Genetica

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MUTAÇÕES(MUDANÇAS)
● alteração permanente na sequência de nucleotídeos ou na disposição
do DNA
● mutações cromossômicas: afeta o número ou estrutura dos cromossomos
● mutações gênicas: afeta um único gene
→ alterações na sequência de DNA que envolvem substituição, deleção ou
inserção do DNA
Tipos de mutação
Mutação somática
● Não passa para a próxima geração
● Acontece em cromossomos autossômicos
● Atinge o indivíduo que sofre a mutação
Mutação Germinativa
● Ocorre em células gaméticas masculinas e femininas
● A mutação não atinge o indivíduo
● Atinge a prole
TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS E SUAS CONSEQUÊNCIAS
MUTAÇÃO DO SENTIDO TROCADO
● uma única substituição de nucleotídeo, pode alterar o código em uma trinca
de bases e causar a substituição de um aminoácido por outro
→ nem todas conduzem a uma alteração observável na função proteica, a
proteína resultante pode não funcionar adequadamente, pode tornar-se
instável e degradar-se rapidamente, ou pode falhar em localizar a sua
posição intracelular correta
→ exemplo: acondroplasia e beta-talassemia
MUTAÇÃO NONSENSE/SEM SENTIDO
● substituição de um códon normal por um dos 3 códons de parada(UAA, UAG
e UGA)
→ RNam transportando uma mutação prematura é alvo de rápida
degradação e a tradução não é possível
→ mesmo que o RNAm seja suficientemente estável para ser traduzido, à
proteína truncada/incompleta é tão instável que é rapidamente degradada
dentro da célula
MUTAÇÃO SILENCIOSA:
● a substituição de bases não altera a sequência de aminoácidos na cadeia
INSERÇÃO
● pares de bases extras são inseridos em um novo lugar do DNA
DELEÇÃO
● um trecho do DNA é perdido ou deletado
Citogenética clássica – nomenclatura
braço curto – p
braço longo – q
Doenças Diagnosticadas por Cariótipo
1. Síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21) +21
2. Síndrome de Edwards (trissomia do cromossomo 18) +18
3. Síndrome de Patau (trissomia do cromossomo 13) +13
4. Síndrome de Turner (monossomia do cromossomo X) -X
5. Síndrome de Klinefelter (aneuploidia do cromossomo sexual X) +X no
homem
6. Síndrome do Triplo X (trissomia do cromossomo sexual X)+ X mulher
7. Síndrome de Jacob (aneuploidia do cromossomo sexual Y)+ Y
ORGANIZAÇÃO E ESTRUTURA GÊNICAS
● nos genes, as sequências codificantes são interrompidas por uma ou mais
regiões não codificantes
⦁ ÍNTRONS: são removidos
→ não estão no produto final da proteína
→ inicialmente transcritos no RNA no núcleo, mas não estão presentes no
RNAm no citoplasma
● ÉXONS: segmentos de genes que determinam a sequência de aminoácidos
nas proteínas
⦁ splicing: retirada dos íntrons
VARIABILIDADE GENÉTICA
● variedades de alelos presentes nos indivíduos de uma determinada
espécie
● fatores que influenciam: mutação, fluxo gênico, reprodução sexuada e a
diversidade genética.
Anemia falciforme
● A doença resulta da substituição de um único nucleotídeo que muda o códon
do sexto aminoácido da β-globina de ácido glutâmico para a valina.
● A homozigose para essa mutação é a causa da anemia falciforme.
● Autossômica recessiva indivíduos homozigotos
● GAG- GTG, - Glu6Val
● Hb SS (anemia falciforme)
● Hb AS (traço falciforme)
● Hemácias tem formato de foice, sendo rígidas e deformadas, ocasionando
dificuldade para circular pelos vasos sanguíneos, resultando em vaso
oclusão.
● estado de hipóxia: HbS polimeriza as hemácias, fazendo-as assumir forma
de foice
● Polimerização pode causar lesões na membrana das hemácias, causando
hemólise.
