Aula 12 Neurotoxicidade

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Resposta Tóxica do Sistema 
Nervoso 
Prof. Dr. Antonio Menezes 
Toxicologia Básica 
FAR A34 
 
2018.2 
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Programa de aula 
 
Introdução e definições 
Fisiopatologia das neurotoxicidades 
 Características intrínsecas e únicas do S.N. 
 Barreira hemato-encefálica 
 Problema do espaço físico 
 Manutenção de ambiente rico em lípidas 
 Transmissão de informação no espaço extra-celular. 
 Desenvolvimento do Sistema nervoso 
 Neuropatias 
 Doxorubicina 
 Metil-mercúrio 
 Compostos orgânicos de estanho 
 Axonopatias 
 Gama-dicetonas 
 Dissulfeto de carbono 
 Acrilamidas 
 Mielinopatias 
 Hexaclorofeno 
 Chumbo 
 Toxicidade relacionada a neuro-transmissão 
 Nicotina 
 Cocaína 
 
 
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Neurotoxicidade 
Para compreender as doenças neurotoxicológicas: 
– Anatomia 
– Fisiologia 
– Desenvolvimento 
– Capacidade regenerativa do sistema nervoso 
 
Características do SN que estão relacionadas com ações básicas dos 
neurotóxicos: 
 
– Status privilegiado do SN que mantém uma barreira entre si e o sangue. 
– A importância da demanda energética do cérebro. 
– A extensão espacial do SN e as necessidades dessas células de manter 
uma geometria complexa. 
– A manutenção de um ambiente rico em lípidas 
– A transmissão de informação através do espaço extracelular. 
 
Cada uma dessas características tem necessidade metabólica específica. 
Portanto, corresponde a um ponto de ação de agentes neurotóxicos. 
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Características do Sistema Nervoso 
Barreira Hemato-encefálica 
• Ehrlich (1885) estudando a distribuição de agentes corantes no organismo, 
observou que somente o cérebro e a medula espinhal não se coravam. 
 
• Células endoteliais especializadas na microvascularização do cérebro: justa 
postas e células gliais. 
 
• Nos demais tecidos, o espaço intercelulares tem até 4 nm. 
 
• Os agentes neurotóxicos tem que ser altamente lipossolúveis para 
atravessar as células endoteliais. 
 
• Existe certos locais onde esta barreira é incompleta: órgãos circun-
ventriculares (endócrinos: corpo pineal e neurihipófise) 
 
• Não está completamente formada no neonato. 
– Bilirrubina não conjugada é neurotóxica para o prematuro e neonato. 
 
• Além desta barreira,o SN está recoberto por membrana especializada 
(SNC: meninges) nervos periféricos (cel. perineurais). 
– Dura-máter 
– Pia-máter 
– Aracnóide. 
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Características do Sistema Nervoso 
Demanda Energética Cerebral 
• Neurônios e miócitos cardíacos são altamente dependentes do metabolismo 
aeróbico. 
 
• Dependência da respiração aeróbica enfatiza a alta demanda metabólica 
associada com a manutenção e reconstituição repetitiva do gradiente iônico. 
 
• Ocorrem despolarização e repolarização da membrana muito rapidamente. 
 
• Os neurônios devem ser capazes de produzir grande quantidade de fosfatos 
energéticos (ATP). 
 
• Essa dependência de fonte contínua de energia coloca o SN em estado 
vulnerável na situação de baixa de reserva energética. 
 
• O cérebro utiliza a glicólise aeróbica: extremamente sensível a interrupção 
de glicose e oxigênio. 
 
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Características do Sistema Nervoso 
O problema do espaço 
• Neurônios ao invés de esféricos, são alongados e podem alcançar 
até um metro. 
• A manutenção da rede intercelular impõe um metabolismo e 
geometria complexa dessas células. 
• Manutenção de um volume celular muito grande e transporte de 
intra-celular ao longo de grande distâncias. 
• Transporte de proteina no axônio. 
– Transporte rápido (proteína associada a vesículas): 400 mm/dia. 
– Neurofilamentos e microtúbulos: 1 mm/dia 
– Proteínas estruturais: 2 – 4 mm/dia. 
 
