Lesão e morte celular

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LESÃO E MORTE CELULAR 
 
Quando uma célula passa por estresse ou estimulo nocivo, ela tenta se adaptar ao novo ambiente, 
porem quando não consegue se adaptar, ela sofre uma lesão reversível, mas se o estimulo lesivo 
for persistente, a lesão passa a ser uma lesão irreversível e leva a morte celular. 
Sendo que temos dois tipos de morte celular: a Apoptose (patológica e fisiológica) e a Necrose 
(apenas patológica). 
 
 PRINCIPAIS CAUSAS DE LESÃO CELULAR 
 
1. Privação de oxigênio – interfere na respiração oxidativa aeróbica e é uma causa comum da 
lesão e morte celular. 
A hipóxia pode ser causada pela oxigenação inadequada do sangue ou, principalmente, pela 
isquemia (perda do suprimento sanguíneo em um tecido por causa do impedimento do fluxo 
arterial ou da redução da drenagem venosa). 
Hipóxia e isquemia são doenças causadas pela insuficiência de oxigênio no corpo, 
mas há uma diferença entre hipóxia e isquemia. A diferença chave entre essas 
duas doenças é que a hipóxia é uma condição em que o corpo ou uma região do 
corpo é privado de fornecimento de oxigênio adequado. Já a isquemia é a redução 
do aporte sanguíneo aos tecidos, ocasionando limitação de oxigênio e glicose 
necessários ao metabolismo. 
2. Agentes Químicos – os agentes comumente conhecidos como venenos causam danos graves 
em níveis celulares por alterarem a permeabilidade da membrana, a homeostase osmótica e a 
integridade de uma enzima ou cofator. 
Outros agentes como poluentes do ar, inseticidas, CO, etanol, drogas terapêuticas – em um 
paciente suscetível ou em modo excessivo – além de substancias inócuas, como a glicose e o 
sal, dependendo de suas concentrações, até o oxigênio em concentrações suficientemente 
altas pode ser tóxico. 
 
3. Agentes Infecciosos – variam de vírus submicroscópicos até as taenias grandes, riquétsias, 
bactérias, fungos e protozoários. 
 
4. Reações imunológicas – reações autoimunes contra os próprios tecidos e as reações alérgicas 
contra substancias ambientais, em indivíduos geneticamente suscetíveis. 
 
5. Defeitos genéticos – podem causar lesões celulares por causa da deficiência de proteínas 
funcionais, como as enzimas nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA 
danificado ou proteínas mal dobradas. 
 
6. Desequilíbrios nutricionais – tanto o déficit quanto os excessos nutricionais podem provocar 
lesões celulares em situações especificas. 
 
7. Agentes físicos – trauma, extremos de temperaturas, radiação, choque elétrico e as 
alterações bruscas na pressão atmosférica. 
 
8. Envelhecimento – com o decorrer do tempo as células vão perdendo suas habilidades 
replicativas e de reparo, logo a sua capacidade de responder aos danos é reduzida. 
 
A FUNÇÃO CELULAR PODE SER PERDIDA ANTES QUE OCORRA A MORTE CELULAR E AS 
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS SURGEM APÓS A LESÃO OU MORTE CELULAR. 
 
 Lesão reversível 
Tumefação da célula – resultado da falência das bombas de íons na membrana plasmática, 
dependentes de energia, levando a incapacidade de manter a homeostase iônica e de fluido. A célula 
fica cheia de liquido devido à perda de controle osmótico. 
Degeneração gordurosa - ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica 
e manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, no citoplasma. Ocorre sobretudo em células 
envolvidas no metabolismo de gordura, como os hepatócitos e as células miocárdicas. 
Rompimento das vesículas lisossômicas – quando as enzimas dos lisossomos caem no citoplasma, 
começa a digerir a célula de dentro para fora 
 
Lesão Isquêmica e Hipóxica – na hipóxia há uma produção de energia pela glicólise anaeróbica, já na 
isquemia há um comprometimento da distribuição de substratos para a glicólise. 
Logo, nos tecidos isquêmicos, a geração de energia também é cessada, depois que os substratos 
são exauridos ou quando os metabolitos – que seriam removidos pela corrente sanguínea – 
acumulam-se inibindo a glicólise. 
Por isso, a isquemia lesa os tecidos com mais rapidez que a hipóxia 
Sabemos que a alteração bioquímica nas células hipóxicas é redução da geração de ATP, devido ao 
suprimento reduzido de oxigênio, dessa forma, há a lesão celular. 
 