→ hemólise + destruição dos eritrócitos pelo baço: quadro de anemia
● Na anemia falciforme as hemácias assumem uma forma rígida e deformada o
que dificulta sua circulação nos vasos sanguíneos.
Traço falciforme :
● Os heterozigotos, chamados de portadores do traço falciforme, são em
geral clinicamente normais, mas suas hemácias podem mudar para forma de
foice quando eles são submetidos à baixa pressão de oxigênio in vitro.
● Moléculas de hemoglobina contendo as unidades da β-hemoglobina
mutante são normais na sua capacidade de executar sua função primária de
ligação ao oxigênio (quando presentes, elas não polimerizam, como descrito
a seguir), mas no sangue desoxigenado elas apresentam apenas um
quinto da solubilidade, quando comparado à hemoglobina normal.
● crises de falcização: relacionada com a obstrução da circulação sanguínea
que é causada pela forma de foice das hemácias
● Hematócrito com anemia falciforme varia entre 20% e 30%
→ valor de referências para mulheres(35% a 47%) e homens(41% a 54%)
Tratamento
● Hemoglobina fetal, transfusão sanguínea, medicamentos, transplante
de medula óssea(raro), controle da dor, medidas preventivas, ativação
da síntese de HbF com hidroxiureia
● Terapia gênica(edição do DNA) pode ser vista como a esperança da cura
da anemia falciforme através do transplante autólogo
● Células tronco de pessoas com anemia falciforme são coletadas e
modificadas geneticamente em laboratório, corrigindo a sua mutação e
inseridas no organismo.
As hemoglobinopatias
Grupo de doenças de origem genética, em que mutações nos genes que
codificam a hemoglobina levam a alterações na sua produção.
Os distúrbios hereditários da hemoglobina podem ser divididos em três grandes
grupos, que em alguns casos se sobrepõem:
Variantes estruturais,
● Alteram a sequência de aminoácidos do polipeptídeo globina, alterando
propriedades como sua capacidade de transportar oxigênio ou reduzindo
sua estabilidade.
● Exemplo: Anemia falciforme, devido a uma mutação que torna a β-globina
desoxigenada relativamente insolúvel, mudando a forma das hemácias.
Talassemias
● Mutação por perda de função devido a uma deleção, levando a redução da
dosagem do gene α globina.
● São doenças resultantes do decréscimo na abundância de uma ou mais
cadeias de globina.
● São aquelas que resultam em uma diminuição na taxa de produção da
hemoglobina, provocando graus variados de anemia
● O decréscimo pode resultar da produção reduzida de uma cadeia de
globina ou, de maneira menos comum, de uma variante estrutural que
desestabiliza a cadeia.
○ Exemplo: Mutações no promotor que diminuem a expressão do
RNAm da β-globina e causam a β-talassemia. Anemia de cooley
Persistência hereditária da hemoglobina fetal
● É um grupo de condições clinicamente benignas que impede a troca
perinatal da síntese de γ-globina pela β-globina.
Mosaicismo
● O mosaicismo é a presença em um indivíduo ou em um tecido de ao
menos duas linhagens celulares geneticamente diferentes, porém
derivadas de um único zigoto.
● As mutações que acontecem em uma única célula após a concepção, tanto
na vida pré-natal quanto na vida pós-natal, podem originar clones celulares
geneticamente diferentes do zigoto original porque, devido à natureza da
replicação do DNA, a mutação irá permanecer em todos os descendentes
clonais dessa célula.
● O mosaicismo pode acometer qualquer célula ou tecido do embrião em
desenvolvimento ou pode ocorrer em qualquer momento após a
concepção até a vida adulta.
Mosaicismo segmentar: células somáticas
● Uma mutação que afeta a morfogênese e que ocorre durante o
desenvolvimento embrionário pode se manifestar como uma anomalia
segmentar ou focal, dependendo do estágio no qual ocorreu a mutação e da
linhagem de células somáticas em que se originou.
● O indivíduo que possui o mosaicismo somático pode não ser acometido pela
disfunção resultante dessa mutação. Os indivíduos expressarão o fenótipo de
acordo com quantas e quais células seriam afetadas.
