DOENÇAS GENÉTICAS

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fisiopatologia (Livro Robbins &Cotran Cap.05 Pág. 257) 	 P4/ESTÁCIO MEDICINA
Revisão: Doenças Genéticas
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fisiopatologia (Livro Robbins &Cotran Cap.05 Pág. 257) 	 P4/ESTÁCIO MEDICINA
considerações iniciais
A neoplasia é uma doença genética, um câncer, as neoplasias de uma forma geral, mas o câncer que é uma neoplasia maligna genética que está diretamente ligada a um erro no controle do ciclo celular, gerando algumas aberrações, principalmente, quando esse controle envolver células embrionárias, e como são células embrionárias a gente pode ter a formação de um Teratoma.
tipos de caracteres
As características podem ter origens distintas, e muitas vezes, podem não ser totalmente genéticas.
1. CARÁTER ADQUIRIDO (ambiental)
o caráter ambiental, é aquele que a gente adquire, é um caráter que vai mudar, modificar o nosso fenótipo. Ele mexe com o nosso fenótipo, porque o ambiente está em total relação, total interação com o nosso genótipo.
*Fenótipo = interação no genótipo com o meio por isso que as características ambientais acabam sendo adquiridas do meio, podendo sofrer mudanças que comprometam a vida do indivíduo. Ex.: mudar a composição genética (radiação ionizante que vai provocar queimadura na pele, ou seja, fenotipicamente adquire-se esse caráter – mexendo com o DNA afeta a expressividade de alguns possíveis genes.
2. CARÁTER GENÉTICO
São erros, alterações no nosso DNA. Alterações que caracterizam, portanto, fenótipos patológicos que podem ter relação direta com o meio, e tendo um erro genético sendo transferido para gametas, esse erro agora será transmitido para as novas gerações, é quando essas características passam a ser hereditárias.
3. CARÁTER CONGÊNITO
Um caráter congênito está diretamente ligado ao caráter adquirido na gestação. O caráter congênito, a rigor é um caráter genético, ou seja, é qualquer tipo de características de um ser vivo porque as nossas características antes de qualquer coisa são genéticas, que vão sendo moldadas pelo meio, mas são genéticas. Ex.: Sífilis e toxoplasmose na gestação.
4. CARÁTER EPIGENÉTICO
Epigenético = está sobre a genética é o que está relacionado ao DNA, mas não envolve diretamente o DNA.
Ex.: em um processo gestacional, temos algum fator que consiga modificar a química dos nucleotídeos, vamos supor que na base adenina eu incorpore um radical METIL passando a ter uma base adenina modificada, com uma metilação (incorporação). Essa metilação pode afetar a expressão desse gene, produzindo, portanto, um caráter/fenótipo patológico. 
Ou seja, ao incorporar um radical à essa base, já foi suficiente para modificar a expressão do caráter.
A epigenética é que uma característica que foi modificada por uma alteração/reprogramação química dos componentes do DNA. Então a epigenética faz parte da nossa carga de características que possam ser modificadas ao longo do tempo
Essa incorporação, esse erro, ele pode ser hereditário. Uma característica epigenética pode ser herdada, pois como mexemos com a reprogramação do DNA, essa reprogramação da molécula afeta a expressão gênica, e será preservada nas células do indivíduo e irá passar para o corpo daquele indivíduo, e é o que chamamos de imprintig (ou seja, uma impressão desse erro que passa a ser reproduzido, e pode sim ser herdada).
conceitos básicos
· Material genético: Matriz genética que apresenta no DNA (6 bilhões de pares de bases) um percentual pequeno, que se encontra individualizado no núcleo da célula, e passa a ser compactado através de duas etapas: a fase de cromatina e cromossomo.
· Cromatina: Fase do material genético mais filamentosa. DNA mais fino associado à poucas proteínas.
· Cromossomo: material genético mais condensado. Ele está mais compacto/condensado e menor e que está vinculado uma grande quantidade de proteínas. Mas é o mesmo genoma que está sendo reproduzido em momentos diferentes. 