 
 
 
 
 
 
Caso o oxigênio seja restaurado, essa lesão é reversível, do contrário, se a isquemia permanecer 
irá ocorrer uma lesão irreversível e necrose. 
Essa lesão irreversível está relacionada a tumefação das mitocôndrias e lisossomos e uma lesão 
extensa das membranas plasmáticas. Também pode ocorrer um grande influxo de cálcio na célula. 
A morte é principalmente por necrose, mas a apoptose também pode ocorrer. 
Os componentes celulares são degradados e há um extravasamento das enzimas celulares para o 
meio extracelular, por fim, as células mortas são substituídas por figuras de mielina, as quais serão 
fagocitadas por leucócitos ou degradadas em ácidos graxos que podem se tornar calcificados. 
 
Lesão de Isquemia-Reperfusão: A restauração do fluxo sanguíneo em tecidos isquêmicos, podem 
ainda, aumentar a lesão e acelerar esse processo. Os tecidos continuam a perder células, além 
daquelas que foram lesadas de modo irreversível no fim do episódio isquêmico. 
 
Lesão Química (Tóxica): Algumas substancias químicas atuam diretamente pela combinação com um 
componente molecular critico ou alguma organela celular. O maior dano é mantido pelas células que 
usam, absorvem, excretam ou concentram os compostos. 
Ou, muitas outras substancias químicas não são intrinsicamente ativas sob o aspecto biológico, mas 
devem ser primeiro convertidas a metabolitos tóxicos reativos, que então agem sobre as células-
alvo, o mecanismo mais importante dessa lesão envolve a formação de radicais livres. 
 
 
 
 
 
A perda de ATP causa: 
Falha nas bombas de íons – levando a tumefação e o influxo de Ca+ 
Depleção dos estoques de glicogênio, acumulando ácido lático e diminuindo o pH intracelular 
Redução da síntese de proteínas 
 
Caso a hipóxia continue... 
Teremos uma degeneração adicional, com perda das microvilosidades e formação de “bolhas”. 
Nesse ponto, as células e organelas estão tumefactas, com concentrações aumentadas de água, 
sódio e cloreto, além de uma baixa concentração de potássio. 
 
 
 NECROSE 
As células necróticas não conseguem manter a integridade da membrana, assim os seus conteúdos 
extravasam iniciando uma reação inflamatória. Resulta da desnaturação de proteínas celulares e da 
digestão enzimática da célula lesada, levando a célula a morte. Na necrose SEMPRE teremos a perda 
da integridade da membrana. 
Tecido necrótico – grande quantidade de células necrosadas naquele tecido 
As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias 
células ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação 
inflamatória para as células mortas. 
- MORFOLOGIA DA NECROSE - 
Aumento da eosinofilia (coloração rósea do corante eosina), devido ao aumento da ligação da eosina 
às proteínas citoplasmáticas desnaturadas, a aparência mais vítrea, o citoplasma torna-se 
vacuolado, as células mortas são substituídas pelas figuras de mielina (resultam da dissociação das 
lipoproteínas com grupos de fosfatidios). 
As figuras de mielina são fagocitadas por outras células ou degradadas em ácidos graxos, 
a calcificação desses resíduos de ácidos graxos origina os sabões de cálcio. Por isso, as 
células mortas podem se tornar calcificadas. 
 
