Fibrose cística - Genética

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Júlia Assis Silva - Turma IV alfa
Genética
Fibrose cística
1) Como pode ser definida a FC?
● Doença genética caracterizada pela disfunção do gene cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR), que tem como principal
característica infecções repetidas nas vias aéreas inferiores.
2) Como é feito o diagnóstico da FC?
● Primeiramente, é feito o teste de triagem neonatal, poucos dias após o nascimento.
Esse teste usa a quantificação dos níveis de tripsinogênio imunorreativo em duas
dosagens.
● Se as duas dosagens do teste derem positivo faz-se o teste do suor para
confirmação ou exclusão da fibrose cística. A dosagem do cloreto por métodos
quantitativos no suor maior ou igual a 60 mmol/l, em duas amostras, confirma o
diagnóstico.
● Pode-se fazer também a identificação de mutações relacionadas à fibrose cística e
os testes de função da proteína CFTR
3) Qual a prevalência da FC no Brasil e no mundo?
● No Brasil a estimativa é de 1:7.576 nascidos vivos, porém apresenta diferenças
regionais, com valores mais elevados nos estados da região Sul.
4) Explique o mecanismo genético envolvido na FC
● Doença genética autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR
5) As mutações no gene CFTR podem ser classificadas em diferentes grupos, de
acordo com os mecanismos pelos quais interrompem sua função. Diferencie
cada uma das classes de mutações e os mecanismos biológicos envolvidos.
● Classe I: mutações que inibem ou reduzem a produção da proteína. Causam
fenótipos de FC mais graves.
● Classe II: afetam o processamento da proteína. As mutações dessa classe estão
relacionadas a um processamento anormal da proteína devido a um misfolding
incorreto. As proteínas imaturas traduzidas ficam retidas no RE e não passam para o
aparelho de Golgi para serem glicosiladas, havendo uma falha de proteínas
funcionais na membrana. Estas proteínas anormais saem diretamente do RE para o
citosol para serem degradadas no proteossoma. Devido à ausência de proteínas na
membrana, as mutações dessa classe estão associadas a fenótipos graves.
● Classe III: afetam a regulação do canal de Cl. Mutações que estão localizadas nos
domínios NBD1 e NBD2 da proteína, impedindo a ligação de ATP a esses domínios
e sua hidrólise, necessária para a ativação do canal.
● Classe IV: afetam o transporte de Cl, o gene codifica uma proteína CFTR que é
corretamente traduzida, processada, transportada e inserida na membrana apical e
que responde a estímulos, porém a condutância de Cl é reduzida. Estão localizadas
nos domínios transmembranares que participam na formação do canal iônico. O
fenótipo é moderado e com insuficiência pancreática.
● Classe V: levam a redução da transcrição do gene. Devido à desregulação da
transcrição e estão associadas a um fenótipo de FC moderado. Mutações no
promotor que reduzem a transcrição, splicing alternativo e uma maturação ineficiente
da proteína
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● Classe VI: mutações que levam a um ‘’turnover’’ acelerado e precoce na superfície
celular. Esta classe inclui as mutações que diminuem a estabilidade da proteína, da
membrana, CFTR. O canal se liga mas não fica totalmente ancorado e acaba
sofrendo o processo de reciclagem mais constante. Fenótipo grave de FC.
6) Quais as manifestações clínicas estão associadas à FC? Diferencie as
manifestações, de acordo com o tipo de tecido afetado
● Nas vias aéreas ocorre depleção de líquido na superfície e espessamento de
secreção que obstrui as vias e compromete os mecanismos locais de defesa,
facilitando a ocorrência de infecção e inflamação, essa inflamação ocorre
precocemente e predispõe à colonização e infecção das vias aéreas, diminuindo a
função pulmonar nos pacientes. Esse processo supurativo crônico resulta em lesões
pulmonares permanentes e comprometimento de trocas gasosas, ocasionando óbito
por DPOC
● No fígado ocorre obstrução biliar e fibrose periportal que pode causar cirrose biliar
focal. Também pode haver esteatose hepática, colelitíase e doença hepática grave.
● No intestino há menor absorção dos nutrientes
● No aparelho reprodutor masculino ocorre azoospermia obstrutiva, o ducto está
obstruído não havendo transporte do espermatozóide para o sêmen.
● Indivíduo sua mais e elimina mais cloreto de sódio tendo risco de desidratação.
7) Como é feito o tratamento da FC de acordo com os diferentes sistemas
afetados?
● Tratamentos sintomáticos
8) Explique a importância do aconselhamento genético na FC.
A doenç�
● Mucoviscidose, por causa do muco viscoso, ou doença do beijo salgado
● Herança genética: doença autossômica recessiva causada por mutações no gene
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
● Repetidas infecções das vias respiratórias inferiores que causam a gradual
destruição dos tecidos pulmonares e morte precoce do paciente.
