leishmaniose

Prévia do material em texto

LEISHMANIOSE
A leishmaniose tegumentar é uma doença infecciosa não contagiosa, causada por protozoários flagelados do gênero Leishmania (Leishmania (Viannia) braziliensis. Leishmania (Viannia) guyanensis e Leishmania (Leishmania) amazonensis), parasito pertencente à família Trypanosomatidae, transmitido aos humanos pela picada das fêmeas de flebotomíneos do gênero Lutzomyia, cujo nome popular é “mosquito-palha” ou “birigui”. Estão incluídos nesse grupo a leishmaniose cutânea (LC), a mucocutânea (LMC) e a leishmaniose cutânea difusa (LCD). 
A LC é a forma de leishmaniose que resulta em lesões cutâneas limitadas, ulcerosas ou não. 
A LMC é a aquela em que surgem lesões ulcerosas destrutivas nas mucosas do nariz, da boca e da faringe. 
A forma cutânea difusa (LCD), não-ulcerosa, manifesta-se em indivíduos anérgicos, ou surge mais tardiamente, naqueles que foram tratados de calazar. 
Tem o potencial, para causar deformidades na pele, além do envolvimento psicológico do paciente. Uma vez infectado, o indivíduo pode desenvolver desde manifestações cutâneas mais comuns, caracterizadas pela presença de úlceras indolores, únicas ou múltiplas, até comprometimento mais grave, com destruição das mucosas e cartilagens. As alterações mais graves, que incluem a leishmaniose mucocutânea, a leishmaniose cutânea difusa e a leishmaniose recidivante. 
ETIOLOGIA
A LT é a forma mais comum de leishmaniose. Leishmania tropica, Leishmania major e Leishmania aethiopica são os principais agentes etiológicos da doença no Velho Mundo. No Novo Mundo, entretanto, destacam-se as espécies incluídas no complexo Leishmania mexicana (Leishmania mexicana, Leishmania amazonensis e Leishmania venezuelensis) ou no subgênero Viannia (Leishmania [Viannia] braziliensis, Leishmania [Viannia] guyanensis, Leishmania [Viannia] panamensis e Leishmania [Viannia] peruviana). Leishmania infantum/Leishmania chagasi e Leishmania donovani são responsáveis pela forma visceral da condição mórbida.
CICLO BIOLÓGICO
Leishmania é um parasito de células do sistema fagocítico-mononuclear, principalmente dos macrófagos. Reproduzem-se por divisão binária e apresentam duas formas evolutivas principais: a amastigota, que é imóvel, esférica, localizada nos tecidos do hospedeiro vertebrado, no interior dos macrófagos; e a promastigota, que é infectante, móvel, flagelada e localizada no tubo digestivo do vetor. 
IMUNOLOGIA E PATOLOGIA
A infecção por diferentes espécies de Leishmania estimula um padrão de resposta imune que é diretamente dependente da virulência da cepa e dos fatores associados ao hospedeiro. Nesse sentido, a determinação do perfil de resposta imunológica torna-se bastante variável. O espectro imunológico observado em pacientes com leishmaniose varia de indivíduos que apresentam uma resposta de células Th1 mais evidente, caracterizada pela hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) associada a altas concentrações de interferona-gama (IFN-γ), para indivíduos que são incapazes de apresentar DTH, mas que respondem com elevadas concentrações de anticorpos e uma resposta polarizada do tipo Th2. Geralmente, a DTH está associada ao baixo parasitismo nas lesões, uma vez que os parasitos são eliminados pelos macrófagos ativados por IFN-γ. Por outro lado, a resposta humoral é ineficiente 
	Na ausência de uma resposta imune celular modulada, formas graves da doença podem ocorrer. Quando a resposta é polarizada para Th2, a doença pode evoluir para a LCD, e uma resposta celular (Th1) exacerbada pode culminar na evolução mucosa da doença. 
FORMAS CLÍNICAS
•Infecção inaparente: ocorre em 20 a 30% dos indivíduos que vivem em áreas de transmissão, sem história da doença, mas com intradermorreação de Montenegro (IDRM) positiva. 