CLASSIFICAÇÃO DA NECROSE QUANTO À MORFOLOGIA 
1. Necrose coagulativa – as células estão mortas mas há uma estrutura preservada – por 
pelo menos alguns dias - o tecido tem uma estrutura firme, há uma diferença na coloração. 
Essa lesão desnatura as proteínas estruturais da célula e as enzimas, o que acaba 
bloqueando a proteólise das células mortas. 
O que gera células anucleadas e eosinofilicas que persistem por dias ou semanas, com um 
tempo, a célula necrótica é removida por fagocitose. Através dos leucócitos e da digestão 
de células mortaspelas enzimas lisossômicas dos leucócitos. 
Uma área localizada de necrose por coagulação é chamada de infarto 
 
2. NECROSE LIQUEFATIVA – caracterizada pela digestão total de células mortas, resultando 
em uma massa viscosa liquida. São presentes em infecções bacterianas focais ou fúngicas. 
O material necrótico é amarelo cremoso, devido a presença dos leucócitos mortos e é 
chamado de pus. 
Um grande exemplo é a morte por hipoxia das células dentro do SNC 
 
3. NECROSE CASEOSA – encontrada bem frequentemente no pulmão tuberculoso. O termo 
casesoso (semelhante a queijo) é devido a aparência friável branco-amarelada, da área de 
necrose. Caracterizada por células rompidas ou fragmentadas e restos que estão dentro 
de uma borda inflamatória nítida. Essa aparência é característica de um foco de inflamação 
conhecido como granuloma 
É um subtipo de necrose isquêmica, frequente em focos de infecção pelo Mycobacterium 
tuberculosis (aeróbia), que gera o consumo do oxigênio tecidual e leva a um processo 
prolongado de hipóxia. 
O tecido é esbranquiçado e tem uma consistência de queijo, macroscopicamente. 
Microscopicamente, há formação de granuloma imune – não há limite celular e um tecido 
amorfo eosinofilico; com o intuito de diminuir o foco necrótico, que gera uma reação 
inflamatório há uma formação de anel de linfócitos. 
 
4. NECROSE GORDUROSA – não é um padrão especifico, mas refere a uma área de destruição 
gordurosa, é típica da pancreatite aguda, resultado da liberação das lipases pancreáticas 
ativadas dentro do ambiente do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isso acontece devido a 
algum distúrbio, onde as enzimas pancreáticas vão sair das células acinares e vão atacar 
os adipócitos, os ácidos graxos liberados vão se combinar com o cálcio e produzem áreas 
brancas visíveis macroscopicamente. 
Ao exame histológico, os focos de necrose têm contornos sombreados de adipócitos com 
depósitos de cálcio basofílicos circundados por uma reação inflamatória. 
 
 
5. NECROSE FIBRINOIDE – uma forma especial de necrose que acontece nas reações imunes 
que envolve vasos sanguíneos. 
Temos tipicamente a deposição de complexos de antígenos e anticorpos nas paredes das 
artérias, esses depósitos se combinam com as fibrinas, dando essa aparência amorfa, 
rósea brilhante que obstrui a luz do vaso. 
 
 
6. NECROSE GANGRENOSA – falta de suprimento sanguíneo que sofre necrose generalizada 
em vários tecidos, gerando aquela aparência. Na necrose gangrenosa temos um padrão de 
necrose de coagulação. 
No paciente vivo, essas células necróticas acabam sendo fagocitadas por leucócitos e 
digeridas, desaparecendo daquele tecido, se isso não acontece imediatamente, aquele tecido 
começa a atrair sais de cálcio que vão se depositar naquele tecido causando a calcificação 
distrófica. 
 
