Estudo dirigido farmaco 2 -Gabrielli

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1) Quais são as estruturas as quais os fármacos agem
principalmente? Dessas, qual ganha destaque na terapêutica
clínica?
Os fármacos devem se ligar a alvos farmacológicos para o seu correto
funcionamento, sendo que esses alvos podem ser: canais iônicos, receptores,
enzimas e moléculas carreadoras. Dessa maneira, os receptores ganham destaque
na terapêutica clínica, uma vez que estes estão envolvidos com uma grande
variedade de reações.
2) Liste os tipos de receptores, sua localização e efetor(es) após
ligação à substâncias agonistas
Os receptores são: receptores ionotrópicos (canais iônicos), receptores acoplados à
proteína G, receptores ligados a quinases e receptores nucleares. Sendo assim, os
efetores dos receptores ionotrópicos são os canais iônicos; os efetores dos
receptores acoplados à proteína G são os canais e enzimas; em relação aos
receptores ligados a quinase, os seus efetores são as proteínas quinases; e no caso
dos receptores nucleares o seu efetor é a transcrição gênica. Quanto à localização,
os receptores ionotrópicos, os receptores acoplados à proteína G, e os receptores
ligados a quinase são encontrados na membrana da célula, enquanto que os
receptores nucleares são receptores intracelulares e possuem sua localização
próxima a membrana nuclear
3) Defina a estrutura molecular dos receptores abaixo:
3.1) Canais Iônicos ativados por ligantes
Os canais iônicos são como portões presentes nas membranas celulares, que
permitem a passagem de determinados íons, porém de forma seletiva, Sendo
assim, esses canais são pentâmeros (formado de 5 subunidades), sendo duas alfa,
uma beta, uma gama e uma delta. Quanto ao que tange a estrutura deste canal na
membrana celular, ele possui 4 alfa hélices que atravessam a membrana, e 2
pontos de ligação, que por sua vez, localizam-se na subunidade alfa. Dessa forma,
cada subunidade atravessa a membrana quatro vezes, de forma que o canal é
composto por não menos de vinte hélices que atravessam a membrana circundando
um poro central. Além disso, o receptor possui essa conformação pois tem-se
milivoltagens diferentes na parte externa e no citosol
3.2) Acoplados à proteína G
A estrutura dos canais acoplados a proteína G compreendem sete α hélices
transmembranares, ou seja, que atravessam a membrana, sendo que também
possuem um domínio terminal N extracelular e um domínio terminal C intracelular.
Quanto à estrutura da proteína G, esta possui 3 subunidades (alfa, beta e gama),
em que a subunidade alfa se ligará à guanina formando GTPase, enquanto que
Beta e gama ficarão juntas, e a subunidade gama ficará sempre ligada a membrana,
permitindo que essa proteína G se desloque nessa membrana.
3.3) Ligados a quinase
Quanto aos receptores ligados a quinase, estes possuem estruturas e funções
diferentes dos canais acoplados à proteína G. A maioria dos canais ligados a
quinase possuem em sua constituição grandes proteínas, que compreendem uma
cadeia única de até 1.000 resíduos, com um região helicoidal transmembranar
única. Quando esse receptor é ativado ele encosta no receptor ao lado, mudando a
sua conformação e se unindo, o que chama-se dimerização
3.4) Nuclear
Os receptores nucleares são proteínas monoméricas que compartilham
características estruturais similares, são caracterizados como receptores órfãos e
não possuem um ligante específico. Sendo que este receptor possui diferentes
regiões, sendo elas:
- AF1: região co-ativadora, irá fazer transcrição gênica
- Região dos dedos de zinco: irá acoplar DNA
- Região de dobradiça ( muito flexível da molécula, permitindo a dimerização
com outros NRs)
- Região de C terminal: onde se liga o ligante (agonista)
- Região co-ativadora alfa 2: onde se liga às proteínas de alta temperatura
4) Verdadeiro ou falso sobre canais iônicos:
(V) São receptores seletivos
(F) São receptores de ação média/lenta
(F) Localizados no citosol
(V) Observado principalmente em Sistema Nervoso
(F) Polaridade normal: extracelular -, intracelular +. Quando ativado
ocorre inversão de polos.
(F) É um polímero com 8 subunidades: duas alfas, duas betas, duas
gamas, duas sigmas
(v) A porção alfa é o sítio de ligação
5) Qual é a principal diferença dos receptores acoplados a proteínas G
dos demais receptores?