•Forma cutânea: a lesão inicia-se geralmente como uma mácula no local da picada do flebotomínio infectado e evolui para pápula e, posteriormente, para úlcera, que têm bordas elevadas e fundo granuloso. Não são dolorosas, exceto quando infectadas. Contudo, as lesões podem ser bastante polimorfas. São frequentes linfangite e/ou adenopatia satélite. As formas cutâneas podem ser:
Forma cutânea localizada: representa o acometimento primário da pele. A lesão é geralmente do tipo úlcera, com tendência à cura espontânea e apresenta boa resposta ao tratamento, podendo ser única ou múltipla (até 20 lesões em um mesmo segmento corporal). A forma localizada pode acompanhar-se de linfadenopatia regional e de linfangite nodular e costuma apresentar IDRM positiva
Forma cutânea disseminada: a forma disseminada da LT é uma expressão incomum que pode ser observada em até 2% dos casos. As duas espécies reconhecidas como causadoras desta síndrome são Leishmania (V.) braziliensis e a Leishmania (L.) amazonensis, embora a maioria dos casos relatados na literatura seja infecção por L. (V.) braziliensis. Múltiplas lesões papulares e de aparência acneiforme, adenomegalia satélite, febre, mal-estar geral, dores musculares, emagrecimento, anorexia
Forma cutânea difusa: no Brasil, a doença é causada pela L. amazonensis. Constitui uma forma clínica rara e grave, que ocorre em pacientes com anergia e deficiência específica na resposta imune celular a antígenos de Leishmania. Inicia de maneira insidiosa, com lesão única e má resposta ao tratamento; evolui de forma lenta com formação de placas e múltiplas nodulações não ulceradas recobrindo grandes extensões cutâneas. A resposta à terapêutica é pobre ou ausente e a IDRM apresenta-se negativa
•Forma mucosa: caracteriza-se por acometimento das cavidades nasais, da faringe, da laringe, da traqueia, da língua e da mucosa oral. As lesões podem ser infiltrativas, polipoides, ulceradas e destrutivas, inclusive podendo evoluir para perfuração de septo nasal e/ou palato. Conforme a gravidade, o paciente apresenta sintomas como obstrução nasal, eliminação de crostas, epistaxe, disfagia, odinofagia, rouquidão, dispneia e tosse. A resistência ao tratamento é comum, e as recidivas são frequentes. A IDRM é fortemente positiva. Ocorre uma resposta imune exacerbada e poucos parasitas na lesão. Com frequência, pacientes com LM referem história de LC de evolução crônica e curada sem tratamento ou com tratamento inadequado. Está relacionado à exacerbada resposta das Th1
DIAGNOSTICO
Na ocorrência de lesões sugestivas de leishmaniose, o diagnóstico presuntivo pode ser baseado em critérios clínicos e epidemiológicos. Entretanto, o diagnóstico clínico-epidemiológico deve ser complementado por pesquisa direta ou IDRM e, eventualmente, pela prova terapêutica.
- Exames imunológicos - Teste intradérmico (Intradermoreação de Montenegro) e ELISA...
- Exames parasitológicos 
Demonstração direta do parasito – sangue a fresco, punção da lesão, escarificação da borda
Isolamento em cultivo in vitro - PCR
TRATAMENTO
•Cuidados locais e Limpeza das lesões com soro fisiológico
Forma cutânea
•Antimoniato de N-metilglucamina – IV/IM
•Anfotericina liposssomal - IV
•Anfotericina B desoxicolato - IV
•Isotionato de pentamidina – IV/IM
Forma mucosa
• Mesmos
• Pentoxifilina – oral, ser usado em associação com antimoniato de meglumina (ELE É UM ANTI-TNF)
A leishmaniose visceral (LV) ou calazar (do hindu kala, negro, e do persa azar, febre) é uma doença infecciosa, não contagiosa, sendo transmitida pela picada de flebotomíneos infectadas, do gênero Pholebotomus (Velho Mundo) ou Lutzomyia (Américas). A LV representa a forma mais grave da doença, decorrente de lesões viscerais no fígado, no baço e na medula óssea, que podem evoluir para óbito caso não sejam tratadas. Devido ao caráter sistêmico da LV, diferentes manifestações associadas aos sinais e sintomas clínicos podem ocorrer, e dentre essas podem ser destacadas: febre irregular de longa duração, perda ponderal, astenia, adinamia, anemia com notável palidez cutaneomucosa, esplenomegalia, hepatomegalia, leucopenia, trombocitopenia e complicações por infecções secundárias, geralmente bacterianas. A desnutrição é típica, notada pela caquexia à ectoscopia e pela hipoalbuminemia evidenciada laboratorialmente,associada à hipergamaglobulinemia.