RESPOSTAS SUBCELULARES À LESÃO 
Algumas formas de lesão celular afetam organelas em particular e têm manifestações únicas. 
1. Autofagia: em células privadas de nutrientes, as organelas estão inseridas em vacúolos que 
se fundem com os lisossomos. As organelas são digeridas, mas em alguns casos 
permanecem pigmentos indigeríveis. 
2. Hipertrofia do REA: as células expostas às toxinas que são metabolizadas no REA exibem 
hipertrofia do RE, um mecanismo compensatório para maximizar a remoção de toxinas. 
3. Alterações mitocondriais: as alterações em número, tamanho e forma das mitocôndrias 
são vistas em diversas adaptações e respostas à lesão crônica. 
4. Alterações citoesqueléticas: algumas drogas e toxinas interferem no arranjo e nas funções 
dos filamentos do citoesqueleto ou resultam em acúmulos anormais de filamentos. 
 
 
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR 
A resposta celular ao estimulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. Assim, 
baixas doses de toxina ou uma breve duração da isquemia podem resultar em lesão celular 
reversível, enquanto altas doses de toxina ou intervalos maiores de isquemia podem resultar em 
lesão irreversível e morte celular. 
As consequências de um estimulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do fenótipo 
genético da célula lesada. Logo a mesma lesão gera consequências diferentes no musculo estriado 
esquelético e no musculo cardíaco, por exemplo. 
A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários componentes 
celulares essenciais. Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são: 
1- As mitocôndrias, os sítios de geração de ATP 
2- As membranas celulares, das quais dependem as homeostases iônica e osmótica da célula e 
de suas organelas 
3- A síntese de proteína 
4- O citoesqueleto 
5- O aparelho genético da célula 
 
 DEPLEÇÃO DO ATP 
As principais causas da depleção do ATP, são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o 
dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas. 
Vale lembrar que o ATP é proveniente da fosforilação oxidativa do ADP, durante a 
redução do oxigênio no sistema de transporte de elétrons das mitocôndrias. Ou 
através da via glicolítica, que pode gerar ATP na ausência de oxigênio, usando a 
glicose derivada do glicogênio intracelular. 
O ATP é necessário virtualmente para todos os processos que ocorrem dentro da célula, logo a 
depleção de ATP a menos que 5% a 10% dos níveis normais tem amplos efeitos em muitos sistemas 
celulares críticos. 
 
- O primeiro dano causado pela queda do ATP, é a diminuição do trabalho da bomba de sódio potássio, 
gerando um desequilíbrio osmótico. 
- Ocorre a entrada e acumulação de sódio na célula e junto com ele, vem a água que causa a 
tumefação celular e dilatação das estruturas celulares, como o RE. Concomitante a isso, ocorre um 
efluxo de potássio. 
- Aumento da glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular, 
consequentemente, há uma depleção nos estoques de glicogênio intracelular e gera um acumulo de 
ácido lático, causando a diminuição do pH, assim, causa redução da atividade de muitas enzimas. 
- Falência da bomba de Ca2+, assim há um influxo de Ca2+, causando danos celulares. 
- A depleção prolongada ou crescente de ATP causa rompimento estrutural do aparelho de síntese 
proteica, manifestado pelo desprendimento dos ribossomos do reticulo endoplasmático granular e 
leva a diminuição de síntese de proteínas. 
- Por fim, há um dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas e a célula sofre 
necrose. 
 
 Danos à mitocôndria 
Além de fornecer ATP, as mitocôndrias têm papel fundamental na lesão e morte celular, podendo 
ser danificadas pelo aumento de Ca2+ citosólico, espécies reativas de oxigênio e privação de oxigênio, 
sendo sensíveis virtualmente a todos os estímulos nocivos, incluindo hipóxia e toxina. Podemos ter 
duas consequências: 
 
A lesão mitocondrial resulta na formação de um canal na sua membrana, chamado PORO DE 
TRANSIÇÃO DE PERMEABILIDADE MITOCONDRIAL, a abertura desse canal determina a perda do 
potencial de membrana e alteração do pH, que resulta na falha da fosforilação oxidativa e depleção 
progressiva de ATP, culminando na necrose. 
 
