1. Farmacologia Cetoacidose Diabética e Estado Hiperglicemico Hiperosmolar

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Gabriella Cumerlato – T3
Classificação (SBD):Cetoacidose Diabética e Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar
DM 1 - mais comum em crianças e adolescentes
• Deficiência grave de insulina devido a destruição das células ß, associada à autoimunidade
• A apresentação clínica é abrupta, com propensão à cetose e cetoacidose, com necessidade de insulinoterapia plena desde o diagnóstico ou após curto período - INSULINODEPENDENTE
DM 2 - é o tipo mais comum
• Associada à obesidade e ao envelhecimento
• Início insidioso, caracterizado por resistência à insulina e deficiência parcial de secreção de insulina pelas células ß pancreáticas, além de alterações na secreção de incretinas. NÃO-INSULINODEPENDENTE 
• Características clínicas associadas à resistência à insulina, como acantose nigricans e hipertrigliceridemia
Efeito Incretina 
Em resumo:
• Ao se alimentar o intestino produz GIP e GLP, o GIP se transforma em inativo, enquanto GLP-1 sinaliza o cérebro do evento para ele produzir o efeito de saciedade. O GLP1 atua na musculatura aumentando a glicose (através da glicogênese), no pâncreas sinaliza a necessidade de insulina, nos adipócitos aumenta a glicose enquanto o excesso se transforma em gordura e no fígado ele avisa para diminuir a glicogenólise
• GIP – Peptídeo Inibidor Gástrico
• GLP-1 – Peptídeo Semelhante ao Glucagon 1
• DPP-4 – Dipeptidil Peptidase 4
• Em diabéticos do tipo 2 há uma resposta reduzida na secreção de GLP-1 estimulada pela ingestão de alimentos, se observa também uma atenuada liberação de insulina e uma diminuição na sensibilidade à insulina pelos órgãos e tecidos
Outros tipos de Diabetes 
• Diabetes Gestacional: é uma condição metabólica exclusiva da gestação e que se deve ao aumento da resistência insulínica causada pelos hormônios gestacionais. Consequências: crescimento excessivo do feto, hipoglicemia neonatal e aumento do risco de diabetes tipo 2 para a mulher e o bebê.
• Defeitos monogênicos na função das células ß pancreáticas – MODY - Mature Onset Diabetes of the Young
• Defeitos genéticos na ação da insulina
• Doenças do pâncreas exócrino (pancreatite, trauma ou pancreatectomia, tumor)
• Associado a endocrinopatias
• Secundário a drogas (glicocorticoides, hormônios tireoide, tiazídicos)
• Secundário a infecções (Rubéola congênita, CMV)
• Síndrome de resistência à insulina tipo B (por anticorpos antirreceptor de insulina)
• Síndromes genéticas associadas ao DM (Down, Turner, Klinefelter)
Exames complementares - SBD 2023
• Considerar o diagnóstico diferencial entre DM1 e DM2 apenas em bases clínicas
• Exames complementares específicos só devem ser solicitados em casos de apresentações atípicas;
• Na maioria das vezes, as características clínicas são suficientes para diferenciação entre os principais tipos de DM;
• Em casos de suspeita de DM1 com apresentação clínica atípica, é RECOMENDADO a solicitação de autoanticorpos. O resultado positivo confirma o diagnóstico de DM1;
• Suspeitar de diabetes monogênico em pacientes com hiperglicemia de início antes dos 25 anos de idade, com diabetes surgindo na família antes dos 25 anos em duas ou três gerações. Os autoanticorpos devem ser negativos e o peptídeo C > 0,6 ng/mL, após 5 anos do diagnóstico de DM;
• Para pessoas com cetoacidose ao diagnóstico de DM, com evolução subsequente para baixa ou nenhuma necessidade de insulina, É RECOMENDADO a dosagem do peptídeo C e de autoanticorpos associados ao DM, especialmente na presença de obesidade e sinais clínicos de resistência à insulina;
• Em pessoas com DM que apresentem perda de gordura corporal generalizada ou parcial, deve-se suspeitar de lipodistrofias herdadas ou adquiridas
• A prega cutânea em coxa < 22mm (mulheres) e < 10 mm (homens) sugere o diagnóstico. Em caso de suspeita de formas familiares, DEVE SER CONSIDERADA a realização de testes genéticos para diagnóstico.