● Outro exemplo clássico desse tipo de mosaicismo é o câncer. Uma célula
neoplásica pode surgir de mutações somáticas em genes controladores da
replicação celular ou a morte das células.
Mosaicismo germinativo
● Nos heredogramas com mosaicismo germinativo, indivíduos não afetados
e sem evidência de uma mutação deletéria em seu genoma podem estar
sob risco de ter um ou mais filhos que herdem a mutação.
● Esse tipo de mosaicismo afeta apenas as células gaméticas, tanto do
homem quanto da mulher (espermatozóide e óvulo respectivamente).
● Um indivíduo que possui esse tipo de distúrbionão será afetado pela
mutação, já que esta não se encontra em outras células de seu organismo,
mas poderá ser passada para os seus descendentes.
● Quando realizados testes genéticos usando amostras de sangue ou tecido
desses indivíduos, o resultado será negativo para a mutação.
● O mosaicismo de linhagem germinativa pode ser visto com relativo padrão
genético, entretanto, é mais comumente observado em disfunções ligadas
ao cromossomo X e autossômicas dominantes.
● Ex : síndrome de turner
síndrome de Digeorge - Cromossomo 22
● Uma microdeleção particularmente comum envolve o cromossomo 22q11.2 e
está associada ao diagnóstico de síndrome de DiGeorge.
● Deleção no braço longo do cromossomo 22 na região 11.2 do gene
TBX1
● Herança autossômica dominante. É uma síndrome rara
● Os pacientes apresentam anomalias craniofaciais típicas, deficiência
intelectual, imunodeficiência e defeitos cardíacos, provavelmente
refletindo haploinsuficiência para um ou mais das várias dezenas de genes
que são normalmente encontrados nesta região.
Expressões
● Problemas no coração: o tipo de defeito pode variar desde um sopro no
coração sem consequência sérias até defeitos graves que precisam de
cirurgia.
● Falta de cálcio: pode causar convulsões (ataque epiléptico) em bebês e
crianças e movimentos musculares involuntários (que acontecem sem
querer) em adultos.
● Deficiência no sistema imunológico: a criança fica doente “toda hora”
(problema no sistema de defesa do organismo), principalmente com gripes e
outras doenças respiratórias;
● Atraso no desenvolvimento: a criança demora mais para sentar, andar,
falar, aprender na escola.
● Outros sinais menos comuns também podem estar presentes, como: perda
auditiva (escuta mal), escoliose ou outros problemas nos ossos, problemas
hormonais (ex: hipertireoidismo, hipotireoidismo), alterações da formação dos
olhos, entre outros.
Alterações
● Sinais na cabeça e no rosto:
○ rosto alongado, raiz nasal (parte do nariz entre os olhos) mais alta e
ponta do nariz bulbosa (mais arredondada), alteração nas pálpebras,
orelhas com forma diferente, olhos mais afastados um do outro, boca
pequena e queixo pequeno.
● Defeitos no céu da boca:
○ insuficiência velofaríngea, que causa voz fanhosa e dificuldade para
engolir; fenda palatina – céu da boca “aberto”, úvula (campainha no
céu da boca) bífida (dividida ao meio). Algumas vezes, podem também
acontecer fenda labial ou fenda labial e palatina.
Síndrome de cri-du-chat - cromossomo 5
● Formada por uma deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto
do cromossomo 5.
● Cromossomo 5 - braço curto - deleção do segmento 5p
● Herança autossômica
● Esta síndrome de deleção recebeu seu nome comum porque o choro dos
lactentes com este transtorno parecia o miado de um gato.
● Os pontos de quebra e a extensão do segmento deletado do cromossomo
5p são altamente variáveis entre diferentes pacientes, mas a região crítica
ausente em todos os pacientes com o fenótipo foi identificada como sendo
a banda 5p15.
Expressões
● Os recém-nascidos afetados têm baixo peso, são hipotônicos, têm
microcefalia, face arredondada, hipertelorismo, estrabismo e nariz com base
alargada.