O aumento da permeabilidade mitocondrial, permite o extravasamento da proteína citocromo c – 
que em sua localização normal, gera energia para a célula - quando há danos na mitocôndria o 
suficiente para essa proteína extravasar, ele sinaliza a célula para morte por apoptose. 
 Influxo de cálcio 
A isquemia e certas toxinas causam um aumento da concentração de cálcio citosólico, de início 
devido a liberação de Ca2+ armazenado intracelularmente e posteriormente, do cálcio vindo do influxo 
aumentado devido a permeabilidade da membrana plasmática. 
O aumento do cálcio citosólico ativa um número de enzimas, com efeitos potencialmente prejudiciais, 
como: 
Fosfolipases – causam danos à membrana 
Proteases – clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto 
Endonucleases – responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA 
Trifosfatases de adenosina – ATPases; acelerando a depleção de ATP 
Além de queesse aumento de Ca2+ citosólico induz a apoptose, pela ativação direta das caspases e 
pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. 
 
 
 Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio 
Os radicais livres são moléculas que têm um único elétron não pareado em uma orbita externa. Esse 
estado químico é muito instável e esses reagem com químicos orgânicos e inorgânicos, quando 
gerados são gerados nas células, atacam os ácidos nucleicos, proteínas e lipídios celulares. 
Os radicais livres ainda iniciam reações autocatalíticas. As moléculas que reagem com eles são 
convertidas em radicais livres, propagando uma cadeia de danos. 
Espécies reativas de oxigênio (ERO) – São um tipo de radical livre derivado do oxigênio. Estes 
geralmente são produzidas nas células durante a respiração e geração de energia mitocondrial, mas 
são degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa. 
Quando temos uma produção exacerbada de ERO ou quando os sistemas celulares de defesa são 
ineficientes, temos um excesso de radicais livres gerando uma condição de ESTRESSE OXIDATIVO. 
Há, no entanto, situações que podem aumentar consideravelmente a produção dos radicais livres, 
superando a capacidade natural do nosso corpo de lidar com eles. Entre elas estão a poluição do ar, 
a ingestão de alimentos com resíduos de pesticidas ou aditivos químicos, o estresse e o uso de 
cigarro e álcool. 
A inflamação também pode produzir radicais livres, pois são produzidos pelos leucócitos que entram 
no tecido. 
As células desenvolveram múltiplos mecanismos para a remoção de radicais livres e, assim, minimizar 
a lesão. Os radicais livres são inerentemente instáveis e decompõem-se de forma espontânea. Há 
vários sistemas enzimáticos e não enzimáticos que contribuem para a inativação das reações de 
radicais livres. 
Os radicais livres podem ser removidos com a ação de antioxidantes, como as vitaminas lipossolúveis 
(A e E), que são moléculas com carga positiva que se combinam com os radicais, tornando-os 
inofensivos; ou então com a ação de enzimas, degrandando-os – catalase, glutationa peroxidade e 
superóxido desmutases. A redução da temperatura corporal também auxilia, já que eles não atuam 
tão fortemente. 
 
Existem três reações mais importantes e relevantes para a lesão celular mediada por radicais livres: 
1- Peroxidação lipídica das membranas: as ligações duplas de lipídios poli-insaturados na 
membrana são vulneráveis ao ataque por radicais livres derivados do oxigênio, essa interação 
lipídio-radical gera peróxidos instáveis e reativos e sobrevém uma reação em cadeia 
autocatalítica. 
2- Ligação cruzada das proteínas – os radicais livres promovem ligação cruzada das proteínas 
mediadas por sulfidrila (antioxidante, caracterizado por um átomo de enxofre ligado a um 
átomo de hidrogênio), resultando no aumento da degradação ou na perda da atividade 
enzimática, além de poderem também causar a fragmentação dos polipeptídios. 
3- Fragmentação do DNA – as reações entre os radicais livres e a timina do DNA, implicaram 
na quebra do filamento único no DNA. Essa lesão foi implicada na morte celular, 
envelhecimento celular e na transformação maligna das células. 
 