Diagnóstico diferencial 
Tipo 1 X tipo 2: Solicitar autoanticorpos e dosagem de insulina e peptídeo-C
• Autoanticorpos: A presença de autoanticorpos anti-ilhota sugere o diagnóstico de DM1 (anti-GAD65, anti-ICA, anti-IA2 e anti-ZnT8). No entanto, sua ausência não exclui o diagnóstico. Até 30% dos pacientes previamente diagnosticados com DM2 apresentam autoanticorpos.
• Insulina e peptídeo-C: Insulina e peptídeo-C em jejum aumentados sugerem DM2. Estes exames em níveis normais ou diminuídos sugerem DM1. Durante quadro agudo, a hiperglicemia pode suprimir a produção de insulina, apresentando níveis muito abaixo. Por isso, preconiza-se a dosagem de peptídeo-C e insulina fora do quadro agudo.
• Diabetes LADA: Forma híbrida de DM, com características de DM1 e DM2 sobrepostas. Este quadro geralmente é observado em adultos, mas raramente, crianças e adolescentes podem apresentar evolução similar
 Os critérios mais aceitos para diagnóstico de LADA são: 
1) Idade de diagnóstico > 30 anos; 
2) Anticorpos positivos; 
3) Ausência de necessidade de insulina por pelo menos 6 meses após o diagnóstico (raro em crianças e adolescentes).
• O anticorpo mais usado para o diagnóstico é o anti-GAD, pois é o mais frequente em adultos.
Manifestações Clínicas
DM1: poliúria (perda de glicose), polidipsia (aumento de osmolaridade), emagrecimento (aumento do catabolismo) → CAD (letargia, acidose, hálito cetônico, desidratação)
DM2: poliúria, Polidipsia, polifagia, noctúria, turvação visual, emagrecimento → EHH
* Noctúria: se levantar na madrugada para urinar 
Fatores de Risco
DM1: HF de DM1 em parentes de 1° grau, obesidade, enteroviroses, imunização, deficiência de vitamina D, exposição precoce ao leite de vaca 
DM2: sobrepeso/obesidade, TG > 250mg/dl e/ou HDL baixo, HAS, aterosclerose, acantose nigricans, sedentarismo, HF de DM em parentes de 1° grau, DM Gestacional, SOP
Exame Físico
• Geralmente crianças não apresentam alterações ao exame físico 
Índice de massa corporal
• Diabéticos tipo 1: Não são obesos e apresentam histórico de emagrecimento recente
• Diabéticos tipo 2: Normalmente são obesos
Idade:
• Diabetes tipo 1: Costuma aparecer antes da puberdade ou no início da mesma (50% abaixo de 10 anos)
• Diabetes tipo 2: Em geral, aparece após a puberdade (a maioria acima dos 10 anos)
Resistência insulínica
• Diabéticos tipo 1: A resistência insulínica está presente apenas em 25% dos casos e 10% apresentam acantose
• Diabéticos tipo 2: Com frequência apresentam estigmas de resistência insulínica (acantose nigricans), além de comorbidades como hipertensão, dislipidemia e síndrome do ovário policístico (em meninas)
História familiar
• Diabetes tipo 1: Apenas 10% dos pacientes apresentam um parente também afetado;
• Diabetes tipo 2: Essa relação pode chegar a 90%
	
Diagnóstico 
Diagnóstico Diferencial
• DM 2 ou DM1
• Pacientes graves; choque séptico; hiperglicemia neonatal
• Deficiência exócrina do pâncreas (fibrose cística, hemocromatose, pancreatite crônica)
• Endocrinopatias (Acromegalia, Sd. Cushing, feocromocitoma, tumor secretor de glucagon)
• Uso crônico de medicamentos hiperglicemiantes (corticoides, Tacrolimus, ciclosporina, inibidores de protease)
• Antipsicóticos segunda geração: risperidona, ziprasidona, olanzapina, quetiapina, clozapina, aripiprazol)
• Diabetes Neonatal
 Diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young):
• Pacientes jovens (< 25 anos)
• Não insulinodependentes
• Sem sinais de resistência insulínica
• Com transmissão autossômica familiar em três gerações
• Diagnóstico realizado por teste genético
Tratamento
DM tipo 1 
• Todos os pacientes devem receber tratamento intensivo do diabetes - medidas não farmacológicas (dieta, atividade física e perda de peso) e reposição de insulina, necessitando de monitoração frequente da glicemia
Objetivos: O alvo de HbAc1 é determinado de acordo com os benefícios relacionados à prevenção de complicações micro ou macrovasculares, contrabalançando com o risco de hipoglicemia:
• Para adultos, objetiva-se HbAc1 ≤ a 7%;
• Para crianças e adolescentes com bom entendimento de sua doença, objetiva-se HbAc1 < que 7,0%.
• Em idosos e indivíduos com comorbidades ou expectativa de vidalimitada (hemoglobina < 8%), ou menor, como em gestantes (hemoglobina < 6%)
Reposição de Insulina
• Insulina de ação intermediária ou longa, 1 ou 2 vezes ao dia
• Associadas à Insulina de ação curta ou rápida antes das refeições, cujas doses variam de acordo com os níveis de glicose no sangue antes da aplicação e o tamanho e a composição da refeição
• Após o diagnóstico, o tratamento com Insulina deve ser iniciado o mais rápido possível - reduzir o risco de retinopatia, nefropatia e neuropatia, além do risco cardiovascular
Monitoração dos níveis glicêmicos
• A monitoração dos níveis de glicemia capilar tem papel fundamental na determinação da dose de Insulina a ser aplicada 
 Orienta-se que a medição seja realizada de 4 a 7 vezes ao dia
• Antes do café da manhã;
• No meio da manhã;
• Antes do almoço;
• No meio da tarde;
• Antes do jantar;
• Antes de dormir;
• Ocasionalmente, às 3 horas da manhã
* Também é útil avaliar os níveis glicêmicos antes, durante e após atividades físicas
-> Escolha do esquema de Insulina
• Preparações de ação intermediária (NPH) ou longa (Glargina, Detemir, Degludeca) são administradas 1 ou 2 vezes ao dia;
Insulina Glargina é administrada em dose única diária (antes do café da manhã, antes do jantar ou antes de dormir). O risco de hipoglicemia noturna é menor quando feita antes do café da manhã;
Insulina Detemir é administrada 2 vezes ao dia, pois o tempo de ação é mais curto do que o da Glargina.
 Escolha do esquema de Insulina: 
• Há a opção de reposição contínua de preparações de ação Ultrarrápida (Lispro, Asparte, Glulisina). Essas preparações também são usadas antes das refeições, assim como as de ação curta (regular);
• A escolha do esquema a ser utilizado varia de acordo com a preferência dos pacientes e o custo do tratamento.
• Em relação aos níveis pós-prandiais, as preparações de ação rápida são mais convenientes do que as de ação curta, porque podem ser administradas 10 a 15 minutos antes ou até imediatamente após a refeição, enquanto que a insulina de ação curta deve ser feita, no mínimo, 30 a 45 minutos antes da refeição. No entanto, o custo das preparações de ação rápida é maior.
Dosagem: 
• A maioria dos pacientes recém-diagnosticados recebe inicialmente 0,2-0,4 unidades de insulina (UI) por kg/dia
• As doses podem ser aumentadas a cada poucos dias de acordo com os sintomas e os níveis glicêmicos, variando entre 0,5 e 1,0 UI/kg/dia
• Em situação de estresse, a dose pode ser ainda maior de 1,5 a 2 UI/kg/ dia.