· Dogma central da biologia molecular: é essa relação que o DNA pode apresentar, gerando uma determinada doença, uma coisa de caráter genético, como isso é alterado, como determinado gene pode ser modificado, em que instância do seu processamento isso pode acontecer
· Genes: os genes são as nossas unidades. O gene é uma unidade de transmissão de caráter. Além de ser uma unidade de transmissão de caráter, o gene é capaz de sintetizar um polipeptídio. Bioquimicamente falando - uma sequência que tem nos seus nucleotídeos uma informação biológica, que é definida na síntese proteica. Os genes são localizados, compactados em estruturas chamadas de cromossomos e sempre que a gente herda o nosso genoma, a gente herda uma parte do pai e a outra parte da mãe. Então, por exemplo, tanto o pai quanto a mãe vão apresentar os mesmos genes, e esses genes estão localizados no mesmo lugar, que a gente chama de lócus. Para cada gene, eu tenho um lócus. eu posso ter mais de 1 gene expressando um caráter. Eu posso ter mais de um gene, interagindo com outros fatores, e que vão definir o mesmo caráter. Eu posso ter uma interação de genes que podem, também, expressar o mesmo caráter. 
· Alelos: quando você tem um gene, e esse gene expressa uma proteína, dependendo de como é a sequência de DNA nesse gene, eu posso ter o que a gente chama de alelos, que são estruturas de DNA distintas para o mesmo gene. Então, eu posso ter um alelo 1, um alelo 2 e um alelo 3 num mesmo gene. Então, cada gene vai apresentar, dentro da população, uma frequência variada desses alelos. O que é importante saber é que para cada um desses alelos, a gente vai ter uma determinada expressão. Então, por exemplo, para esse alelo 1, eu posso ter uma proteína 1; para esse alelo 2, eu posso ter uma proteína 2; para esse alelo 3, eu posso ter uma proteína 3. Se eu tiver um erro nesse alelo, por exemplo, essa minha proteína pode ser alvo de algum determinado tipo de mudança e isso vai se refletir em uma determinada doença. 
· Alelo dominante X alelo recessivo: quando a gente analisa o alelo, dentro do lócus eu posso ter um alelo dominante e um alelo recessivo, e essa genotipagem já é descrita para a maior parte dos genes humanos, então para muitas doenças já existe a sua relação de dominância ou de recessividade. 
· Genética bioquímica: quando você estuda os componentes bioquímicos que fazem parte dessa genética, a gente vai justamente compreender melhor como esses erros podem acontecer. 
Os nucleossomos possuem uma grande importância na expressão gênica, pois as histonas formam uma espécie de código (é o chamado “código de histonas”), o qual é muito importante porque muitas das características patológicas estão vinculadas a uma intervenção de uma histona, de uma variante de histona que pode afetar a expressão gênica.
Sempre que vocês ouvirem falar em expressão gênica vocês estão falando de RNA, não se esqueçam disso.
O RNA é o produto dessa expressão. Sendo produto dessa expressão, o RNA vai ser decodificado.
Diante disso, os principais erros genéticos que irão caracterizar doenças, serão obtidos ou no próprio gene. Você pode ter um caráter genético já determinado no DNA, ou você pode ter uma doença genética não ao erro do gene, mas ao erro, por exemplo do RNA, ou seja, erro na expressão genica.
Se o erro é na expressão, é no RNA, então provavelmente eu possa corrigir esse erro. 
O câncer por exemplo é uma doença de caráter genético porque envolve um erro desse controle. E esse controle é efetuado por genes que compõem o controle do ciclo.
· Doenças cromossômicas
Existem as mutações que são chamadas de Cromossômicas. Essas são mutações que envolvem um conjunto de doenças que podem ser chamadas de cromossopatias. 
As Cromossopatias envolvem muitos genes. A depender do tipo de cromossopatias, o erro cromossômico pode envolver vários genes. Então, é nesse momento que muitas dessas doenças são chamadas de síndromes são erros que envolvem um conjunto de aspectos morfológicos alterados.