 
 
 Defeitos na permeabilidade da membrana 
 A membrana pode ser danificada por isquemia, várias toxinas microbianas, componentes líticos do 
complemento e por uma variedade de agentes químicos e físicos. Vários mecanismos bioquímicos 
podem contribuir para os danos à membrana: 
- Diminuição da síntese de fosfolipídios: essa diminuição é decorrente a queda dos níveis de ATP, 
essa redução ainda afeta todas as membranas celulares, incluindo as membranas mitocondriais, 
exacerbando, assim a perda de ATP. 
- Aumento da degradação dos fosfolipídios: devido a ativação de fosfolipases endógenas por 
elevação dos níveis de cálcio citosólico. 
- ERO: por meio da peroxidação lipídica os radicais livres do oxigênio causam lesão às membranas 
celulares 
- Alterações do citoesqueleto: a ativação de proteases pelo cálcio citosólico aumentado pode 
danificar os elementos do citoesqueleto 
- Produtos de degradação de lipídios: têm um efeito detergente sobre as membranas, também se 
inserem na bicamada lipídica da membrana ou trocam de posição com os fosfolipídios da membrana, 
causando, alterações na permeabilidade e alterações eletrofisiológicas. 
 
Defeitos nas membranas: 
- Danos à membrana mitocondrial: resultam em queda do ATP, levando a necrose e liberação de 
proteínas que disparam a apoptose. 
- Danos à membrana plasmática: levam a perda do equilíbrio osmótico e o influxo de íons e fluidos, 
assim como a perda de conteúdos celulares, como metabólitos vitais para reconstituição do ATP, 
assim diminuindo os estoques de energia. 
- Danos às membranas lisossômicas: extravasamento das suas enzimas para o citoplasma e ativação das 
hidrolases ácidas, em pH celular ácido das células lesadas, a ativação dessas enzimas leva a uma digestão 
enzimática dos componentes celulares e a célula morre por necrose. 
 
 Danos ao DNA e às proteínas 
Quando temos lesões de DNA muito graves ou proteínas mal dobradas (que podem ser herdadas ou 
resultantes de disparadores externos, como os radicais livres), disparando a apoptose. 
 
 
 
 APOPTOSE 
Morte ativa regulada por genes, onde as células ativam enzimas capazes de degradar seu próprio 
DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas, uma morte citoplasmática onde as organelas podem 
ser reaproveitadas, transferidas para outro tecido, fagocitadas ou fixadas pelo sistema 
complemento. 
A apoptose não induz uma reação inflamatória no hospedeiro, já que a célula é removida antes que 
seu conteúdo extravase. 
A apoptose induzida por alguns processos patológicos pode evoluir para a necrose. 
 
- Causas da apoptose - 
Apoptose em situações fisiológicas 
1 – Destruição de células durante a embriogenese 
2 – Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio 
3 – Perda celular em populações celulares proliferativas 
4 – Morte de células que já tenha cumprido seu papel 
5 – Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos 
6 – Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos 
 
Apoptose em situações patológicas 
1 – Lesão de DNA 
2 – Acumulo de proteínas mal dobradas 
 
3 – Lesão celular em certas infecções 
4 – Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto 
 
 
 - Morfologia da apoptose – 
Em tecidos corados pelo H&E, os núcleos das células 
apoptóticas exibem vários estágios de condensação e 
agregação da cromatina e, finalmente, cariorrexeem 
nível molecular, isso é refletido na fragmentação do DNA 
em peças do tamanho dos nucleossomos. Rapidamente as 
células retraem, formando brotos citoplasmáticos, e se 
fragmentam em corpos apoptóticos compostos por 
vesículas envoltas por membrana contendo citosol e 
organelas. Em razão de tais fragmentos serem 
rapidamente expulsos e fagocitados, sem induzir 
resposta inflamatória, mesmo a apoptose substancial 
pode, histologicamente, ser indetectável. 
 
 
 
- Mecanismos da apoptose – 
A apoptose é resultante da ativação das enzimas caspases, essa ativação é dependente do equilíbrio entre 
as vias pró e antiapóptóticas. Duas vias distintas convergem para a ativação das caspases: a Via Mitocondrial 
e a Via Receptor de Morte 
 
. 
 
