Genética - DPOC

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Júlia Assis Silva - Turma IV alfa
Genética
Doença pulmonar obstrutiva crônica
Estud� dirigid�
1) Como pode ser definida a DPOC?
● Grupo de doenças respiratórias relacionadas ao tabagismo, nessas doenças ocorre
a obstrução da passagem de ar pelos pulmões, não totalmente reversível.
● Essa obstrução está relacionada a uma resposta inflamatória anormal persistente
dos pulmões a compostos químicos.
● Asma: reversível, DPOC: não totalmente reversível
● Bronquite crônica (estreitamento das vias aéreas e paralisação da atividade dos
cílios) e o enfisema (danos irreversíveis nos alvéolos).
2) Quais os principais fatores de risco relacionados com o desenvolvimento da
DPOC?
● Uso de cigarro e exposição a elementos irritantes, como poeira, poluentes do ar e
vapores químicos.
● História familiar, deficiência de A1AT, idade.
3) Como pode ser estabelecido o diagnóstico da DPOC?
● O diagnóstico baseia-se nos achados do exame físico e na história do paciente.
Como os sintomas podem não ser indicativos da extensão do dano respiratório, é
fundamental realizar um exame chamado espirometria para avaliar a capacidade
ventilatória pulmonar. Análise dos fatores de risco: tabagismo, poeira ocupacional.
Exames de imagem, radiografia ou tomografia do tórax. Oximetria ou gasometria.
● Dispnéia, tosse com secreção e sibilos.
● Valores da espirometria:
4) Qual a prevalência da DPOC no Brasil e no mundo? Quais faixas etárias estão
mais suscetível a desenvolver a DPOC
● Atualmente a população brasileira com mais de 40 anos é estimada em 64 milhões
(IBGE 2010); em torno de 20% destes fumam ou fumaram o equivalente a um ou
mais maços por dia por 10 anos ou mais (≥10 maços/ano), o que resulta em 12,8
milhões. Em torno de 25% dos fumantes têm DPOC, o que resulta numa estimativa
aproximada de 3,2 milhões de brasileiros fumantes ou ex-fumantes com DPOC.
Somando-se 20% de portadores de DPOC não fumantes estima-se a prevalência de
DPOC no Brasil em 3,8 milhões aproximadamente. O número de pessoas com
DPOC pode ser estimado considerando-se que a doença afeta indivíduos de mais
de 60 anos e que fumaram um maço de cigarros ou mais ao dia, por pelo menos 10
anos. Apenas 10-20% ocorrem em não fumantes.
● 5° principal causa de mortes no Brasil.
● No mundo: 12 a 15%
● Mais comum em homens.
5) Como podemos definir a deficiência de A1AT? Qual a epidemiologia desta
desordem no Brasil e no mundo?
● A deficiência de alfa1 antitripsina (A1AT) é a doença genética mais frequente da
infância
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● A alfa 1-antitripsina é uma enzima produzida pelo fígado, que inibe a ação de outras
enzimas chamadas proteases (elastase neutrofílica, proteinase 3 e catepsina G, que
são proteases liberadas pelos neutrófilos durante o processo infeccioso). As
proteases quebram proteínas como parte da reparação do tecido normal. A alfa
1-antitripsina protege os pulmões dos efeitos prejudiciais das proteases.
6) Como pode ser feito o diagnóstico de deficiência de A1AT? Quais pacientes
seriam Candidatos para realização de dosagem da enzima A1AT
● Suspeita-se de deficiência de alfa 1-antitripsina nos seguintes casos:
● Crianças que apresentam sintomas típicos
● Fumantes que desenvolvem enfisema antes dos 45 anos
● Não fumantes que desenvolvem enfisema em qualquer idade
● Pessoas com uma doença hepática inexplicada
● Pessoas que desenvolvem paniculite
● Pessoas com histórico familiar de enfisema ou cirrose sem explicação
● Pessoas com histórico familiar de deficiência de alfa 1-antitripsina
● Como a deficiência é hereditária, os médicos costumam perguntar se algum membro
da família teve enfisema ou cirrose sem causa conhecida. A deficiência é
frequentemente confirmada por teste genético, que também pode determinar a
forma específica da deficiência. Os médicos também costumam fazer exames de
sangue para medir o nível de alfa-1 antitripsina
● Enfisema predominante na região basal do pulmão
7) Qual relação pode ser feita entre DPOC e a deficiência de A1AT?