· Doenças multigênicas complexas
As doenças multigênicas complexassão as chamadas multifatoriais que envolvem um fator múltiplo, ou seja, você tem além de uma associação de genes, eu posso ter também uma relação com um ambiente muito forte e isso vai proporcionar, por exemplo, algumas doenças com uma variação fenotípica sintomatológica.
anemia falciforme
(siclemia). Uma das principais doenças de caráter mutagênicos que estão vinculadas a um erro gênico.
uma alteração morfológica da hemácia que apresenta anatomicamente, um padrão bicôncavo, esférico e que passa a ter um aspecto de foice, modificando, portanto, a sua capacidade de transporte.
Uma mutação do tipo transversão entre uma base timina desse alelo para uma base adenina, e quando você faz essa mudança você percebe que há uma alteração da expressão de um aminoácido dessa proteína. 
Nossa hemoglobina normalmente, ela apresenta o ác. Glutâmico (glutamato) como aminoácido, e com a alteração a gente dar origem a uma hemoglobina que a gente chama de HemoglobinaS (também conhecida como hemoglobina siclinca) que é uma alteração de um aminoácido glutamato por uma valina, essa HemoglobinaS apresenta uma dobra diferente da sua cadeia, e essa dobra diferente da sua cadeia faz com que essas células apresentem um aspecto de foice.
Podem afetar a fisiologia do indivíduo, já que estamos falando de uma alteração que envolve o nosso sistema circulatório.
hemofilia
A hemofilia é uma doença que se caracteriza por uma incapacidade de coagulação, ou seja, você altera o que chamamos de hemostasia.
Então, em função de um erro genético as pessoas que nascem com hemofilia elas apresentam a ausência de um determinado tipo de enzima, de um determinado fator de coagulação, o fator 8, por exemplo, nas cascatas de coagulação é um fator importante.
É uma herança recessiva ligada ao cromossomo X, e como todo padrão de herança ligada ao X é mais frequente em homens do que em mulheres.
Manifestações clínicas, então a gente consegue observar no hemofílico:
· hemartroses que são acúmulos, coleções de sangue articulares, que nas causas mais graves pode gerar muitas dores, processos inflamatórios intensos e uma gravidade maior da doença. 
· Hematomas, que são coleções de sangue, esses inchaços, essas bolsas com sangue. 
· Hematúria, que é a eliminação de sangue na urina. 
· Hematêmese, um tipo de hemorragia específica na cavidade oral, ou melena, nas próprias fezes. 
· Sangramento intra-craniano que é bastante perigoso, porque eu posso ter uma hemorragia intra-craniana que pode ser bastante grave.
Já as mulheres para terem hemofilia elas precisam ser recessivas para os 2 cromossomos X, isso quer dizer o seguinte, que essa mulher para ter hemofilia ela tem que ter pelo menos um pai hemofílico e uma mãe portadora do gene. A mulher que é portadora do gene ela é normal, ela tem heterozigose do lócus, então ela é normal.
doença de huntington
Uma neurodegeneração afetando o SNC, onde esse gene e outras neurodegenerações é denominado de semiletal, ou seja, pode estar vinculado à uma expressividade letal ou melhor, expressividade posterior e tardia.
Decorre de um erro genético no cromossomo 4, onde teremos uma sequência normal do DNA com seus aminoácidos, mas com a mutação percebe-se que se amplifica a sequência fazendo com que você tenha uma duplicação desses aminoácidos que no caso é a glutamina, então iremos repetir um aminoácido glutamina, causando com o passar do tempo uma série de neurodegenerações.
Observamos uma série de degenerações afetando o SNC, gerando problemas relacionados ao córtex, hipotálamo, afetando o sistema límbico, é uma doença de caráter hereditário (você tendo o gene, ele é transferido, mas assim como o Alzheimer tem-se uma multifatoriedade associada). Há também espasmos musculares, tremores, incoordenação motora, com perda de memória, confusão mental que é chamada na clínica essa ideia de Coreia de Huntington sendo uma caracterização da doença em função desses quadros sintomatológicos. Temos casos de irritabilidade, compulsão, apatia, enfim temos uma grande quantidade de alterações que são inclusive progressivas, e como temos essa progressividade da doença é uma neurodegeneração de forma bastante rápida.
fibrose cística
Caracteriza por uma mutação genética, e nesse caso uma mutação que envolve a proteína chamada de CFTR que é uma proteína canal de cloro de extrema importância para a regulação.