Leishmania infantum, Leishmania chagasi nas Americas e Leishmania donovani no Oriente
CICLO REPRODUTIVO é igual 
No trato intestinal do flebotomíneo, os amastigotas se transformam em promastigotas procíclicos, formas que apresentam um pequeno flagelo na extremidade anterior e pouca motilidade, dando início ao ciclo proliferativo do parasito. Após um período de aproximadamente 48 a 72 horas, a taxa de replicação começa a sofrer queda considerável, e inicia-se o processo de metaciclogênese, no qual o parasito sofre uma série de transformações morfológicas e bioquímicas e adquire um perfil infectante, dando origem às conhecidas formas promastigotas metacíclicas (infectante) – no homem vira amastigota 
IMUNOLOGIA E PATOLOGIA
Imunidade inata: O desencadeamento de uma resposta inflamatória que ocorre devido ao dano local provocado pela picada dos flebotomíneos, na pele do hospedeiro, causa o recrutamento efetivo de neutrófilos, células dendríticas, plaquetas e componentes do sistema complemento. A efetividade desses eventos, com consequente reconhecimento do patógeno, está intimamente ligada à presença de receptores tipo Toll-like, devido à sua capacidade de reconhecer padrões moleculares associados a patógenos. O reconhecimento dessas moléculas de Leishmania desencadeia a ativação de uma via de sinalização intracelular relevante para dar início à resposta inflamatória e controlar a proliferação do parasito. Esse tipo de resposta, além prevenir o crescimento e a propagação do protozoário no hospedeiro vertebrado, no início da infecção, também tem o potencial de atuar como fonte de citocinas, fortalecendo o padrão de resposta imune celular adaptativa. 
Imunidade adquirida ou adaptativa: O evento significativo, nessa esfera da resposta imune, é a ativação dos linfócitos T (imunidade celular). Nesse sentido, a predominância de linfócitos do padrão de resposta de Th1 ou Th17 está relacionada a mecanismos de proteção com consequente resolução da infecção, enquanto o padrão Th2 está associado à suscetibilidade à doença. O estabelecimento da imunidade adquirida está atrelado à infecção de macrófagos, que, uma vez ativados, produzem (IL)-12. Esta, ao interagir com as células T imaturas (Th0), direciona a diferenciação das mesmas em células T CD4+ efetoras, com subsequente ativação do padrão Th1, que resulta na produção de IL-2, interferona gama (IFN-γ), linfotoxina alfa (LTα) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Essas citocinas pró-inflamatórias, juntamente com o TNF-α, também produzido pelos macrófagos infectados, ativam as vias microbicidas nos vacúolos parasitóforos do macrófago, as quais incluem a produção de óxido nítrico (NO) pela ação da enzima NO sintetase induzível (iNOS) sobre o substrato L-arginina. A atividade leishmanicida do NO contribui para o controle da proliferação das formas amastigotas internalizadas nos macrófagos e, consequentemente, para a resolução da infecção. Caso a infecção ocorra em células esplênicas, as CD respondem com a secreção de citocinas como a IL-6 e a IL-23, que promovem a diferenciação de células Th0 em células T CD4+ efetoras com padrão Th17. Essas células produzem IL-17, que contribui para migração, recrutamento e ativação de neutrófilos para o local da infecção e a consequente destruição do patógeno. 
As anormalidades que caracterizam a modulação da resposta imune para o padrão Th2 estão listadas a seguir:
■Depressão da atividade linfocitária diante de antígenos do parasito
■Ausência da produção de IL-2 e IFN-γ pelos linfócitos, quando estimulados com antígenos de Leishmania
■Ativação policlonal de linfócitos B e altos níveis plasmáticos de imunoglobulinas
■Presença de fator imunossupressor sérico (verificado quando se colocava o soro do paciente em cultura de células normais, e estas tinham sua proliferação inibida)
■Decréscimo do número de neutrófilos.
	A IL-10, importante citocina reguladora, exerce um papel fundamental na supressão imune da resposta celular, na persistência do parasito e na cronificação da doença. Durante a LV, a IL-10 pode ser produzida por vários tipos celulares, incluindo células T CD4+ e CD8+, macrófagos, células natural killer (NK) e CD. Essa citocina desativa as vias microbicidas dos macrófagos, diminui a expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e de moléculas coestimuladoras, além de inibir a produção de IFN-γ.
	O acometimento grave, progressivo, podendo levar a óbito, se não tratado, ocorre em pacientes nos quais a resposta imunológica predominante é do tipo Th2. Em tais casos, pode ser observada diminuição significativa na proliferação de linfócitos T citotóxicos, com decréscimo de IL-2 e IFN-γ, predominância de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e ativação policlonal de linfócitos B. Essa ativação seria responsável pela grande produção de imunoglobulinas, que são incapazes de eliminar o parasito.
	Por outro lado, pacientes com predomínio do padrão do tipo Th1, por favorecerem uma resposta celular efetiva, conseguem limitar a instalação da doença. A essa atividade celular estariam associadas as linfocinas IL-2, IFN-γ e IL-12 (responsável pela indução de produção de IFN-γ), bem como a ação dos linfócitos T CD4+ e CD8+. 