● O muco é espesso porque o cloro é responsável pela hidratação da camada
mucosa.
O gen� CFTR
● Transportador aniónico de cloro e bicarbonato regulado pelo cAMP com papel
essencial na regulação da absorção e secreção de íons e água em tecidos epiteliais
● Essencial para a manutenção do líquido de superfície epitelial e de uma adequada
clearance mucociliar
● Clearance de muco: limpeza do trato respiratório, é um mecanismo de defesa na
remoção de patógenos e toxinas inaladas. Para a manutenção dele, sal e água tem
que ser secretado para as vias aéreas juntamente com as mucinas secas.
○ Depois esses elementos vão constituir o líquido periciliar que vai ser
removido pelos batimentos ciliares ou pela tosse.
○ Esse clearance aumenta em respostas inflamatórias
● O CFTR modula a camada de muco das vias aéreas regulando a secreção de cloro
e bicarbonato
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● A secreção de cloro conduz à hidratação do líquido periciliar e da camada mucosa,
enquanto o bicarbonato alcaliniza o meio extracelular
● Nas vias aéreas a disfunção do CFTR conduz, previsivelmente, à diminuição do ASL
e da clearance mucociliar, à infecção bacteriana crônica e à inflamação excessiva
○ Aumento da concentração de cloreto na membrana celular
○ Redução da secreção de sal, aumento da viscosidade e adesão do muco
(muco desidratado) e pH e quantidade do ASL diminuídos
● Esse muco no sistema digestivo impede a absorção correta de nutrientes
● Encontrada na membrana apical de células do trato respiratório, glândulas
submucosas do pâncreas exócrino, fígado, ductos sudoríparos e trato reprodutivo
● Localização: braço longo do cromossomo 7, 7q21-31
● Possui cerca de 250 Kb e 27 éxons, e codifica um RNAm transcrito com 6,5 Kb e
proteína de 1480 aminoácidos.
● Domínios transmembranares ancoram a CFTR na membrana da célula.
○ ATP promove abertura ou fechamento do canal no domínio R
Diagn�tic�
● Critérios:
○ Rastreio neonatal positivo (imunotripsina reativa)
○ Uma ou mais manifestações clínicas sugestivas
○ Presença de história familiar
● Os critérios devem ser acompanhados de evidência laboratorial de disfunção da
CFTR
○ Teste do suor positivo (presença de cloro no suor) ou diferença de potencial
nasal (DPN) positivo
○ Identificação de duas mutações conhecidas como causa de FC nos genes da
CFTR
Classe� d� mutaçõe�
● Classe I: mutações que inibem ou reduzem a produção da proteína.
○ Mutações non-sense, frame-shift e de defeitos do splicing do mRNA
○ Non-sense: conduz a paragem prematura da tradução e a produção de uma
proteína truncada
○ Fenótipos de FC mais graves
● Classe II: mutações que afetam o processamento da proteína
○ Defeitos do folding ou da maturação da proteína, podendo conduzir a uma
degradação prematura do CFTR produzido.
○ As proteínas imaturas traduzidas ficam retidas no RE e não passam para o
aparelho de Golgi para serem glicosiladas, havendo uma falha de proteínas
funcionais na membrana.
○ Estas proteínas anormais saem diretamente do RE para o citosol para serem
degradadas no proteossoma.
○ Devido à ausência de proteínas na membrana, as mutações dessa classe
estão associadas a fenótipos graves.
● Classe III: mutações que afetama regulação do canal de cloro
○ Gating (abertura e fechamento) do canal limitado.
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○ Mutações que estão localizadas nos domínios NBD1 e NBD2 da proteína,
impedindo a ligação de ATP a esses domínios e sua hidrólise, necessária
para a ativação do canal
● Classe IV: mutações que afetam o transporte de cloro.
○ Defeito da condutância do canal, dificultando a passagem dos iões de cloro e
bicarbonato.
○ Proteína CFTR que é corretamente traduzida, processada, transportada e
inserida na membrana apical e que responde a estímulos, porém a
condutância de Cl é reduzida
○ Fenótipo moderado e com insuficiência pancreática
● Classe V: mutações que levam a redução da transcrição do gene.
○ Apesar de permitirem a formação de um CFTR normal, uma limitação da
regulação da transcrição resulta numa quantidade diminuída de proteína
produzida.
○ Mutações no promotor que reduzem a transcrição, splicing alternativo e uma
maturação ineficiente da proteína
● Classe VI: mutações que levam a um turnover acelerado e precoce na superfície
celular.
○ Mutações que diminuem a estabilidade da proteína, da membrana, CFTR. O
canal se liga mas não fica totalmente ancorado e acaba sofrendo o processo
de reciclagem mais constante.
○ Fenótipo grave de FC.