O erro dessa doença se encontra na proteína CFTR. Se caracteriza pelo acumulo de secreções com cloro e junto com sódio formará o sal, então essas secreções salinas acabam sendo exteriorizadas e o indivíduo acaba tendo repercussões principalmente pulmonares, e essas secreções acabam sendo caracterizadas na saliva, no suor, portanto ela pode ser chamada de doença do suor salgado ou doença do beijo salgado.
· O erro genético envolve três nucleotídeo que serão deletados, então a gente tem um tipo de alteração estrutural denominada de deleção.
· três nucleotídeos eles são justamente os nucleotídeos que irão transcrever e traduzir a fenilalanina que é um aminoácido essencial de grande importância na formação da proteína. 
· Logo, sem a presença da fenilalanina essa proteína passa a ter um mecanismo de controle da saída do cloro, é como o canal do cloro fosse fechado.
Sintomas
· Formação de pólipos nasais (que são pequenos nódulos carnosos no nariz) 
· Transpiração com suor salgado, em função das secreções terem acumulo de cloro por causa do erro de bloqueio do canal.
· Nos pulmões iremos observar a presença de chiado no peito (sibilos), a tosse, uma proliferação muito grande de muco (Motivo pelo qual a doença também é chamada de MUCOVISCIDOSE), temos também a pneumonia de repetição.
· Ganho de peso 
· Com relação ao pH gastrointestinal, o indivíduo vai apresentar uma defecação anormal, com fezes diarreicas, volumosas, gordurosas, fétidas, justamente por conta da mudança da composição. E o prolapso retal, que é quando você tem uma exposição do reto através do ânus.
· Na ponta dos dedos vamos apresentar uma espécie de baqueteamento digital que é quando você tem uma espécie de junção das pontas dos dedos em função dessa grande quantidade de secreção que está vinculada ao cloro, ou seja, ao canal do cloro. Um alargamento, uma espécie de mudança na própria localização da unha, exposição de cutículas, enfim... é o que chamamos de baqueteamento digital, e antigamente era conhecido como “hipocratismo digital”.
SÍNDROME DE MARFAN
Essa síndrome de Marfan envolve um gene que é um gene pleiotrópico que é um gene que apresenta a capacidade de interferir em várias características ao mesmo tempo. Então, um único gene modificado pode ter uma repercussão patológica envolvendo várias características simultâneas.
Nessa síndrome, a pessoa apresenta uma diversidade de alterações anatômicas, provocando, por exemplo, algumas características:
· Aracnodactilia (dedos longos, finos e curvados); 
· Apêndices inferiores e superiores bem alongados com deformidades ósseas/esqueléticas;
· Deformação no tecido conjuntivo, principalmente manifestada no esqueleto;
· Déficits de caráter cardiorrespiratório e oculares. 
A mutação envolve o gene FBN1, que codifica a proteína fibrilina. Essa proteína é importante na formação do tecido conjuntivo e na sinalização de uma citocina importante que é o fator de crescimento transformador (TGF-beta). 
hipercolesterolemia familiar
A hipercolesterolemia familiar está vinculada a um erro na formação de um receptor específico para um tipo de colesterol que é o receptor para o LDL, que é um tipo de lipoproteína importante porque é ela que conduz os ésteres do colesterol do sangue e que precisam apresentar uma absorção nas células, principalmente nas células adiposas, que vão armazenar aquele conteúdo lipídico. 
Então, um gene modificado, para um receptor como esse, afeta a capacidade de receber esses ésteres de colesterol. Assim, essa gordura e o próprio colesterol (que é um álcool) passam a se tornar circulantes, gerando os depósitos gordurosos nos vasos que podem provocar as ateroscleroses.
Então, a hipercolesterolemia familiarenvolve uma mutação no gene que codifica o receptor do LDL e isso acarreta uma perda do controle do feedback do LDL, aumentando os níveis de colesterol e provocando placas de ateroma nos vasos. 
aBERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
· NUMÉRICAS: são as diversas aberrações de caráter numérico, as quais compõem as euploidias e aneuploidias.