● Uma das doenças da DPOC é o enfisema que pode seu causado por deficiência de
A1AT
● Deficiência de A1AT é fator de risco para DPOC
8) Qual o mecanismo envolvido na relação citada na questão anterior?
● Baixos níveis de alfa 1-antitripsina permitem que as proteases, elastases
neutrofílicas, danifiquem os pulmões, resultando em enfisema. O enfisema é mais
comum (e pior) em pessoas que fumam. O enfisema em não fumantes pode ser
causado por deficiência de alfa 1-antitripsina.
9) Explique o mecanismo genético da deficiência de A1AT.
● É um distúrbio autossômico recessivo que ocorre em um a cada 2.000-3.000
nascidos vivos.
● A deficiência de alfa 1-antitripsina resulta de uma mutação herdada no gene (cerpina
1) que controla a produção e a libertação da enzima. Existem muitos subtipos de
deficiência de alfa 1-antitripsina, mas, em todos, os níveis de enzima ativa no
sangue são insuficientes ou a enzima é estruturalmente anormal (e, portanto,
funciona mal), ou ambos. As pessoas brancas são afetadas com maior frequência
do que as pessoas negras ou de ascendência asiática ou hispânica. Autossômico
codominante
10) Como é feito o tratamento da DPOC? Diferencie as abordagens em pacientes
com deficiência de A1A
● Broncodilatadoras e os anticolinérgicos estão indicados para aliviar os sintomas
associados à produção e eliminação das secreções. Os derivados da cortisona por
via inalatória podem ser úteis, mas seu uso prolongado pode provocar efeitos
indesejáveis.
● Diversos estudos demonstraram que, nos casos mais graves, o único tratamento
médico capaz de aumentar a sobrevida dos portadores da doença é a
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oxigenioterapia. Técnicas fisioterápicas de reabilitação respiratória aumentam a
resistência aos esforços e melhoram a qualidade de vida, mas aparentemente não
prolongam a sobrevida.
● A alfa 1-antitripsina pode ser administrada por via intravenosa para substituir a enzima
deficiente. Ela é coletada a partir de um grupo de doadores e triada para identificação da
presença de distúrbios transmitidos pelo sangue. Assim, ela é cara e é mais benéfica
para as pessoas que têm apenas sintomas moderados de enfisema e não fumam.
Acredita-se que esse tratamento evita danos adicionais, mas não reverte o dano já
causado.
DPOC e Deficiência de A1AT
● Doença prevenível e tratável, caracterizadas por obstrução ao fluxo aéreo
persistente, usualmente progressiva e associada a uma resposta inflamatória
crônica anormal nas vias aéreas e nos pulmões a partículas nocivas ou gases
● Limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível, envolve tanto o enfisema
quanto a bronquite crônica
● Bronquite crônica: inflamação dos brônquios
● Essa limitação do fluxo é progressiva e está associada a uma reação inflamatória
anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos
● Causada pelo tabagismo
● Tem consequências sistêmicas
● As exacerbações e as comorbidades influenciam de maneira importante o quadro
clínico e o prognóstico geral
● Grupo de doenças que bloqueiam o fluxo normal de ar nos pulmões
● Dispneia é considerada um dos sintomas de maior queixa
● Dificulta a respiração: bronquite crônica e enfisema
● Enfisema: dano aos alvéolos, destruição de células, oxigenação insuficiente e
acúmulo de CO2 no sangue
Bronquit� crônic� � Enfisem�
● Fumaça do cigarro causa inflamação e excesso de muco, alterações no epitélio,
redução da área para passagem de ar. Danificação dos cílios, suscetibilidade a
infecções nas vias aéreas
● Enfisema: os alvéolos crescem, se unem e perdem a elasticidade e a força para
expulsar o ar, o que dificulta a respiração. Perde células que fazem troca gasosa.