Ação da Insulina
Pâncreas
• Ácinos Pancreáticos – secretam suco digestivo (duodeno)
• Ilhotas de Langerhans: (25%) – Glucagon
• ß (60%) – Insulina e Amilina
• (10%) – Somatostatina
• PP (5%) – Polipeptídeo Pancreático(?)
DM tipo 2 - Tratamento
Características dos medicamentos:
Metformina: Baixo custo (geralmente disponível no SUS), sem risco de hipoglicemia, neutra em relação ao peso, contraindicada se TFG >30, pode causar diarreia, náuseas e deficiência de vitamina B12 (suplementar); dose ouro 2 gramas (1 grama de manhã, 1 grama a noite) aumentar aos poucos por causa dos E.A
• Diminui HB em 1,5 a 2%
Sulfonilureias: Baixo custo (geralmente disponível no SUS), risco elevado de hipoglicemia (menor risco com Gliclazida MR), pode causar ganho de peso;
Glimepirida – 3° Geração, não aumenta peso
Reduz HB em 1,5 a 1%; usar em HB < 8%
Pioglitazona: Custo intermediário, sem risco de hipoglicemia, pode causar ganho de peso e retenção hídrica; contraindicada em insuficiências cardíaca (classes III e IV) e hepática;
Acarbose: Custo intermediário, pode causar perda de peso e provoca efeitos gastrintestinais importantes (flatulência, diarreia);
Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): Custo intermediário, neutros em relação ao peso, podem ser utilizados quando função renal reduzida (para ajuste da dose, avaliar bulas individualmente. Obs: Linagliptina não necessita de ajuste), podem causar dor articular e deve-se descontinuar o uso caso suspeita de pancreatite. Potencial risco de insuficiência cardíaca com a Saxagliptina;
Inibidores do cotransportador sódio-glicose (SGLT2): Custo elevado, sem risco de hipoglicemia, podem causar perda de peso, apresentam benefício cardiovascular, associam-se à redução na progressão de doença renal (avaliar bulas individualmente para valores de TFGe permitidos), podem provocar infecção geniturinária, depleção de volume e, raramente, gangrena de Fournier e cetoacidose;
Agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1): Custo elevado (obesidade ganha pelo SUS), sem risco de hipoglicemia, podem causar perda de peso, apresentam benefícios cardiovasculares e renais (Dulaglutida, Liraglutida e Semaglutida), podem provocar efeitos gastrintestinais indesejados, como náuseas, vômitos e diarreia;
Insulinas: Custo variável de baixo (NPH e regular geralmente disponíveis no SUS) a elevado (Análogos). Podem causar ganho de peso, apresentam risco elevado de hipoglicemia e deve-se ajustar a dose quando redução da função renal.
 Escolha apenas um medicamento por classe e associe-o conforme necessidade clínica:
Classe A
• Biguanida (Administrar junto ou imediatamente após as refeições para minimizar os efeitos gastrintestinais):
• Metformina (geralmente disponível no SUS)  (500, 750, 850, 1.000 mg/cp) 500-2550 mg/dia VO, 1-3x/dia.
Classe B
• Sulfonilureias (Administrar antes das refeições): Escolha uma das opções:
• Glibenclamida (geralmente disponível no SUS) (5 mg/cp) 2,5-20 mg/dia VO, 1-2x/dia;
• Glimepirida: (1, 2, 3, 4, 6 mg/cp) 1-8 mg/dia VO, 1-2x/dia;
• Gliclazida (geralmente disponível no SUS) (30 e 60 mg/cp) 30-120 mg/dia VO, 1x/dia.
Classe C
• Inibidor da alfaglicosidase (Administrar junto às principais refeições.):
• Acarbose: (50 e 100 mg/cp) 50-300 mg/dia VO, 1-3x/dia.