● O aspecto facial, é distintivo e inclui microcefalia, hipertelorismo, pregas
epicânticas, baixa implantação das orelhas, às vezes com acrocórdons
pré-auriculares e micrognatia.
Doença de huntington – Inserção
● Decorre de uma mutação dinâmica
● É uma doença autossômica dominante
● Mutação por inserção, sendo uma doença neurodegenerativa.
● Expansão de repetições de trinucleotídicas CAG no exon do 1 do gene
HTT.
● Tais condições são chamadas de distúrbios de poliglutamina e ocorrem
quando a expansão da repetição CAG resulta em uma proteína com mais
glutaminas do que o compatível com uma função normal.
● A proteína formada é a huntingtina que provoca a morte de neurônios em
várias partes do cérebro.
● A doença é transmitida de geração a geração com um risco de 50% para
cada descendente, e os pacientes heterozigotos e homozigotos para a
mutação têm um fenótipo muito semelhante, embora os homozigotos
possam ter um curso mais rápido da doença.
● Há, entretanto, peculiaridades óbvias na sua herança que não podem ser
explicadas pela herança autossômica dominante simples.
● Em primeiro lugar, a doença parece se desenvolver de forma cada vez
mais precoce ao longo de sua transmissão em um heredograma,
fenômeno citado como antecipação.
● Depois, a antecipação parece ocorrer apenas quando o alelo mutante é
transmitido a partir de um pai afetado, e não da mãe, situação conhecida
como viés de transmissão parental.
Expressões
● Alterações no controle dos movimentos e na coordenação motora;
● Movimentos involuntários e rápidos que se assemelham a tiques e podem ser
repetitivos (Coreia);
● Contrações involuntárias dos músculos (distonia);
● Dificuldades cognitivas que aumentam ao longo do tempo;
● Mudanças de humor;
● Alterações de comportamento.
Síndrome do X Frágil
● A Síndrome do X frágil é a forma hereditária mais comum de deficiência
intelectual de grau moderado, sendo uma das várias condições atualmente
consideradas nos transtornos do espectro autista.
● O nome X frágil remete a um marcador citogenético em Xq27.3 do
cromossomo X, no assim denominado sítio frágil induzido em cultura
celular, no qual ocorre falha na condensação da cromatina durante a mitose.
● A síndrome do X frágil é causada por uma expansão instável de
repetições. – Mutação por inserção.
● Nesse caso, porém, ocorre a expansão massiva de repetição de uma trinca
diferente, a CGG, que está na região 5’ não traduzida do gene denominado
FMR1.
● Mutação por inserção de uma expansão massiva da trinca CGG do gene
FMR1.
● A síndrome do X frágil resulta de uma mutação em determinada região do
gene FMR1, que se localiza no cromossomo X.
● Essa alteração é bastante peculiar e se caracteriza por aumento do número
de repetições CGG, sigla de citosina-guanina-guanina, que são
componentes do DNA.
● Tal aumento causa o silenciamento do gene e a consequente falta da
proteína que ele codifica. Numa situação normal, encontram-se de 6 a 50
cópias da trinca CGG nessa parte do gene FMR1.
Expressões
● Deficiência intelectual ou dificuldade no aprendizado
● Atraso para começar a caminhar
● existem algumas características mais típicas, como face alongada, orelhas
grandes, músculos flácidos, mandíbula projetada para frente, alterações
oculares (estrabismo e miopia) e, no sexo masculino, aumento do volume dos
testículos após a puberdade.
Polimorfismo
● Variações genéticas que aparecem como consequências de mutações,
podendo ter diferentes classificações dependendo da mutação original.
● Originada a partir de uma simples mutação, quando ocorre uma troca de
um nucleotídeo por outro.
● Uma determinada alteração no DNA é um polimorfismo quando ela é
representada em mais de 1% dentro dos indivíduos de uma população.
● Mutação é qualquer alteração cuja frequência entre os indivíduos de uma
população é menor que 1%.