Farmacodinâmica

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INTERAÇÃO MEDICAMENTOS E NUTRIENTES
Farmacodinâmic�
Estuda o mecanismo de ação dos
fármacos sobre as funções bioquímicas
ou fisiológicas do corpo.
- O que os fármacos fazem no corpo e
como fazem
Relação dose-resposta dos efeitos
biológicos
- Informação biológica → resposta
Fármaco administrado
↓
Distribui-se aos tecidos
↓
Alcançar alvos
moleculares/receptores
farmacológicos
↓
Complexo fármaco + receptor
↓
Resposta biológica
Características dos receptores
→ Atividade intrínseca: capacidade de
ativar total ou parcialmente os receptores
gerando uma atividade biológica.
→ Afinidade: habilidade do fármaco para
se ligar a um determinado receptor.
→ Agonista (afinidade + atividade
intrínseca): liga-se ao receptor e o ativa,
e simulando os efeitos reguladores dos
compostos sinalizadores endógenos.
→ Antagonista (afinidade sem atividade
intrínseca): liga-se ao receptor sem
ativá-lo e bloqueia a ação de um
agonista.
Agonistas
→ Agonistas parciais: liga-se a um
receptor em seu sítio ativo, mas só
produz uma resposta parcial, mesmo
quando todos os receptores disponíveis
estão ligados a ele.
● Resposta biológica mais baixa do que
os agonistas plenos e ligantes
endógenos na ocupação plena dos
receptores.
- Resposta biológica submáxima
● Inibem agonistas totais de forma
competitiva.
- Propriedade mista
“agonista-antagonista”.
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→ Derivados alquila do trimetilamônio
● Estimulam os receptores muscarínicos
de acetilcolina.
● Causam contração muscular no
intestino.
* Respostas máximas são diferentes
mesmo com todos os receptores
ocupados.
Agonistas plenos: butil e hexil são
capazes de produzir resposta máxima
Agonistas parciais: heptil e octil
produzem apenas resposta parcial.
Fármacos que atuam no sítio agonista do
mesmo receptor produzem diferentes
efeitos máximos.
Antagonistas
→ Antagonista competitivo
● Competição do agonista e do
antagonista pelo mesmo receptor
- Impede ou dificulta a formação
do complexo agonista-receptor.
● Ligação reversível: aumento na
concentração do agonista é capaz de
deslocar o antagonista do receptor.
● Depende de afinidade e concentração.
→ Antagonista não competitivo
Ligação irreversível com mesmo sítio
ativo:
● Ligação covalente ou de alta afinidade
(irreversível) ao local ativo do
receptor do agonista.
- Reduz o número de receptores
disponíveis.
● Aumento na concentração do agonista
não desloca o antagonista do
receptor.
Ligação Alostérica:
● Ligam-se ao receptor em um local
distinto do sítio agonista.
- Não competem com o agonista
pela ligação ao receptor.
● Aumento na concentração do agonista
não desloca o antagonista do
receptor.
- Impede a ativação do receptor
mesmo com o agonista ligado
ao sítio ativo.
● Pode ser reversível ou irreversível.
* Anestésicos locais: interrompem a
passagem no canal de Na
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Tanto o agonista como o antagonista
ligam-se ao receptor (afinidade) mas
somente o agonista vai ativá-lo,
mimetizando a resposta do ligante
endógeno (atividade intrínseca).
Tipos de alvos farmacológicos
→ Receptores
● Ionotrópicos - canais iônicos
● Metabotrópicos - proteína G
● Intracelulares
→ Interação
● Enzimas
● Transportadores
● Proteínas estruturais
Ionotrópicos - Canais Iônicos
● Presentes nas membranas celulares
● Permitem a passagem seletiva de
determinados íons.
- Altera a permeabilidade ao íon.
● Transmissão rápida (milissegundos)
→ Canais voltagem dependentes:
regulados por alterações no potencial
transmembrana
● Células nervosas e musculares -
canais de Na+ voltagem dependentes
- Responsáveis por gerar potenciais de
ação (despolariza a membrana do
potencial de repouso de -70 mV para
+20mV)
● Compostos de três subunidades
- Subunidade alfa: porto
- Subunidade beta: reguladoras
→ Anestésicos Locais: impedem a
transmissão de impulsos nervosos.
● Alvo farmacológico: canais de Na+
em neurônios nociceptores (dor)
● Bloqueio do poro: inibição da
passagem de Na+
● Diminui a taxa de despolarização
● Limiar potencial de ação não é
atingido - potencial de ação não é
propagado.
● Sensibilidade a dor é suprimida
* Não se atinge PA
→ Canais controlados por ligantes: abre
apenas quando uma ou mais moléculas
agonistas são ligadas.
● Necessária a ligação de um agonista
para que sejam ativados.
● Presentes no SNC, gânglios
autônomos e na junção
neuromuscular.
No sistema nervoso: responsáveis pela
maioria das transmissões sinápticas.