 
 
 Via mitocondrial (Intriseca) da Apoptose 
As mitocôndrias possuem proteínas que induzem a apoptose (como o citocromo c) e outras proteínas que 
vão neutralizar os inibidores endógenos de apoptose, esses mecanismos são determinados pela 
permeabilidade da mitocôndria. 
Essa permeabilidade por sua vez, é controlada por uma 
família de mais de 20 proteínas, as Bcl-2. 
Quando as células são privadas de fatores de crescimento e 
outros sinais de sobrevivência ou são expostas a agentes que 
lesam o DNA ou acumulam quantidades inaceitáveis de 
proteínas anormalmente dobradas, um grupo de sensores é 
ativado. Esses sensores são membros da família Bcl-2, as 
chamadas proteínas BH3. 
As BH3 ativam duas proteínas pró-apoptóicas, a Bax e a 
Bak, essas duas se dimerizam formando uma molécula única, 
assim formam canais por onde vão passar o citocromo c e 
outras proteínas mitocondriais, extravasando para o citosol. 
Esses sensores também inibem as moléculas antiapoptóticas 
Bcl-2 e Bcl-xL, aumentando o extravasamento de proteínas 
mitocondriais. 
O citocromo c em conjunto com outros cofatores, ativam as CASPASES 9, ativando assim, a cascata de 
caspases, levando a fragmentação nuclear. 
Do contrário, caso a célula tenha fatores de crescimento e sejam expostas à sinais de sobrevivência, esta 
irá sintetizar proteínas antiapópitóticas da família Bcl-2, que é a própria Bcl-2 e Bcl-x, essas proteínas são 
antagônicas à Bax e Bak, logo impede o extravasamento já que não terá o canal Bak-Bax. 
As células privadas de fatores de crescimento não apenas ativam as proteínas pró-apoptóticas Bax e Bak, 
mas mostram também níveis reduzidos de Bcl-2 e Bcl-xL, portanto tendendo o balanço, mais tarde, em 
direção à morte. 
 
 Via receptor de Morte da Apoptose (Extrínseca) 
Muitas células têm em sua superfície receptores de morte, os quais disparam a apoptose, a maioria desses 
receptores são pertencentes à família do fator de necrose tumoral – TFN, os quais contêm um domínio 
de morte – que medeia a interação com outras proteínas envolvidas na morte celular. 
 Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). 
Quando os linfócitos T reconhecem células com alvo Fas, a Fas-L (proteína de membrana) juntamente com 
proteínas de ligação adaptadora, liga os linfócitos T ao alvo Fas ativando as caspases 8. 
Ainda há células em que a caspase 8 ativa uma proteína anti-apoptótica da família Bcl-2, a BID, ainda dentro 
da via mitocondrial, dessa forma é combinada a ativação das duas vias lançando um golpe letal para a célula. 
As proteínas celulares, notadamente um antagonista de caspase chamado FLIP, bloqueia a cascata de 
ativação das caspases dos receptores de morte. 
A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-
alvo por alguns linfócitos T citotóxicos. 
 
 Ativação e função das caspases 
As caspases ativadas pelas vias citadas acima, são caspases desencadeantes ou iniciadoras, quando elas 
são ativadas clivam as caspases executoras, além de clivar outros alvos e assim, ativam as nucleases (que 
vão degradar as nucleoproteínas e o DNA), além de degradar os componentes da matriz nuclear e o 
citoesqueleto, assim fragmentando as células. 
 
 Remoção das células apoptóticas 
As células apoptóticas atraem os fagócitos produzindo sinais de “coma-me”, essas células secretam fatores 
solúveis, os quais vão recrutar fagócitos, facilitando a remoção imediata das células mortas, antes que 
sofram uma segunda lesão da membrana e haja extravasamento dos seus conteúdos, evitando o processo 
inflamatório. 
Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos, e os 
próprios macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às células apoptóticas (mas não às células 
vivas) e direcionam a morte das células por engolfamento. 
 
