que envolvem as células
germinativas e secretam hormônios esteroides, como o
estrogênio e a progesterona. Cada folículo possui uma célula
germinativa – uma ovogônia (percursor de ovócito) – que
estará em meiose nesse momento
- As células germinativas são originalmente bipotentes e
podem se tornar tanto espermatozóides quanto ovócitos.
Quando estão nos cordões sexuais de macho ou de fêmea,
entretanto, elas são instruídas ou para (1) iniciar a meiose
e tornarem-se ovócitos, ou (2) permanecerem meioticamente
dormentes e tornarem-se espermatogônias
- Em gônadas XX, as células germinativas são essenciais para
a manutenção dos folículos ovarianos. Sem elas, os folículos
degeneram-se em estruturas semelhantes a cordões e expressam
marcadores específicos de macho
Em gônadas XY, as células germinativas ajudam na
diferenciação das células de Sertoli, embora cordões nos
testículos sejam formados mesmo na ausência de células
germinativas, mas um pouco atrasados
Quando um ovário está sendo formado, o ducto de Müller
permanece intacto (não há AMH para destruí-lo), e
diferencia-se em oviduto, útero, cérvice e vagina superior.
Na ausência de testosterona, o ducto de Wolff se degeneraMECANISMOS GENÉTICOS DE DETERMINAÇÃO PRIMÁRIA DO SEXO: TOMANDO DECISÕES
- Como o fenótipo de mutações nos genes determinadores do
sexo é frequentemente a esterilidade, estudos clínicos de
infertilidade têm sido úteis para identificar os genes que
estão ativos para determinar se o humano se tornará macho ou
fêmea
- Os genes para fatores de transcrição Wt1, Lhx9, GATA4 e
Sf1 são expressos, e a perda de função de qualquer um deles
impedirá o desenvolvimento normal das gônadas
Se nenhum cromossomo Y estiver presente, acredita-se que
estes transcritos e fatores parácrinos ativem adicionalmente
a expressão da proteína Wnt4 (que já é expressa em baixos
níveis no epitélio genital) e R-spondin1 (Rspo1). A Rspo1
liga-se a seu receptor de membrana celular e, em seguida,
estimula a proteína Disheveled da via Wnt, tornando-a mais
eficiente na produção do regulador transcricional
β-catenina, onde uma de muitas das suas funções nas células
da gônada é ativar ainda mais os genes para Rspo1 e Wnt4,
criando um mecanismo de retroalimentação positiva entre
essas duas proteínas; além de iniciar a via de
desenvolvimento ovariano por meio da ativação dos genes
envolvidos na diferenciação das células da granulosa; e
impedir a produção de Sox9, uma proteína crucial para a
determinação dos testículos
Se o cromossomo Y estiver presente, o mesmo grupo de fatores
da gônada bipotente ativa o gene Sry do cromossomo Y. A
proteína Sry liga-se ao estimulador do gene Sox9 e eleva a
expressão deste gene crucial da via de determinação do
testículo. Sox9 e Sry também atuam para bloquear a vida
formadora de ovário, bloqueando a β-catenina
A VIA OVARIANA: WNT4 E R-SPONDIN1
- Em camundongos, o fator parácrino Wnt4 é expresso nas
gônadas bipotentes, com sua expressão mantida em gônadas XX
em camundongos XX que não possuem o gene Wnt4, o ovário
não se forma corretamente, e as células expressam
transitoriamente marcadores específicos de testículo,
incluindo Sox9, enzimas produtoras de testosterona e o AMH
- R-spondin1 (Rspo1) também é crucial para a formação do
ovário, visto que em estudos de casos humanos, muitos
indivíduos XX com mutações no gene RSPO1 tornam-se
fenotipicamente homens. Ela atua em sinergia com Wnt4 para
produzir β-catenina, a qual é fundamental tanto para ativar
o desenvolvimento subsequente do ovário, quanto para
bloquear a síntese do fator determinante de testículo, o
Sox9
- Em indivíduos XY com duplicação da região do cromossomo 1
que contêm ambos os genes WNT4 e RSPO1, as vias que fazem
β-catenina sobrepõem a via masculina, resultando me uma
inversão sexual de macho em fêmea
Similarmente, se camundongos XY são induzidos a
superexpressar β-catenina nos seus rudimentos de gônada,
eles formação ovários, em vez de testículos
- Certos fatores de transcrição cujos genes são ativados por
β-catenina são encontrados exclusivamente nos ovários
● TAFII-105: essa subunidade de fator de transcrição, a
qual ajuda a ligação da RNA-polimerase aos promotores,
é vista somente em células de folículos ovarianos.