· As euploidias (alteração no conjunto de cromossomos) envolvem o genoma, então vão apresentar, por exemplo, triploidias, tetraploidias. 
· E as aneuploidias são as mais conhecidas, são as trissomias, as monossomias, que envolvem erros numéricos de 1, 2 cromossomos a mais ou a menos. 
· ESTRUTURAIS: podem ser causadas por deleções (perda de um pedaço estrutural do cromossomo), inversões, translocações, duplicação, cromossomos dicêntricos, cromossomos em anel.
 
Então, nós temos 23 pares de cromossomos. Se eu tiver o par XX eu tenho o sexo feminino e se for o XY é o sexo masculino. 
EUPLOIDIAS
Alteração do conjunto de cromossomos 
· 3n: triploidia - ou seja, ao invés de você ter os 23 pares de cromossomos no cariótipo, eu vou ter aqui 69 cromossomos, 23 trios. Geralmente, essa triploidia é inviável, então o indivíduo ele aborta. 
· Aberrações cromossômicas
· Retardamento severo de crescimento
· Letalidade precoce
· Malformações severas
· Causada pela dispermia = dois espermas em um óvulo
· 4n: tetraploidia: Os tetraplóides sempre são 92, XXXX ou 92, XXYY, resultantes em geral de uma falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto.
aNEUPLOIDIAS
São alterações no número (falta ou excesso de um ou mais cromossomos da espécie).
No caso das aneuploidias, há a possibilidade sim de vir a ter uma cromossopatia que consiga ser tratada e consiga ter uma sobrevida.
Erros no compacto na compactação daquele DNA você tem muitas aberrações bem grosseiras que inclusive inviabilizam a vida. É a chamada teratologia.
Podem ser:
· Autossômica: 
1. Síndrome de Down ou Trissomia do 21 (47)
2. Síndrome de Edwards ou Trissomia do 18 (47)
3. Síndrome de Patau ou Trissomia do 13 (47)
· Alossômica
1. Síndrome de Turner (monossomia) – 45, X0
2. Síndrome de Klinefelter – 47 XXY
3. Síndrome do Triplo X – 47 XXX
4. Síndrome do Duplo Y – 47 XYY
aberrações cromossômicas Numéricas
aNEUPLOIDIAS autossômicas
trissomias
Trissomias autossômicas são aquelas que envolvem os cromossomos autossômicos como:
1. 21 (Down)
2. 18 (Edward)
3. 13 (Patau).
Como é uma trissomia autossômica ela pode ocorrer tanto em homens como em mulheres.
1. síndrome de down (trissomia do 21)
As características mais típicas envolvem
· um déficit, um retardo mental, que pode ser grave ou moderado, 
· problemas cardíacos congênitos (vinculado a alteração genética).
· alterações anatômicas como a fenda palpebral oblíqua (prega epicântica), prega simiesca (é a presença de uma única linha que se estende por toda a palma da mão), 
· a separação entre o primeiro e o segundo dedo dos pés, 
· tem tendência a obesidade, 
· estatura baixa, 
· encurvamento dos quintos dígitos (clinodactilia), 
· língua fissura, protrusa, grande, muitas vezes com dificuldade de fala, boca aberta, 
· perfil achatado, 
· orelha pequena e dismórfica.
* Geralmente o que agrava o paciente com síndrome de Down é o distúrbio cardiovascular que pode comprometer a vida dele no futuro.
Existem outras duas causas do Down:
· Causa vinculada ao erro estrutural que é a translocação do cromossomo 14 com o 21.
· Causa do mosaicismo: um tipo de falha genética durante o desenvolvimento do embrião dentro do útero materno, em que a pessoa passa a ter 2 materiais genéticos distintos, um que é formado pela junção do óvulo com o espermatozoide dos pais, e outro que surge devido a uma mutação de uma célula no decorrer do desenvolvimento do embrião.