 Acúmulos Intracelulares 
As células podem acumular em seu citoplasma, no interior de organelas ou no núcleo algumas substancias 
que podem ser inofensivas ou não, além de que essas substancias podem ser sineizadas por essas células 
afetadas ou em qualquer outro lugar. 
1- Degeneração gordurosa (Eseatose) – qualquer acumulo anormal de triglicerídeos dentro das células 
do parênquima. A esteatose pode ser causada por toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, 
obesidade e anóxia. 
2- Colesterol e Ésteres de Colesterol – as células fagociticas podem tornar-se sobrecarregadas com 
lipídios em vários processos patológicos diferentes, sendo a ASTECLEROSE o mais importante. 
3- Proteínas: podem ocorrer porque os excessos são apresentados às células ou porque as células 
sintetizam quantidades excessivas. 
4- Glicogênio - Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio estão associados a anormalidades no 
metabolismo da glicose ou do glicogênio 
5- Pigmentos – podem ser exógenos ou endógenos. 
5.1- Carbono – pigmento exógeno, os agregados desse 
pigmento escurecem os linfonodos e o parênquima 
pulmonar. 
5.2- Lipofuscina - é um material intracelular granular, 
castanho-amarelado, que se acumula em vários tecidos 
(particularmente no coração, fígado e cérebro) como 
consequência do envelhecimento ou da atrofia. Não é 
nociva à célula, mas é importante como marcador de 
lesão antiga por radical livre. 
5.3- Melanina - Embora os melanócitos sejam a única 
fonte de melanina, os queratinócitos basais adjacentes 
da pele podem acumular o pigmento (p. ex., nas sardas), 
assim como os macrófagos da derme. 
5.4 – Hemossiderina - um pigmento granular derivado 
da hemoglobina, amarelo a castanho-dourado, que se 
acumula em tecidos onde há excesso de ferro, local ou 
sistêmico. Embora o acúmulo de hemossiderina seja 
geralmente patológico, pequenas quantidades desse 
pigmento são normais nos fagócitos mononucleares da 
medula óssea e do fígado, onde eritrócitos velhos são 
normalmente degradados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Calcificação Patológica 
Um processo onde há o deposito anormal de sais de calcio, em combinação com pequenas quanidades de 
ferro, magnesio e outros minerais. 
Quando esse deposito ocorre em tecidos mortos ou que estão morrendo, chamamos de calcificação 
distrófica, que ocorre com niveis sericos normais de calcio. Porém quando esse deposito acontece em 
tecidos normais, chamamos de metastásica e reflete um disturbio no metabolismo do calcio. 
A calcificação distrofica é encontrada em areas de lesão e necrose de qualquer tipo, ela pode ser a causa 
de disfunção do orgão. Na patogenia da calcificação distrófica, o produto final é a formação de fosfato de 
cálcio cristalino. 
A iniciação da calcificação intracelular ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou que estão morrendo e 
que tenham perdido sua habilidade de regular o cálcio intracelular. Após a iniciação em qualquer localização, 
ocorre a formação dos cristais. 
A calcificação metastásica ocorre em tecidos normais sempre que há hipercalemia, a qual pode ser causada 
pelo aumento da secreção de paratormônio, destruição ossea, disturbios relacionados à vitamina D e 
insuficiencia renal. 
 
 Envelhecimento celular 
O envelhecimento celular é o resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade funcional 
dascélulas. O envelhecimento pode ser derivado de: 
Lesão do DNA: defeitos no mecanismo de reparo de DNA; inversamente, o reparo do DNA pode ser 
ativado pela restrição calórica conhecida por prolongar o envelhecimento em organismos-modelo 
Diminuição da replicação celular: Senescência replicativa: capacidade reduzida de divisão celular devida ao 
encurtamento progressivo das extremidades cromossômicas (telômeros). 
Deficiencia da homeostasia proteica