Os receptores acoplados a proteína G são diferentes dos demais tanto em relação à
estrutura tanto quanto em relação à sua função, sendo assim, quanto a estrutura os
receptores ligados a proteína G compreendem sete α hélices transmembranares,
sendo que também possuem um domínio terminal N extracelular e um domínio
terminal C intracelular. Os demais receptores possuem estruturas diferentes, a
exemplo do canais iônicos que são pentâmeros formado de 5 subunidades
transmembranares, os canais ligados a quinase possuem uma cadeia única de até
1.000 resíduos, com um região helicoidal transmembranar, e por fim os receptores
nucleares são proteínas monoméricas que compartilham características estruturais
similares, sendo este último, diferentemente do receptor acoplado a proteína G,
localizado intracelularmente. Em relação à função, os receptores acoplados à
proteína G recebem o sinal vindo de seu ligante e coordena a ação da proteína G,
de forma que esta faz uma intermediação entre os receptores e as enzimas alvos
desses ligantes, enquanto que no caso dos canais iônicos, eles controlam a
diferença de potencial elétrico através da membrana, de forma a possibilitar o fluxo
de íons pelo gradiente, já os canais ligados a quinase fazem uma mediação entre
diferentes ações, sendo elas de mediadores protéicos, como os fatores de
crescimento e citocinas, assim como os hormônios, e por fim os receptores
nucleares, possuem a função de regular a transcrição gênica. Portanto podemos
concluir que os receptores acoplados à proteína G possuem muitas distinções em
relação aos demais.
6) Qual é a enzima primordial para ativação dos receptores do tipo 2?
A ativação dos receptores acoplados a proteína G ocorrem quando o agonista se
liga nesse receptor e acontece uma mudança conformacional nos sítios de ligação
da proteína G, em que o GDP que está ligado a subunidade alfa se torna GTP,
sendo que isso ocorre por meio de uma enzima denominada GTPase, que quebra o
GTP citoplasmático, captura o fósforo desse GTP, e transforma o GDP que está
ligado a subunidade alfa em GTP. Dessa maneira, a proteína G se ativa até que se
faça a hidrólise do GTP, que está ligado à subunidade alfa, transformando-o em
GDP, restabelecendo a afinidade entre as subunidades “alfa” e “beta-gama”. Dessa
forma, permitindo que o ciclo se complete.
7) Disserte sobre a estrutura e o mecanismo de ação da proteína G.
Como dito anteriormente, a proteína G possui 3 subunidades (alfa, beta e gama), a
subunidade alfa se ligará à guanina enquanto que a beta e gama ficarão juntas, de
forma que gama ficará sempre ligada a membrana, permitindo que essa proteína G
se desloque nessa membrana. Visto isso, uma vez que o agonista se liga nesse
receptor acoplado à proteína G, acontece uma mudança conformacional nos sítios
de ligação da proteína G, em que o GDP que está ligado a subunidade alfa, se torna
GTP, dessa maneira, a proteína G se solta do receptor e vai percorrer a membrana
plasmática para encontrar ou uma enzima ou um canal iônico, de forma que isso
ocorre através da dissociação das subunidades “alfa” e “Beta-gama”.
8) Qual é a importância do fósforo para o sistema de ativação da
proteína G?
O fósforo possui uma grande importância para o sistema de ativação da proteína G.
Dessa forma, sabe-se que o funcionamento da proteína G se dá quando o agonista
se liga nesse receptor acoplado à proteína G, e acontece uma mudança
conformacional nos sítios de ligação da proteína G, de forma que o acoplamento da
subunidade α a este receptor ocupado pelo agonista acarreta na troca do GDP (que
já está ligado) pelo GTP, sendo que este fósforo vem do meio intracelular, dessa
forma o P é de grande importância, uma vez que ele viabiliza que o complexo
α-GTP e o complexo βγ faça a interação com seus respectivosalvos, sendo assim,
o fósforo primordial para a ativação da proteína G.
9) Quais são os alvos da proteína G? E quais são as vias de sinalização
e o efetores ativados?
Os principais alvos das proteínas G controlam diferentes aspectos da função celular:
1) Adenilil ciclase: uma enzima responsável pela formação de AMPc, e por meio
da proteína quinase A (PKA) podem ativar tanto os canais iônicos, como as
enzimas e proteínas de transporte, ou então os canais iônicos podem ser
ativados diretamente, sem a participação da PKA.