Classe D
Análogos do GLP1: Escolher uma das opções:
• Liraglutida: 0,6-1,8 mg SC, 1x/dia, sempre no mesmo horário;
• Dulaglutida: 0,75-1,5 mg SC, 1x/semana;
• Semaglutida injetável: 0,25-1,0 mg SC, 1x/semana
• Semaglutida oral: 3-14 mg, 1x/dia.
Classe E
• Glitazonas:
• Pioglitazona: (15, 30 e 45 mg/cp) 15-45 mg VO, 1x/dia. 
Classe F
• Inibidores DPP4 (Podem ser administradas com ou sem alimentos.): Escolha uma das opções:
• Vildagliptina: (50 mg/cp) 50-100 mg/dia VO, 1-2x/dia;
• Sitagliptina: (25, 50 e 100 mg/cp) 50-100 mg/dia VO, 1-2x/dia;
• Linagliptina: (5 mg/cp) 5 mg/dia VO, 1x/dia;
• Alogliptina: (12,5 e 25 mg/cp) 12,5-25 mg/dia VO, 1x/dia.
Classe G
ISGLT-2 Transportador, evitam a reabsorção de glicose 
• Gliflozinas (Administrar uma vez ao dia a qualquer horário, independentemente das refeições.)
• Dapagliflozina: (5 e 10 mg/cp) 5-10 mg/dia VO, 1x/dia; SUS
• Empagliflozina: (10 e 25 mg/cp) 10-25 mg/dia VO, 1x/dia;
• Canagliflozina: (100 e 300 mg/cp) 100-300 mg/dia VO, 1x/dia.
Recomendações ao Tratamento DM 2
• Medidas de estilo de vida, incluindo controle do peso, alimentação saudável e atividade física durante todas as fases do tratamento no DM 2, para melhorar o controle glicêmico;
• Em adultos não gestantes com diagnóstico recente de DM2, sem doença cardiovascular ou renal, e sem tratamento prévio, nos quais a HbA1c esteja abaixo de 7,5%, a monoterapia com metformina está RECOMENDADA como terapia inicial para melhorar o controle da glicemia e prevenir desfechos relacionados ao diabetes;
• Os níveis de vitamina B12 deverão ser avaliados anualmente após 4 anos de início da metformina em função do risco de deficiência, e repostos, se necessário.
• Em adultos não gestantes com diagnóstico recente de DM2, sem tratamento prévio, sem doença cardiovascular ou renal, e com HbA1c entre 7,5% e 9,0%, a terapia dupla inicial com metformina associada a outro antidiabético DEVE SER CONSIDERADA para melhorar o controle glicêmico;
• Deve-se sempre avaliar o risco de hipoglicemia antes de se iniciar uma terapia dupla ou associar um segundo agente à metformina, principalmente se for um secretagogo, em especial quando a HbA1c estiver próxima de 7,5%.
Associação entre Metformina e...
Cetoacidose Diabética
Definição: Uma das complicaçõesmetabólicas agudas mais graves do diabetes, a cetoacidose diabética (CAD) caracteriza-se pela tríade composta por hiperglicemia, hipercetonemia e acidose metabólica.
Fisiopatologia: A condição fisiopatológica básica é a insulinopenia.
Quadro clínico: A sintomatologia inclui poliúria, polidipsia e polifagia (evolução em horas a dias), além de náuseas e vômitos acompanhados ou não de dor abdominal (relacionada à gravidade da acidose)
O paciente pode apresentar: Emagrecimento, Desidratação, Fraqueza, Letargia, Diminuição do nível de consciência, Confusão mental e Coma.
Sinais de infecção sistêmica, como: Febre; Calafrios; Tosse; Dispneia; Disúria; Urina fétida.
Fatores de risco: Terapia inapropriada com insulina; Processos infecciosos; Diabetes recém-diagnosticado; Uso de drogas hiperglicemiantes
Também podem ocorrer: Respiração de Kussmaul; Hálito cetônico; Confusão mental; Rebaixamento do nível de consciência.