2. síndrome de Edward (trissomia do 18)
Trissomia do 18, que é muito grave, há:
· deficiência mental grave, 
· retardo do crescimento, 
· anomalias renais e do aparelho reprodutor, 
· palato alto, estreito, as vezes fendido, 
· lábio leporino, 
· defeitos visuais, 
· malformação cardíaca com repercussão hepática
· expectativa de vida baixa, 
· em alguns casos com frequência de aborto.
3. síndrome de patau (trissomia do 13)
· Muitos são abortados, porque tem uma deficiência mental muito grave, 
· também palato fendido, 
· lábio leporino, 
· polidactilia (mais de 6 dedos na mão ou nos pés), 
· dificuldades motoras, 
· anomalias cardíacas. 
· Tem expectativa de vida muito baixa.
aNEUPLOIDIAS alossômicas – sexuais
1. Síndrome de Turner (monossomia) – 45, X0
2. Síndrome de Klinefelter – 47 XXY
3. Síndrome do Triplo X – 47 XXX
4. Síndrome do Duplo Y – 47 XYY
1- síndrome de turner (45, x0)
É uma monossomia, também chamada de X0.
MULHERES
· Muitas são abortos, mas quando crescem e se desenvolvem tem um desenvolvimento sexual bastante hipodesenvolvido, retardado, 
· muitas inclusive não têm nem formação de mamas devido à baixa produção do hormônio
· amenorreia (não menstruam), 
· geralmente são estéreis ou sub-férteis,
· estatura é baixa 
· tendências a obesidade, 
· pescoço alado (prega que tem no pescoço junto ao tórax)
· defeitos cardíacos.
Turner quando nasce parece um menino, porque o desenvolvimento sexual é bem retardado, já que você só tem um cromossomo X.
2- síndrome de klinefelter (47, xxy) ou 48, xxxy ou 49, xxxxy
HOMENS
É uma trissomia sexual, tem um cromossomo X a mais.
· Apresentam desenvolvimento cognitivo próximo do normal,
· geralmente tem elevadas estaturas, 
· são magros, 
· tem desenvolvimento dos membros superiores e inferiores alongados, 
· redução da genitália (hipogonadismo), 
· tem o que a gente chama de ginecomastia, que é o desenvolvimento de glândulas mamárias, 
· tem muitos problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade, 
· QI normal.
3- trissomia do x (47, xxx) ou 48, xxxx ou 49, xxxxx
É uma trissomia que afeta só as mulheres. São mulheres que vão apresentar:
· um leve retardamento mental, 
· leve distúrbio de desenvolvimento cognitivo, 
· baixa estatura, principalmente quando são poli X (XXXXX).
4- síndrome do duplo y (xyy)
Disfunção mais complexa em função da sua origem, porque não é comum você ter essa cromossopatia, no entanto, a maior parte dos homens que tem duplo Y não apresentam características anatômicas muito exacerbadas como em outras disfunções, no entanto, isso é explicado pelo tamanho do cromossomo Y.
O cromossomo Y é um cromossomo muito curto, muito pequeno, por isso ele é um cromossomo que tende a ter uma quantidade relativamente pequena.
Agora em relação ao comportamento, o indivíduo que é duplo Y geralmente tem hiperatividade e, principalmente crises de fúria. É muito comum o duplo Y ter uma vida criminosa.
· Fenotipicamente normal
· Estatura muito elevada
· Distração
· Hiperatividade
· Crises de fúria na infância e adolescência
aberrações cromossômicas estruturais
As alterações estruturais são alterações que envolvem a estrutura cromossômica. Por exemplo: eu posso ter 
1. uma perda do pedaço (deleção)
2. inversão do pedaço
3. translocação 
4. amplificação – duplicação do pedaço.
A depender do local, isso vai afetar a função gênica.
1. Deleção ou deficiência
A deleção – a perda que pode ser em uma extremidade ou na outra. Pode ser uma perda que envolve, inclusive um braço cromossômico – é a chamada deleção ou deficiência.