Via� aérea�
● A depleção de líquido na superfície das vias aéreas e o espessamento da secreção
leva a obstrução das vias e compromete os mecanismos locais de defesa
○ Produção de muito muco, cílios não se movem corretamente, mecanismo de
defesa fica prejudicado dando chance de colonização de bactérias
○ Facilitando a ocorrência de infecção e inflamação
○ Diminuição do ASL e da clearance mucociliar
○ A presença de secreções espessas e infectadas leva à obstrução das
pequenas vias aéreas e ao desencadeamento de um processo inflamatório
crônico. A inflamação, presente, inclusive, em pulmões anatomicamente
normais de recém-nascidos, leva à formação de bronquiectasias e lesão
pulmonar com progressão, em última instância, para insuficiência respiratória
e morte
● Inflamação ocorre precocemente e predispõe à colonização e infecção das vias
aéreas
○ Causa importante diminuição da função pulmonar nos pacientes
● Infecções costumam ocorrer logo após o nascimento e são acompanhadas de
intensa resposta inflamatória.
○ Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosae
e Burkholderia cepacia
● Sintomatologia respiratória inicial: tosse crônica persistente, excessiva produção de
escarro espesso e muitas vezes purulento.
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● No decorrer dos anos, este processo supurativo crônico resulta em lesões
pulmonares permanentes e no comprometimento de trocas gasosas: óbito por
DPOC
Fígad�
● A lesão hepática típica da FC é a cirrose biliar focal: resultado da obstrução biliar e
da progressiva fibrose periportal
● Podem expressar esteatose hepática e colelitíase
● Doença hepática grave afeta cerca de 5% dos pacientes com a enfermidade:
geralmente diagnosticada entre os 10 e 20 anos
● O metabolismo alterado dos sais biliares favorece a formação de cálculos biliares
● A lesão hepática acarreta danos na síntese endógena de vitamina D e de seus
metabólitos, podendo resultar em doença óssea e alterações no metabolismo do
cálcio.
Pâncrea�
● Redução do conteúdo hídrico da secreção pancreática e em maior acidez da mesma
○ Obstrução dos ductos pancreáticos, autólise e fibrose do pâncreas
● Insuficiência pancreática exócrina caracterizada por uma deficiência ou ausência
dos três grandes grupos de enzimas pancreáticas: amilases, proteases e lipases
○ Essa deficiência ocorre pela obstrução dos ductos pancreáticos e pela
destruição do pâncreas por fibrose.
○ Evitam a quebra e digestão normais dos alimentos: má absorção dos
nutrientes e diminuição da liberação de bicarbonato pelo pâncreas no
duodeno (pela acidez) que leva a inativação das enzimas secundárias e dos
ácidos biliares
● Esteatorréia (excesso de gordura nas fezes devido a perda das lipases),
comprometimento nutricional e sinais e sintomas relacionados à perda protéica e à
deficiência de vitaminas lipossolúveis. Devido a má absorção das gorduras pela falta
de lipase
○ Caracterizada por fezes volumosas, frequentes, fétidas e oleosas
Intestin�
● Compromete a secreção de cloretos para o lúmen intestinal
● Material fecal torna-se espesso, contribuindo para a ocorrência de síndromes
obstrutivas intestinais:
○ Íleo meconial, obstrução intestinal distal e constipação
● A má-absorção intestinal na fibrose cística é multifatorial. A deficiência de enzimas
pancreáticas é o fator predominante e decorre da obstrução dos ductos pancreáticos
e da destruição progressiva do pâncreas por fibrose.
● Em consequência, ocorre má absorção dos nutrientes e comprometimento do estado
nutricional.
● Desnutrição: disfunção gastrointestinal altera a capacidade de absorção de nutriente
Glândula� sudorípara�
● Anormalidades na homeostase do cloreto de sódio e acúmulo desses no suor
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● As manifestações clínicas advindas da perda aumentada de líquidos e eletrólitos
são:
○ Suor salgado: podendo haver depósitos de cristais na pele
○ Sudorese excessiva com ou sem diarreia: ocasiona perda maciça de sódio,
provocando desidratação grave
Trat� reprodutor masculin�
● Homens são comumente estéreis devido a obstrução ou ausência dos ductos
deferentes e da cauda do epidídimo
● A agenesia bilateral dos canais deferentes ocorre quase universalmente em homens
com FC e a esterilidade pode ser a única apresentação de formas atípicas
● Azoospermia obstrutiva: obstrução dos ductos deferentes, o esperma não chega ao
sêmen
● OBS: Quanto maior o escore de shwachman menos sintomas
Tratament�
● Dieta: livre e com acréscimo de sal
● Terapia antimicrobiana: para prevenir e tratar de infecções nos pulmões
● Fisioterapia torácica convencional
● Broncodilatadores: para ajudar a abrir as vias respiratórias
● Anti-inflamatórios
● Terapia de substituição de enzima para afinar o muco e facilitar a expectoração
● Alta concentração de soluções salinas
● O transplante de pulmão é uma opção em alguns casos: principalmente quando o
caso é muito avançado