2) Fosfolipase C: enzima responsável pela formação de inositol trifosfato (IP3) e
diacilglicerol (DAG). No caso da IP3, ela ativa o influxo de cálcio, que tem
como alvo tanto os canais iônicos, como as enzimas, proteínas de transporte,
e as proteínas contráteis. Já em relação ao DAG, ele pode por meio da
proteína quinase C (PKC) ativar os mesmo alvos que o IP3, (canais iônicos,
enzimas e proteínas de transporte e proteínas contráteis), ou então ele pode
entrar na via do ácido araquidônico e por meio dos eicosanóides ativar os
canais iônicos.
3) Canais iônicos: a proteína G pode ativar diretamente os canais iônicos,
particularmente os canais de cálcio e de potássio;
4) Rho A/Rho quinase: este sistema pode ser ativo pela proteína G, sendo que
ele regula a atividade das muitas vias de sinalização que controlam o
contração e proliferação do músculo liso, e a proliferação celular (na
angiogênese), dentre outros...
5) Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase): este sistema pode
ser ativo pela proteína G, sendo este um sistema que controla muitas funções
celulares, incluindo a divisão celular, transcrição gênica, apoptose,
transmissão de sinais
10) Descreva como ocorre a dessensibilização dos receptores tipo II.
A dessensibilização dos receptores acoplados à proteína G ocorre quando o
agonista ligado a esse receptor provoca uma ativação prolongada, de forma que a
célula recruta determinados receptores de quinases acoplados à proteína G para a
membrana plasmática sendo assim, as arrestinas se ligam nesse receptor, puxando
ele para dentro do citoplasma, e assim começa a formar vesículas, que são
revestidas de clatrina, e por sua vez impedem que a vesícula volte a emergir nessa
membrana. Uma vez dentro dessa vesícula, o receptor será liberado pela arrestina e
uma série de enzimas irá atuar retirando o agonista, as fosforilases irão tirar o P
desse receptor, e esse receptor irá ou se degradar ou se reciclar. Sendo assim, a
glicoproteína P é uma molécula de refluxo que tem por função retirar o ligante para
fora da célula, dessa forma, esse ligante será jogado para drenagem linfática para
ocorrer a metabolização e excreção.
11) Os receptores tipo III atuam no controle de quais mecanismos
fisiológicos?
Os receptores do tipo 3 são os receptores ligados a quinase, sendo que estes fazem
uma mediação entre diferentes ações, sendo elas de mediadores protéicos, como
os fatores de crescimento e citocinas, assim como os hormônios, sendo assim,
esses efeitos serão exercidos principalmente na transcrição gênica, então uma vez
ativado esse receptor, sua função será utilizar proteínas para transcrever genes.
Nesse viés, essa produção de moléculas que funcionarão como transcritores serão
utilizados em processos como: divisão celular, crescimento e diferenciação,
processo inflamatório, reparação tecidual, apoptose.
12) É possível afirmar que os receptores tipo III estão envolvidos com
citocinas inflamatórias?
Sim, na Via Jak/Stat, em que os receptores, após o acoplamento da citocina,
dimerizam. Sendo assim, após esse acoplamento, no final da porção interna destes
receptores tem-se a JAK atuando na fosforilação do dímero do receptor, e por
conseguinte, a JAK atua transformando o substrato STAT, que serve como fator de
transcrição do que a citocina está expressando. Portanto, a via Jak/Stat, é ativada
por muitas citocinas e controla a síntese e a liberação de muitos mediadores
inflamatórios. Como exemplo, temos a ligação da citocina IL1, que faz o macrófago,
ou linfócito T, produzir mais citocinas pró inflamatórias
13) Sobre os receptores tipo IV, julgue V ou F e explique as falsas
(F) São receptores extracelulares
(V) Controlam a transcrição gênica
(V) Os ligantes devem penetrar nas células.
(F) Os efeitos são produzidos em consequência da síntese alterada de proteínas e,
portanto, de início rápido
1- Os receptores são intracelulares e possuem sua localização próxima a membrana
nuclear
2- Os efeitos são de início lento, haja vista que o seu modo de ação é mais
complexo (como a transcrição gênica), tornando esse processo mais demorado