1. Inversão
A inversão dá para perceber pela sequência dos números, os números ficam invertidos. Essa inversão pode ser uma inversão do braço (braço curto do cromossomo), uma inversão que envolve o centrômero ou não. Se envolver o centrômero é uma inversão paracêntrica. Se envolve o centrômero é uma inversão pericêntrica.
1. translocação
Translocações: quando você perde pedaços que se soltam entre cromossomos.
· translocação simples: quando um pedaço de um cromossomo se solta a outro.
· translocação recíproca: quando você tem pedaços que se soltam de dois cromossomos distintos.
· translocação Robertsoniana: quando esses pedaços que são translocados formam um único cromossomo. O pedaço que foi translocado com o outro formao cromossomo.
1. duplicação
A duplicação é um gene amplificado 
terarogêneses
É a formação e o desenvolvimento no útero de anomalias que levam a malformações. Tudo aquilo que é capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez.
Holoprosencefalia, também conhecida como ciclopia humana. Então, na formação do encéfalo desse indivíduo há um distúrbio anatômico e o indivíduo acaba ficando com uma junção entre os olhos e uma espécie de mudança no perfil, no semblante.
Algumas aberrações como a chamada Síndrome da Talidomida que é redução anatômica dos membros superiores e inferiores.
Temos abaixo também um caso de Progeria que é o envelhecimento precoce.
Vemos também abaixo um caso de Sirenomelia.
Na última imagem temos um extravasamento, uma evisceração.
Variantes enzimáticas
1- alcaptonúria (AKU)
Erro inato do metabolismo conhecido por causa de um erro genético que era a função de uma determinada enzima. Nesse caso aqui, essa variante enzimática gera um distúrbio raro que está vinculado a síntese do ácido homogentísico, que é um ácido importantíssimo na rota da fenilalanina e da tirosina que é uma via metabólica importante.
A alcaptonúria, portanto, se caracteriza pela doença da urina escura. É provocada justamente pela presença dos corpos alcatonos (pigmentos escurecidos que vão compor a alcaptonúria).
A Alcaptonúria se caracteriza, portanto, por um erro no metabolismo da fenilalanina e da tirosina na produção do ácido homogentísico. Sem a enzima, como há um erro genético, o indivíduo vai ter uma pigmentação ocronótica que é um aumento da quantidade de corpos homogentísico, gerando por exemplo, um acúmulo. Quando esse acúmulo acomete a pele e as articulações o indivíduo sente dores, processos inflamatórios bem debilitantes.
sinais da Alcaptonúria:
· As mãos com pigmento ocronótico bem cinza, escurecidas.
· a articulação já com a prevalência desse ácido homogentísico, alterando a sua função articular
· pigmentos ocronótico na conjuntiva
A enzima que não temos na doença é a homogentisato 1,2-dioxigenase (HGO). A ausência da enzima seria causada por erros na informação genética – erros inatos do metabolismo.
2-fenilcetonúria (PKU)
A fenilcetonúria acontece por um erro genético que impede a formação da fenilalanina em hidroxilase. E aí você tem a rota tóxica tomada pela falta da fenilalanina hidroxilase.
É uma doença de herança autossômica recessiva. Como o indivíduo não pode metabolizar fenilalanina, ele precisa ter uma restrição dietética de alimentos contendo fenilalanina.
3-alcaptonúria
É uma doença metabólica autossômica recessiva caracterizada pela ausência da enzima dioxigenase do homogentisato devido a uma alteração do DNA.
Doença que pode acontecer pela falta do ácido homogentísico oxidase é a alcaptonúria.
4-ALBINISMO
Está vinculada a falta da Tirosinase. O albinismo é um distúrbio genético de caráter recessivo.
Ou seja, para que uma pessoa seja albina, ambos os pais precisam ser albinos ou pelo menos serem portadores do gene recessivo que confere as características do albinismo.
A doença de caráter recessivo pode ser representada pelos alelos aa. Ou seja, indivíduos albinos são aa. 
aa x aa: o cruzamento de indivíduos homozigóticos recessivos (aa) levará a formação de descendentes exclusivamente homozigóticos recessivos (aa):
A doença é resultante de uma mutação presente no gene responsável pela produção da enzima tirosinase, que converte o aminoácido tirosina em melanina. Essa mutação pode acarretar diminuição na quantidade de enzima produzida ou ausência completa da tirosinase.