A fumaça no tecido pulmonar ativa células epiteliais que atua nos fibroblastos causando a
fibrose tecidual, doenças das vias aéres inferiores
Ativa macrófagos que produzem proteases e ativam outros neutrófilos que produzem proteases
também e agentes oxidantes, a propria fumaça tb tem oxidantes, isso tudo causa dano no
parenquima do pulmão levando a um quadro de enfisema
Diagn�tic�
●Sintomas crônicos respiratórios: tosse, secreção, dispneia, sibilos
● Exposição a fatores de risco: tabagismo, poeira ocupacional, fumaça de lenha, ]
● Fatores individuais conhecidos, deficiência de A1AT
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● Realizado a espirometria: avaliação da função pulmonar,volume expiratório forçado
em um segundo
● Realizar outros exames: radiografia de tórax, oximetria/gasometria e hemograma
● Critérios de diagnóstico
● Categoriza a limitação do fluxo aéreo em estágios
○ GOLD1 : leve: VEF1 o exame deu maior ou igual a 80% do predito
○ GOLD 2: moderada: 50% < VEF1 < 80% do predito
○ GOLD 3: grave: VEF1 30% < VEF1 < 50% do predito
○ GOLD 4: grave : VEF1 < 30%
Agrupament� d� paciente�
● Grupo A: baixo risco (0-1 exacerbação por ano, sem necessidade de hospitalização) e
menos sintomas (mMRC 0-1 ou CAT <10)
● Grupo B: baixo risco (0-1 exacerbação por ano, sem necessidade de hospitalização) e
mais sintomas (mMRC > 2 ou CAT >10)
● Grupo C: alto risco (>2 exacerbações por ao, ou uma ou mais exacerbações com
necessidade de hospitalização) e menos sintomas (mMRC 0-1 ou CAT < 10)
● Grupo D: alto risco ( >2 exacerbações por ano, ou uma ou mais exacerbações com
necessidade de hospitalização) e mais sintomas (mMRC >2 ou CAT > 10)
● mMRC: questionário que classifica o paciente em grupos
● CAT: teste de avaliação da DPOC
Tratament�
● Pacientes leves: terapia dupla (LABA + LAMA)
● Moderados: terapia dupla e terapia combinada (LABA + corticoides inalatórios)
● Grave e muito grave: terapia tripla
Fatore� d� risc�
● Fortes
○ Tabagismo
○ Idade avançada
○ Fatores genéticos
● Fracos
○ Ascendência branca
○ Exposição à poluição do ar
○ Exposição ocupacional a poeira, produtos químicos, vapores, fumaças ou
gases
○ Pulmão com desenvolvimento anormal
○ Sexo maxulino
○ Condição socioeconômica baixa
Genétic� � DPOC
● Não existe uma doença genética, exceto deficiência de A1AT, associada a DPOC,
existem alguns genes relacionados à resposta inflamatória
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Deficiência de Alfa-1-antitripsina
● Redução dos níveis da enzima abaixo dos níveis mínimos protetores
● Doença genética autossômica codominante
● Mutação no gene inibidor de protease (pi) no cromossomo 14
● Mais de 100 alelos já foram identificados
● É associada ao desenvolvimento de doenças hepáticas graves e enfisema precoce
Gen� serpin�1
● Superfamília dos inibidores de serinas proteases
● Função é inibir uma série de enzimas, entre elas a tripsina, a elastase neutrofílica e
a protease-3
● Protege o epitélio contra a ação de proteases
● Proteína
A1AT
● Inibidor da elastase neutrofílica (antiprotease), protege os pulmões da destruição
tecidual mediada pela protease
● Produzida por hepatócitos e monócitos e difunde-se passivamente através da
circulação para os pulmões
○ Parte é produzida pelos macrofagos e pelas celulas dos bronquios
● Na deficiência dessa enzima o genótipo ZZ mais grave
○ MZ intermediário