Fêmeas de camundongo sem essa subunidade têm ovário
pequeno com poucos ou nenhum folículo maduro
● Fox12: proteína com expressão super aumentada nos
ovários, e camundongos XX homozigotos para o alelo
mutante Fox12 desenvolvem estruturas de gônadas
semelhantes às masculinas e aumentam a expressão de
Sox9 e a produção de testosterona
β-catenina e Fox12 são ambos cruciais para a ativação do
gene Folistatina, um inibidor da família TFG-β de fatores
parácrinos, responsável pela organização do epitélio em
células da granulosa do ovário
Camundongos XX sem folsitatina na gônada em desenvolvimento
mostram inversão parcial do sexo, formando estruturas
semelhantes ao testículo
- O que mantém a identidade ovariana é o Fox12. Quando é
deletado no estágio adulto do ovário, o gene Sox9 fica
ativo, e o ovário transforma-se em testículo
A VIA DO TESTÍCULO: SRY E SO9
- O principal gene para a determinação do testículo em
humanos reside no pequeno braço do cromossomo Y
- Sry (sex-determining region of the Y chromosome): um
peptídeo de 223 aminoácidos. É encontrado em homens normais
XY e raros machos XX; sendo ausente em mulheres normais XX e
muitas mulheres XY (aproximadamente 15% dessas mulheres
possuem O SRY, porém a cópia desse gene contém mutações
pontuais ou com mudanças de fase de leitura que impedem a
ligação da proteína Sry ao DNA)
Em camundongos, esse gene é expresso nas células somáticas
das gônadas bipotentes imediatamente antes da diferenciação
destas em células de Sertoli
A evidência mais clara de que Sry seja o gene para o fator
determinante do testículo vem de camundongos transgênicos.
Se Sry induz a formação do testículo, então inserir o DNA do
Sry no genoma do zigoto de um camundongo normal XX acarreta
a formação de testículos nesse camundongo
Ele é ativo por apenas poucas horas durante o
desenvolvimento da gônada de camundongos. Durante esse
momento, ele sintetiza o fator de transcrição Sry, cuja
função primária é a ativação do gene Sox9
- SOX9 – gene autossômico determinante de testículos: é um
gene envolvido em vários processos do desenvolvimento, mais
notoriamente na formação do osso. Nos rudimentos das
gônadas, induz a formação de testículos
Humanos XX que possuem uma cópia ativada extra do Sox9 se
desenvolvem como machos, mesmo se não tiverem o gene Sry; e
camundongos XX transgênicos para Sox9 desenvolvem testículos
Seu nocaute em gônadas dos camundongos XY causa uma reversão
completa do sexo se Sry estiver presente, porém Sox0
ausente, os testículos não serão formados
Ele é o gene mais antigo e central na determinação do sexo
em vertebrados Sry é um “gatilho” operando durante um
período muito curto para ativar Sox9, e a proteína Sox9
inicia a via de formação do testículo evolutivamente
conservada
A proteína Sox9 é capaz de ativar seu próprio promotor,
permitindo ser transcrita por longos períodos de tempo;
bloqueia a habilidade da β-catenina de induzir a formação do
ovário; se liga nas regiões cis-regulatórias de inúmeros
genes necessários para a produção de testículos; Sox9 se
liga ao sítio do promotor do gene para o hormônio
anti-mülleriano, promovendo uma ligação crucial na via para
o fenótipo masculino; e promove a expressão do gene
codificante para Fgf9, importante para o desenvolvimento de
testículos, sendo também essencial para a manutenção do gene
Sox9, estabelecendo um circuito de retroalimentação positivo
que direciona para a via masculina
- Fator de crescimento de Fibroblasto 9 (Fgf9): quando ele é
subtraído de camundongos, os mutantes homozigotos são quase
todos fêmeas. Ela desempenha vários papeis na formação dos
testículos:
● Causa a proliferação nos precursores das células de
Sertoli e estimula sua diferenciação
● Ativa a migração de células de vaso sanguíneo dos
ductos do rim adjacentes para a gônada XY.