Reagem a neurotransmissores
● Excitatórios: ACh ou glutamato
● Inibitórios: Glicina ou GABA (junto ao
benzodiazepínico se potencializa e
obtém maior fluxo)
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Metabotrópicos - Proteína G
● Classe mais abundante de receptores
no corpo humano
● Receptor transmembrana
- 7 elementos transmembrana
acoplados a proteínas G
intracelular
● Domínio extracelular (membrana):
área de fixação do ligante
● Região intracelular: ativa moléculas
de sinalização denominadas proteínas
G.
● Alteração no meio intracelular
- Efetores:canal iônico ou
enzimas
● Transmissão: segundos
O 1º mensageiro é o agonista (fármaco)
que se liga ao receptor de elementos
transmembrana (área de fixação do
ligante), acoplados à proteína G a qual é
ativada e faz sua principal função que é
ativar a produção do 2º mensageiro.
Após isso, há alteração no meio
intracelular para transmissão do sinal ao
efetor (canal iônico ou enzimas).
1º Mensageiro
↓
Sinal
↓
PTN G
↓
Ativação da produção do 2ºª
mensageiro
↓
Transmissão do sinal a efetores
citoplasmáticos
Principal ativação associada à proteína G:
● Despolarizam a membrana do
potencial de repouso de -70 mV para
+20mV
● Ciclases (adenilciclase e
guanililciclase)
● Fosfolipase C (essencial para
regulação da concentração de Ca2 +
intracelular).
Ativação de adenilciclase por proteínas G:
Adenilciclase é estimulada → converte
ATP em AMPc → AMPc ativa a
proteinonquinase A (PKA) → PKA fosforila
diversas proteínas citosólicas específicas
1º Fosfolipase C é ativada
2º Fosfolipídio de membrana PIP2 é
clivado pela PLC ativada em DAG e IP3
3º Ativa a proteinoquinase C
4º Ocorre a liberação de Ca2+ do retículo
endoplasmático aumentando sua
concentração citosólica
5º Fosforilação de proteínas
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Receptores Intracelulares
● Constituinte solúvel do citosol ou do
núcleo → receptores dos hormônios
esteróides e tireoidianos.
Enzimas Intracelulares
● Alteração da produção enzimática de
sinalizadores críticos ou moléculas
metabólicas
Fatores reguladores de transcrição
● Ativação ou inibição da transcrição
- Regulam a expressão dos genes que
controlam diversos processos
fisiológicos
- Reprodução, desenvolvimento e
metabolismo
● Maior tempo para o início de sua ação
(horas), efeitos mais prolongados.
* O fármaco atravessa a membrana por
difusão (substâncias pequenas e
lipofílicas)
1º Pequenas moléculas lipofílicas
difundem-se através da membrana
plasmática.
2º Ligação da molécula a um receptor
citosólico formando complexo
ligante-receptor.
3º Transporto do CLR para o núcleo
4º CLR conecta se ao DNA alterando a
transcrição gênica (ativando ou inibindo a
transcrição de mRNA)
5º mRNA produzido é transportado para o
ribossomo no citosol e traduzido em
proteína
1. Cortisol se liga ao receptor de
glicocorticóides no citosol
2. CLR transporta-se ao núcleo celular.
3. CLR se liga ao DNA e produz mRNA
4. mRNA deixa o núcleo e é traduzido
pelo ribossomo em proteínas
anti-inflamatórias
5. Complexo liga-se ao DNA e inibe a
produção de mRNA que
posteriormente seria traduzido no
citosol como proteínas inflamatórias
6. Ocorre a repressão de proteínas
inflamatórias.
Tamoxifeno - tratamento de câncer de
mama que expresse receptores
hormonais:
● Estrogênio não consegue ligar-se ao
receptor.
● Impede o recrutamento do coativador
SRC-1 e impede a transcrição
mediada pelo ER.
● Bloqueio do sinal previne o
crescimento celular, reduz o tumor e
a célula morre.
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Farmacodinâmic�
Interação com enzimas
● Inibição: fármaco → substrato
análogo que age como um inibidor da
enzima
● Competitivo: competem com o
substrato pelo centro ativo da
enzima.
- captopril - enzima conversora
de angiotensina.
● Não competitivo: ligação a radicais
que não pertencem ao grupo ativo
- Alteram a estrutura da enzima
- Sem semelhança estrutural
com o substrato
- AAS - ciclo oxigenase
● Inibição da Enzima Monoamino
Oxidase - Antidepressivos.
MAO A: 5-HT, NE, DA, tiramina
MAO B: DA, tiramina, feniletilamina
1ª geração (1950)
- Irreversível
- Não seletivos - inibem MAO A e
B
Novos (1990)
- Reversíveis
- Seletivos a MAO A
● Antitumorais: antraciclinas
● Doxorrubicina
- Complexo doxorrubicina - DNA
- Interfere na atividade da enzima
topoisomerase II (Liberação do
estresse torcional formado durante
processos biológicos, como replicação
e transcrição do DNA)
- Impede o rebaixamento das quebras
de DNA
- Inibe a replicação e a transcrição
induzindo a apoptose
● Antidiabéticos: Inibidores da
alfa-glicosidases (Sacarase, maltase,
glicoamilase, dextranase e isomaltase
(miglitol) e alfa-amilase (acarbose).)