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Características do Sistema Nervoso 
Manutenção de um ambiente rico em 
lípidas 
 
Bainha de mielina 
• É formada no SNC pelos oligodendrócitos e no SNP 
pelas células de Schwann. 
 
 
– Ambas as células formam camadas concêntricas de 
mielina rica em gordura, envolvendo o seu citoplasma 
em volta do axônio. 
– No desenvimento do SN, essas células eliminam água 
e íons, formando uma densa camada de mielina. 
– Essa estrutura necessita de manutenção, há demanda 
metabólica. 
– Substâncias que interferem com o metabolismo de 
lípidas causam MIELINOPATIA. 
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Características do Sistema Nervoso 
Transmissão de informação através do espaço extracelular 
• Comunicação intercelular no SN através das sinapses 
• Liberação de neuro-transmissores de um axônio atua como primeiro 
mensageiro. 
• Ligação do neuro-transmissor a um receptor pós-sináptico é seguida de 
modulação de um canal de íons ou ativação de um segundo sistema. 
• Na junção neuro-muscular a acetil-colina é liberada. Ativa um receptor 
colinérgico do miócito: Contração. 
• Um grande número de agente neurotóxico interage diretamente com o processo 
de neuro-transmissão. 
 
 
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Características do Sistema Nervoso 
Desenvolvimento do Sistema nervoso 
• O desenvolvimento do SN é composto dos seguintes processos básicos: 
– Replicação 
– Diferenciação 
– Mielinização 
– Formação das sinapses 
1. Replicação: os precursores neuronais e gliais replicam-se no saco germinal. 
2. Camadas sucessivas da córtex cerebral, assim como neurônio, astrócitos estruturais e 
oligodendrócitos migram do saco germinal em seqüência ordenada ainda na fase uterina e 
após o nascimento. 
3. A mielinização começa no útero e durante a primeira infância. 
4. A formação de sinapses é um processo dinâmico que dura toda a vida. 
 
A plasticidade cerebral do recém-nascido: deve-se a habilidade dos 
dendritos de arborizar. 
Teratogenicidade do álcool etílico: Síndrome alcoólico fetal (SAF). 
 
 
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Doenças Neurotóxicas 
• Neuronopatias 
– Perda de toda célula, corpo e processos, sem chance de regeneração. 
• Axonopatias 
– O dano ocorre no axônio, a porção distal degenera, mas o corpo sobrevive. 
Pode regenerar-se. 
• Neuropatias desmielinizantes (mielinopatia) 
• Doenças relacionadas com a neurotransmissão. 
 
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Neuronopatias 
• Certos agentes tóxicos são específicos para os 
neurônios ou algumas vezes para grupos particulares de 
neurônios. 
• Perda neuronal é irreversível. 
• Degeneração de toda a sua extensão citoplasmática, 
dendritos, axônio e bainha de mielina. 
• A expressão do dano neuronal massivo é a 
ENCEFALOPATIA com disfunção geral. 
• Se houver seletividade do agente, leva a interrupção de 
uma função em particular. 
Estudo RMS in vivo em soldadores 
 
Fig. 1. Áreas de Ativação em controles 
em (a) soldadores (b) em fMRI durante 
tarefas de memória (Chang et al., 2010) 12 
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Neuronopatias 
 Doxorubicina 
• Quimioterápico derivado da antraciclina 
 
• Propriedade antineuplásica deriva da sua 
habilidade de intercalar-se na duplas hélice do 
DNA, inibindo sua transcrição. 
 
• Cardiotoxicdade é o fator limitante da dose. 
 
• Causa lesão no SNP. Os neurônios são 
dependentes da síntese de proteínas (transcrição 
de DNA). 
 
• A vulnerabilidade dos neurônios ganglionares é 
explicada pela falta da barreira hemato-encefálica. 
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Neuronopatias 
Metil-mercúrio 
• A neurotoxicidade dos organo-mercuriais foi observado na população 
do Iraque e do Japão. 
– Iraque: grãos fumigados com esse pesticida barato, 400 morte e 6.000 
hospitalizadas. 
– Japão: baía de Minamata. 
 