	Estudos têm apontado que, em humanos, há maior suscetibilidade à infecção por Leishmania no fígado, quando se compara à disseminação do parasito nos diferentes microdomínios esplênicos (polpa branca, polpa vermelha e região de transição entre ambas). A disseminação do parasito pelo fígado, ocasionando uma infecção aguda, está associada à rápida taxa de replicação parasitária nas primeiras 4 semanas, seguida por mecanismos de controle do crescimento do parasito, aproximadamente na 6a a 8a semana após o estabelecimento da infecção. Isso ocorre devido ao limitado perfil de imunidade inata das células de Kupffer (CK), macrófagos residentes do fígado, em eliminar o parasito, favorecendo a alta carga parasitária nas primeiras semanas. Após esse período, ocorre o recrutamento de monócitos, neutrófilos e células T, que se aglomeram em torno das CK infectadas, com produção de citocinas pró-inflamatórias que ativam os mecanismos leishmanicidas daquelas, controlando a infecção. Em contrapartida, a carga parasitária no baço e na medula óssea somente começa a aumentar a partir da 4a semana, após a infecção, o que favorece a cronificação do processo infeccioso, associada a um padrão diferencial de resposta imune.
	Na polpa branca do baço, os macrófagos residentes estão estrategicamente posicionados para eliminar patógenos ou partículas exógenas que alcançam o órgão através da circulação sanguínea. Ao contrário das CK, as populações esplênicas de macrófagos têm uma excelente capacidade inata que favorece a eliminação do parasito intracelular. Apesar dessa eficiência em eliminar o patógeno, a reação inflamatória, em decorrência da LV, favorece um intenso processo de remodelamento vascular no baço, que provoca o deslocamento e a perda de algumas populações de macrófagos, além de afetar a migração de células T e CD para as regiões de células T e folículos de células B.
Aproximadamente ao final da terceira semana após a infecção, a carga parasitária começa a aumentar lentamente, marcando o início da fase crônica. Essa fase pode ser caracterizada pela exaustão das células T, que passam a ter suas funções debilitadas, com perda da citotoxicidade, diminuição da produção de IL-2 e da proliferação. Em situações mais graves, essas células também se tornam incapazes de produzir TNF e IFN-γ, sendo eliminadas por apoptose.
FORMAS CLÍNICAS
•Infecção inaparente: indivíduos sem manifestações clínicas, mas com intradermorreação de Montenegro (IDRM) positiva e baixos níveis de anticorpos. Não se indica tratamento
•Forma oligossintomática: hepatosplenomegalia discreta, IDRM positiva ou negativa e anticorpos em níveis moderados
•Forma aguda. É caracterizada por febre alta, tosse, diarreia acentuada, ausência de hepatoesplenomegalia e alterações hematológicas importantes. A duração dessa fase é de aproximadamente2 meses. A investigação de imunoglobulinas (Ig) sorológica é consistente com grande elevação da IgM e da IgG anti-Leishmania. 
•Forma clássica: febre intermitente ou contínua, emagrecimento progressivo, hepatoesplenomegalia, micropoliadenopatia generalizada, pancitopenia, hipoalbuminemia e hiperglobulinemia. IDRM negativa e altos níveis de anticorpos. Na fase final, podem ocorrer icterícia, epistaxe, gengivorragias, petéquias, equimoses, edema e ascite
•Forma cutânea pós-calazar. Essa forma clínica é decorrente de infecção por L. donovani e sobrevém, usualmente, entre 1 e 3 anos após o desaparecimento das alterações viscerais, afetando um pequeno número de enfermos. As lesões surgem pelo próprio processo patológico da doença ou devido a efeitos colaterais do tratamento. Caracteriza-se por distúrbios cutâneos que podem se expressar, clinicamente, de três maneiras: (1) máculas hipocrômicas: são puntiformes e surgem em diferentes regiões do corpo de modo simultâneo, principalmente nos membros inferiores e superiores (exceto mãos e pés), no tórax e na face; (2) lesões eritematosas: surgem principalmente no nariz, na bochecha, no mento, nos lábios e na fronte; (3) nódulos: são lesões tardias que ocorrem, habitualmente, nos locais onde há eritema ou manchas hipocrômicas 
DIAGNÓSTICO – same
TRATAMENTO
•Antimonial pentavalente (antimoniato de N-metilglucaminaI) - IV
•Anfotericina B lipossomal – IV 
•Anfotericina B desoxicolato – IV 
te demonstrado na infecção pelo parasita protozoário.