- Inibidores competitivos das alfa
glicosidases intestinais
- Acarbose e miglitol
Interação com transportadores
Proteínas transportadoras: formam
complexo intermediário com o substrato
que gera uma alteração subsequente de
conformação do transportador, induzindo
a translocação do substrato para o outro
lado da membrana.
Específicas para uma espécie particular a
ser transportada.
- Fármaco bloqueia o sistema de
transporte
- Inibe o transporte do substrato
● Antidepressivos: Inibem recaptação
de neurotransmissores.
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● Antidiabéticos: reduzem a glicemia
diminuindo a reabsorção renal de
glicose.
Interação com proteínas estruturais
● Quimioterápicos: Agentes inibidores
de microtúbulos
- eribulina, alcalóides da vinca, taxanos
e epotilonas.
Curva Dose - Resposta
● Concentração X Efeito Biológico
Intensidade do efeito produzido
- Depende da quantidade do fármaco
Aumento de doses → Aumenta
intensidade do efeito
Resposta diretamente proporcional ao
número de receptores complexados com
o fármaco
Efeito máximo - todos os receptores
alcançados
- Doses nas quais nenhum aumento
adicional de resposta é obtido
Curva de Dose - Resposta quantal
Efeito de um fármaco sobre uma
população de indivíduos
Determinação da dose do fármaco para a
produção de uma magnitude de efeito
específico
- Redução da PA em 20%
Dose terapêutica para a maioria dos
pacientes
Distribuição gaussiana
* Frequência cumulativa dos indivíduos
que respondem com o efeito especificado
x log da dose
Variação na sensibilidade de resposta
● Relação dose-efeito
● Variabilidade intraindividual: mesmo
indivíduo responde diferentemente ao
mesmo fármaco em ocasiões
diferentes
● Variabilidade interindividual:
diferentes indivíduos respondem
diferentemente ao mesmo fármaco.
- Clara em efeito tipo “tudo ou nada”
(Presença ou ausência de um efeito
ou parâmetro, como convulsão,
arritimias e morte. Não é possível
estabelecer graduação.)
- Indivíduos mais sensíveis respondem
- Todos os indivíduos respondem
● Diferenças farmacocinéticas
- Mesma dose e diferentes níveis
plasmáticos/concentrações do
fármaco nos locais de ação
- Pode ocorrer devido a diferença de
absorção, distribuição, metabolismo e
excreção
* A idade pós-menstrual e a idade
pós-natal contribuem para a variabilidade
interindividual da depuração do propofol
com maturação muito rápida da
depuração na vida neonatal. Neonatos
prematuros e na primeira semana de vida
pós-natal correm um risco aumentado de
acúmulo durante bolus intermitente ou
administração contínua de propofol.
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Variação na sensibilidade de resposta
● Diferente sensibilidade do alvo
(farmacodinâmica)
- Mesmo nível plasmático/concentração
- diferentes efeitos (respostas)
- Pode ocorrer devido a diferenças no
número e na estrutura do receptor,
mecanismos de acoplamento do
receptor e alterações fisiológicas nos
órgãos-alvo resultantes de diferenças
na génetica, idade e saúde.
● Reação Idiossincrática: pouco
frequente na maioria dos pacientes.
- Efeito não esperado após uso de um
fármaco e que ocorre em pequena
porcentagem dos indivíduos
- Diferenças genéticas no metabolismo
do fármaco
- Mecanismos imunológicos - reações
alérgicas.
● Hiperreativos: indivíduos que
apresentam respostas a doses baixas
de determinado fármaco que não
causam efeitos na grande maioria da
população.
● Hiporreativos: indivíduos que
necessitam de doses maiores do que
as normalmente utilizadas pela
população para desencadear
determinado efeito farmacológico.
A intensidade do efeito de uma dada
dose do mesmo fármaco é diminuída
ou aumentada em comparação com o
efeito visto na maioria dos indivíduos.
● Hipersensibilidade: fenômenos
causados pelas reações alérgicas que
têm como explicação a ligação
antígeno-anticorpo, com consequente
liberação de histamina.
● Efeito paradoxal (efeito rebote):
resultado das tentativas automáticas
do organismo para retornar ao estado
basal (homeostase), alterado pelos
efeitos primários dos fármacos.
● Tolerância: capacidade de resposta
diminui gradualmente como
consequência de administração
continuada do fármaco, sendo
necessário aumento de dose para
obter o efeito inicial.
● Taquifilaxia: capacidade de resposta
diminui rápido (minutos), logo após a
administração de um fármaco.