• A severidade da intoxicação depende: 
– Grau de exposição 
– Idade do indivíduo 
• Sintomatologia observada: 
– Nos adultos: afetados neurônios da córtex visual e neurônios cerebelar 
(ataxia grave). 
– Crianças: (fase uterina) retardo mental grave e paralisia. 
• Mecanismo de ação: 
– Não está claro se é o próprio metil-mercúrio ou devido ao íon mercúrico. 
– Hg2+ liga-se a radicais sulfidrilas (-SH) de enzimas. 
• Diminuição da glicólise 
• Síntese protéica, biossíntese de ácido nucléico. 
• Respiração aeróbica e liberação de neuro-transmissor. 
– Morte neuronal difusa: encefalopatia 
Vítima de Minamata 
Trigo do Iraque e vítima 
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AxonopatiasSão distúrbios neurotóxicos nos quais os sítios primários de 
toxicidade são os axônios. 
 
• O axônio degenera junto com a bainha de mielina, porém o corpo se 
mantém íntegro. 
• Inicialmente pensava-se que o neurônio começava a deteriorar a partir 
das terminações e progredia ao longo do axônio. 
• Transecção química: em algum ponto do axônio há a separação 
biológica e a parte distal degenera. 
• Neurônio longos são mais susceptíveis a axonopatia: 
– Axônios ascendentes sensoriais 
– Axônios descentes motores 
– São chamadas de axonopatia distal centro-periférica. 
• No SNP a axonopatia pode regenerar. No SNC não há regeneração. 
• Neuropatia periférica: degeneração do axônio com perda de 
sensibilidade e coordenação motora (pés e mãos). 
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Axonopatias 
g-Dicetonas 
• Determinados hidrocarbonetos 
alifáticos que são precursores de 
cetonas duplas afastadas por dois 
átomos de carbonos: 
– N-hexano 
– Metil-isobutilcetona 
 
• Mecanismo de Ação 
– Baseado na biologia do axônio e na 
reatividade química das dicetonas. 
– As g-dicetonas reagem com 
grupamentos amino, formando pirrols. 
– As proteínas dos neurofilamentos 
sofrem ligação covalente cruzada. 
– Formação de agregados de 
neurofilamentos, incham e bloqueiam o 
transporte de nutrientes para a porção 
distal. 
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Axonopatias 
Dissulfeto de Carbono CS2 
• Exposição ocupacional na vulcanização da borracha e na produção de viscose. 
Laboratórios de químicos. 
• Antigamente devido a exposição elevada: psicose maníaca. 
• Exposição crônica causa axonopatia distal semelhante ao n-hexano. 
• O próprio CS2 reage com os graupamentos amino das proteínas dos 
neurofilamentos, formando os adutos de ditiocarbamato. 
 
 
Acrilamida 
• É um monômero de vinila usada na manufatura de produtos de papel; na 
floculação no tratamento de água, agente impermeabilizante, na produção do 
gel de poli-acrilamida usada nos laboratórios de pesquisa. 
 
• Induz uma axonopatia tóxica distal, iniciando com degeneração da terminação 
nervosa. 
• Exposição continuada, leva a degeneração progressiva do axônio. 
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Mielinopatias 
• A mielina promove o isolamento elétrico do processo neuronal. 
• Sua ausência causa uma redução da velocidade de condução, assim 
como condução aberrante dos impulsos. 
• O agente tóxico atua provocando a separação da lamela mielínica e 
edema intra-mielínico. 
• Outros atuam seletivamente na célula mielínica, causando 
desmilienização. 
– No SNP: ocorre a remielinização. As células de Schwann regeneram-se 
facilmente. 
– No SNC: a recuperação ocorre em menor extensão. 
 
 
• Hexaclorofeno 
– Foi usada na profilaxia da infecção estafilocócica em recém-nascidos. 
– Há absorção dérmica e penetração no SN central e periférico. 
– Causa edema intra-mielínico. 
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Mielinopatias 
Chumbo 
Exposição aguda em crianças muitos novas leva a encefalopatia: 
edema cerebral severo, devido ao dano às células endoteliais. 
 
Adultos: 
 Exposição crônica: neuropatia periférica e manifestações fora 
dos S.N. 
– Gastrite 
– Dor abdominal (cólica) 
– Anemia 
– Há envolvimento de axônios motores: neuropatia motora. 
Manifestação clássica é a mão em forma de garra. 
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Toxicidade relacionada a neuro-transmissão 
 
 • Nicotina 
• Cocaína 
• Inseticidas organofosforados e carbamatos