A incubação de gônadas XX com Fgf9 leva à migração de
células endoteliais (dos mesonéfrons) para a gônada da
XX. Essas células de vaso sanguíneo formam a principal
artéria do testículo e têm um papel instrutivo na
indução dos precursores das células de Sertoli para
formar os cordões do testículo – na sua ausência, os
cordões não se formam
● É necessário para manter a expressão de Sox9 nos
precursores das células de Sertoli e direcionar sua
formação em túbulos. Ele coordena o desenvolvimento
das células de Sertoli por meio do reforço e expressão
de Sox9 em todas as células do tecido, sendo
importante para a criação integrada dos túbulos
testiculares
● Reprime a sinalização Wnt4, o qual direcionaria para o
desenvolvimento ovariano
● Ajuda na coordenação da determinação do sexo da gônada
com o das células germinativas, bloqueando a entrada
imediata das células germinativas em meiose,
direcionando-as para a via formadora de
espermatozoides
- SF1 – uma importante ligação entre SRY e a via de
desenvolvimento masculino: é necessário para fazer a gônada
bipotente. Contudo,enquanto níveis de Sf1 declinam na
crista genital de embriões de camundongo XX, eles permanecem
altos nos testículos em desenvolvimento
A proteína Sf1 é ativa na masculinização tanto das células
de Leydig quanto das da Sertoli -- nas de Sertoli trabalham
em colaboração com Sry para ativar Sox9 e depois,
trabalhando com Sox9, eleva os níveis da transcrição do
hormônio anti-mülleriano. Nas células de Leydig, Sf1 ativa
genes codificantes de enzimas que fazem testosterona
Acredita-se que Sry mantém tanto direta quanto indiretamente
a expressão do gene Sf1
O MOMENTO E O LOCAL EXATOS
- Se a janela de oportunidade da ativação de Sry é perdida,
a via de formação do ovário é ativada
- Hermafroditas: indivíduos que possuem tanto tecido
ovariano quanto testicular; possuindo um ovotestículo ou um
ovário em um lado e testículo no outro
O ovotestículo pode ser gerado quando o gene Sry é ativado
mais tardiamente que o normal.
Hermafroditas também podem resultar de uma rara condição
quando um cromossomo Y é translocado para um cromossomo X
● Nos tecidos em que o cromossomo Y translocado está no
cromossomo X ativo, o cromossomo Y estará ativo, e o
gene Sry será transcrito
● Nas células que o cromossomo Y está no cromossomo X
inativo, o cromossomo Y também estará inativo
Estes mosaicos na expressão Sry na gônada podem levar à
formação de um testículo, ovário ou um ovotestículo,
dependendo da porcentagem de células expressando SRY nos
precursores das células de Sertoli
- O gene Dmrt1 é necessário para a manutenção da estrutura
testicular. Sua deleção em camundongos adultos leva à
transformação das células de Sertoli em células da granulosa
do ovário. Ainda, a sua superexpressão no ovário de fêmeas
de camundongos pode reprogramar o tecido ovariano em células
semelhantes à Sertoli
Ela é encontrada entre todos os sexos masculinos do reino
animal em mamíferos, SRY tomou essa função
DETERMINAÇÃO SECUNDÁRIA DO SEXO EM MAMÍFEROS: REGULAÇÃO HORMONAL DO FENÓTIPO
SEXUAL
- Determinação sexual primária: a formação de ovário e de
testículo a partir da gônada bipotente. Não resulta em um
fenótipo sexual completo
- Determinação sexual secundária: desenvolvimento dos
fenótipos feminino e masculino em resposta aos hormônios
secretados pelos ovários e testículos. Possui duas fases
principais: a primeira no embrião durante a organogênese, e
a segunda na puberdade
Desenvolvimento embrionário: sinais de hormônios e fatores
parácrinos coordenam o desenvolvimento das gônadas com o
desenvolvimento dos órgãos sexuais secundários
Fêmeas: ação do estrogênio
Ductos de Müller Útero, cérvice, oviduto e
vagina superior
Tubérculo genital Clitóris
Dobras labioscrotais Grandes lábios
Seio urogenital Bexiga, uretra e glândulas
de Skene (produzem secreções
semelhantes às da próstata)
● A testosterona causa a diferenciação dos ductos de
Wolff em tubos condutores de esperma (epidídimo e
O mecanismo pelo qual a testosterona masculiniza o
tubérculo genital é por uma interação com a via Wnt,
agindo no tubérculo genital, ativando o
desenvolvimento masculino
No macho, testosterona e di-hidrotestosterona ligam-se
ao receptor de androgênio (testosterona) no mesênquima
e previnem a expressão de inibidores de Wnt
(permitindo a expressão de Wnt no mesênquima). Com a
influência desses Wnts, a prega urogenital converte-se
em pênis e escroto
Machos: ação do anti-mülleriano e testosterona (andrigênio –
substancia masculinizante)
Ductos de Wolff Epidídimo, canal deferente e
vesícula seminal
Tubérculo genital Pênis
Dobras labioscrotais Escroto
Seio urogenital Bexiga, uretra e glândula da
próstata
A ANÁLISE GENÉTICA DA DETERMINAÇÃO SEXUAL SECUNDÁRIA
- Síndrome de insensibilidade a androgênios: demonstra a
existência de vidas masculinizantes separadas e
independentes de testosterona. Esses indivíduos XY, sendo
cromossomicamente masculinos, têm o gene SRY e por isso
possuem testículos que produzem testosterona e AMH.