O tratamento inclui:
• Reposição volêmica;
• Correção da hiperglicemia com insulina e de distúrbios eletrolíticos (principalmente hipocalemia);
• Reversão da acidose;
• Manejo do fator desencadeante (ex.: infecção).
-> Critérios utilizados para definir o controle laboratorial da CAD: 
• Glicemias: maiores de 250 mg/dL 
 Dois dos seguintes critérios:
• Bicarbonato sérico ≥ 18 mEq/L
• pH ≥ 7,3
• Ânion gap ≤ 12 mEq/L
Prescrição de insulina após resolução da CAD: Pacientes com diagnóstico prévio de diabetes devem reiniciar o mesmo esquema de insulina que vinham fazendo antes da CAD.
• Pacientes recém-diagnosticados ou pacientes adultos que não usavam insulina previamente podem receber uma dose inicial total de 0,5-0,8 unidades/kg/dia (basal-bólus).
Complicações:
Hipopotassemia: Por administração de doses inadequadas de insulina e/ou bicarbonato de sódio;
Hipoglicemia: Pela administração de doses excessivas de insulina
• O monitoramento frequente da glicemia (a cada 1-2 horas) é obrigatório para reconhecer a hipoglicemia, porque muitos pacientes com CAD que desenvolvem hipoglicemia durante o tratamento não apresentam manifestações adrenérgicas típicas (Sudorese, nervosismo, fadiga, fome, taquicardia)
Hiperglicemia:  Secundária à interrupção precoce da infusão de insulina EV sem cobertura adequada com insulina subcutânea;
Edema cerebral: Raro, devido à redução muito rápida da glicemia/hidratação excessiva
• Deve ser tratado prontamente com infusão EV de Manitol a 20%;
Mucormicose (zigomicose): Infecção por fungos saprófitas oportunistas. Sua forma mais comum é a rinocerebral. Pode ocorrer em indivíduos imunossuprimidos;
Disfunção renal aguda, rabdomiólise e fenômenos tromboembólicos: Incomuns e, quando presentes, secundários à desidratação grave.
Cetoacidose Diabética x Estado Hiperosmolar Hiperglicêmico
Fatos importantes na CAD e EHH
• Infecção é um fator precipitante comum e pode ocorrer mesmo na vigência de normotermia ou hipotermia
• Leucocitose > 25.000 deve levantar suspeita para infecção subjacente
• Até 10% das apresentações de CAD podem apresentar-se como euglicêmicas
• Dor abdominal, especialmente em jovens e na ausência de acidose grave, pode ser resultado de fator precipitante (apendicite aguda)
• Coma ou estupor, na ausência de osmolaridade efetiva ≥ 320 mOsm/kg, deve abrir diagnóstico diferencial para outras causas de rebaixamento do nível de consciência.
Indicações de internação, terapia intensiva, alta
• HOSPITALAR E SEGUIMENTO
• Todos os pacientes com CAD e EHH devem ser internados. 
• Pacientes com cetose diabética isolada (sem acidose) ou apenas com hiperglicemias sem cetose geralmente não necessitam de internação hospitalar. Nesses casos, pode-se dar alta hospitalar entre 12-24 horas após controle de fator precipitante e reversão da CAD e EHH.
As indicações de internação em UTI incluem as seguintes ocorrências:
• Desconforto respiratório agudo.
• Acidose com pH < 6,9.
• Choque cardiogênico.
• Edema cerebral.
* Todos os pacientes precisarão posteriormente de seguimento ambulatorial para controle do diabetes.
Manejo da CAD
Manejo da EHH
* SF 0,45%: Tirar 250 ml de SF e colocar no lugar 250ml de água destilada 
* Choque cardiogênico: verifique a turgência jugular e refluxo hepatojugular, coloque o esteto para ouvir os crepitantes no coração, pé frio, sem pulso, sem perfusão cianótico (está com DC diminuído) 
Usar: NE + dobutamina 
2023.02