● A conformação proteica e a quantidade de A1AT circulante são determinadas pela
expressão codominante de alelos parentais
Suspeit� Clínic�
● Tabagistas que desenvolvem enfisema antes dos 45 anos de idade
● Não tabagistas sem exposições ocupacionais que desenvolvem enfisema em
qualquer idade
● Paciente cuja radiografia de tórax mostra enfisema pulmonar predominantemente
nos lobos inferiores
● Pacientes com antecedentes familiares de enfisema ou cirrose sem explicação
● Pacientes com paniculite, que é uma inflamação na camada de gordura que fica
abaixo da pele
● Recém-nascidos com icterícia ou elevação de enzimas hepáticas
● Pacientes com bronquiectasia ou doença hepática inexplicável
Fígad�
● Alguns alelos variantes provoca alteração na conformação da molécula:
polimerização e à retenção dentro dos hepatócitos
● O acúmulo hepático acarreta icterícia colestática neonatal em 10 a 20% dos
pacientes
● Cerca de 20% dos casos de comprometimento hepático neonatal resultam em
desenvolvimento de cirrose na infância
● Cerca de 10% das crianças sem hepatopatia desenvolvem cirrose na idade adulta
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● Aumenta o risco de câncer no fígado
Pulmõe�
● Aumenta atividade da elastase neutrofílica: facilita a destruição tecidual, conduzindo
ao enfisema principalmente em tabagistas
● Cigarro aumenta a atividade de protease, elastase.
● Responsável por 1 a 2% de todos os casos de DPOC
● Mais comumente causa enfisema precoce
● Os sinais e sintomas de envolvimento pulmonar em fumantes ocorrem mais cedo do
que em não fumantes, em ambos os casos são raros antes dos 25 anos de idade.
● Monócitos produzem substâncias a A1AT
● Macrófagos, mecanismo de retroalimentação, ele promove recrutamento de
neutrófilos, quando os níveis de A1AT diminuem não há sinalização e ligação da
A1AT há aumento da recrutação de neutrófilos e inflamação exacerbada
● A1AT controla o sistema imune de onde ela está
● Quando diminui A1AT aumenta a resposta pró-inflamatória
Outr� tecid�
● Paniculite: inflamação no tecido celular subcutâneo
● Hemorragia: mutação que converte a A1AT em um inibidor de fator de coagulação
● Aneurismas
Diagn�tic�
● História clínica, dosagem de A1AT, genotipagem
Candidat� par� real�açã� d� d�age� d� e�im�
● Todos os pacientes com DPOC
● Adultos com bronquiectasias
● Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1-antitripsina conhecida
● Pacientes com asma parcialmente reversível ao broncodilatador
● Enfisema pulmonar com início em jovem adulto < 45 anos
● Enfisema predominante em região basal
● Doença hepática de causa desconhecida
● Redução do pico de proteína alfa-1 no proteinograma
Real�açã� d� fenótip�
● Pacientes com níveis de alfa-1-antitripsina abaixo do normal
● Familiares de pacientes com deficiência
● Discrepância entre a presença de baixos níveis de alfa-1-antitripsina e fenótipo
teoricamente normal
● Quando o alelo Z está presente: valores de AAT maior que 35% normalmente é
heterozigose
○ Menor que 35 é homozigose ZZ
● Importância do diagnóstico precoce: evita exposições a agentes agressores,
monitoramento da função pulmonar, tratamento precoce e orientação genética
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Tratament�
● De suporte
● Para a doença pulmonar, geralmente reposição de alfa-1-antitripsina, preenchimento
dos requisitos