Entretanto, eles possuem uma mutação no gene que codifica a
proteína receptora de andrógenos que se liga à testosterona
para leva-la ao núcleo. Assim, esses indivíduos não podem
responder à testosterona feita em seus testículos, podendo
responder ao estrogênio produzido pelas glândulas
suprarrenais (normal para XX e XY), desenvolvendo
características sexuais externas femininas.
Produzem e respondem ao AMH, portanto seu ducto de Müller
degenera. Aparentam ser mulheres normais, mas são estéreis,
faltando o útero e o oviduto, além de apresentarem
testículos internos, no abdome
- Intersexo: indivíduos cujos os fenótipos em que são vistas
características masculinas e femininas. A síndrome é
tradicionalmente classificada como pseudo-hermafroditismo
apenas um tipo de gônada.
● Em indivíduos humanos machos, o pseudoermafroditismo
pode ser causado ou por mutações no receptor
androgênico (para testosterona) ou por mutações que
afetam a síntese de testosterona
● Em humanas femininas, pode ser o resultado da
superprodução de androgênios no ovário ou na glândula
suprarrenal – hiperplasia suprarrenal congênita, na
qual há uma deficiência genética da enzima que
metaboliza o esteroide cortisol na glândula
suprarrenal. Na ausência dessa enzima, há um acumulo
de esteroides do tipo testosterona, que podem se ligar
ao receptor androgênico, causando a masculinização do
feto
- Testosterona e di-hidrotestosterona: existem evidências
que ela não seja um hormônio masculinizante ativo em certos
tecidos. A testosterona não masculiniza diretamente a
uretra, próstata, o pênis ou o escroto – essa função mais
tardia é controlada pela 5α-dihidrotestosterona, ou DHT
A testosterona é convertida em DHT no sinus e na prega
urogenitais, mas não no ducto de Wolff. A maior atividade do
DHT é durante a fase pré-natal e o início da infância
O DHT foi estudado em uma síndrome fenotipicamente notável
em muitos habitantes de uma pequena comunidade na República
Dominicana. Foi achado nos indivíduos com essa síndrome a
falta funcional do gene para a enzima 5α-cetoesteroide
redutase 2 – a enzima que converte testosterona em DHT.
Crianças com cromossomos XY com essa síndrome têm testículos
funcionais, mas estes permanecem dentro do abdome e não
descem antes do nascimento. Essas crianças parecem ser
meninas e crescem como tal. Sua anatomia interna,
entretando, é masculina: elas possuem ductos de Wolff
desenvolvidos e degeneração do ducto de Müller, além do seu
testículo funcional. Na puberdade, quando os testículos
produzem altos níveis de testosterona (a qual parece
compensar a falta de DHT), a genitália externa é capaz de
responder ao hormônio e se diferenciar. O pênis aumenta, o
escroto desce, e a pessoa que originalmente se pensava ser
uma menina, revela-se um jovem menino a formação da
genitália externa está sob controle da di-hidrotestosterona
e a diferenciação dos ductos de Wolff é controlada pela
própria testosterona
● A descida dos testículos é iniciada por volta da
décima semana da gestação humana, induzida pela
hi-hidrotestosterona e por um outro hormônio das
células de Leydig, semelhante à insulina
- Hormônio anti-mülleriano: membro da família TFG-β de
fatores de crescimento e diferenciação, é secretado pelas
células de Sertoli fetais e causa degeneração dos ductos de
Müller. O AMH se liga às células mesenquimais em torno do
ducto de Müller, fazendo essas células secretarem fatores
que induzem apoptose no epitélio dos ductos e quebrarem a
lâmina basal que circunda o ducto
- Estrogênio: é necessário para completar o desenvolvimento
pós-natal dos ductos de Müller e de Wolff e é necessário
para a fertilidade tanto de XX quanto XY
● Mulheres: induz a diferenciação do ducto de Müller em
útero, oviduto, cérvice e vagina superior
● Em camundongos fêmeas com deleção no gene para o
receptor do estrogênio, a linhagem germinativa morre
nos adultos, e as células da granulosa que a estavam
envolvendo começam, então, a se desenvolverem em
células semelhantesàs de Sertoli
● Camundongos machos com o gene para receptor de
estrogênio nocauteado produzem poucos espermatozoides.
Uma das funções das células do ducto eferente é
absorver a maior parte da água do lúmen da rete
testis. Essa absorção, que é regulada pelo estrogênio
(que fica em maior quantidade do que no sangue de uma
mulher), concentra os espermatozoides, dando-lhes uma
vida mais longa e conferindo maior quantidade de
espermatozoides em cada ejaculação. Se o estrogênio ou
o seu receptor estiverem ausentes, a agua não seja
absorvida e o camundongo será estéril
PAG 220 (FAZER O OUTRO RESUMO)