A característica principal do albinismo, é a ausência completa ou parcial de pigmento na pele cabelo e olhos, essa ausência é associada a outros distúrbios como comprometimento da visão, fotofobia e astigmatismo. Além disso, a falta de pigmentação deixa o organismo mais suscetível a queimaduras solares, câncer de pele e cegueira.
Tipos de Albinismo
Por ser uma doença genética, o albinismo está relacionado com mutações que ocorrem em genes específicos e, conforme o tipo os genes afetados, o albinismo pode ser:
· Oculocutâneo: é o albinismo completo, marcado pela ausência ou deficiência na produção da melanina. É também chamado de tiroxinase-negativo e os portadores desse grau de albinismo apresentam falta de pigmentação geral na pele, cabelos e olhos;
· Ocular: chamado de albinismo parcial. É uma versão menos severa, que afeta apenas os olhos. Nesse grau de albinismo, apenas a visão fica comprometida. O termo "albinismo parcial" também pode ser empregado para uma versão do albinismo que afeta apenas determinadas áreas do corpo, como, por exemplo, apenas as extremidades superiores possuem deficiência de melanina;
· Ligada ao cromossomo X: tipo de albinismo gerado através de uma mutação ocorrida no cromossomo X. Dessa forma, indivíduos do sexo biológico feminino podem levar o alelo da doença, mas ela só se manifesta em indivíduos do sexo biológico masculino.
Então, em uma mesma rota a gente tem 3 doenças detectadas: fenilcetonúria, alcaptonúria e albinismo.
5-galactosemia
A Galactosemia é um distúrbio enzimático genético que se caracteriza pela falta das enzimas. A gente vai ver que existem 3 tipos de Galactosemia.
As galactosemias são heranças autossômicas recessivas.
A Galactosemia é detectada pelo teste do pezinho, assim como a fenilcetonúria e a alcaptonúria. 
O indivíduo não consegue metabolizar a galactose que é um açúcar presente no leite e seus derivados.
Os tipos de Galactosemia dependem da falta enzimática:
· Galactosemia do tipo 2: envolve a enzima GALK.
· Galactosemia do tipo 1: envolve a GALT.
· Galactosemia do tipo 3: envolve a GALE.
IMPORTANTE!!!
O que você tem que saber aqui é que existe a Galactosemia. Que ela é uma doença de caráter metabólico, é um erro genético, assim como a Fenilcetonúria, Alcaptonúria, Albinismo. 
 Esse gene em condição recessiva (homozigose) causa a incapacidade no reconhecimento e utilização da galactose (dissacarídeo), açúcar formado na digestão da lactose, presente no leite fornecido a uma criança em fase de lactação.
Quando há digestão da lactose, eu digiro a lactose em glicose + galactose. Essa galactose tem uma rota metabólica porque ela é necessariamente convertida na UDP-Glicose que é uma molécula importante para nossa Bioenergética
Portanto, a UDP é uma das moléculas que é oriunda de um açúcar do leite que é a galactose. Então, a gente precisa ter como nutrição, como fonte energética. 
A GALT que é essa enzima que caracteriza a Galactosemia do tipo 1 é a Galactosemia do tipo clássica e a deficiência envolve justamente essa enzima que é chamada de Galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT).
A Galactosemia do tipo 2 é GALK que é a chamada Galactoquinase.
E a deficiência da GALE envolve justamente a uridil difosfato galactose-4-epimerase (GALE).
6-albinismo oculocutâneo (oca)
É um distúrbio relacionado a pigmentação da pele porque está vinculado a uma mutação do gene que produz a Tirosinase que é uma enzima importante para converter a Tirosina em Dopamina e a partir daí em Melanina. 
A gente tem alguns tipos de OCAS:
· OCA do tipo 1: é uma mutação da Tirosinase. Envolve o cromossomo 11.
· OCA do tipo 2 envolve o cromossomo 15.
· OCA do tipo 3 envolve uma mutação em um gene chamado TRP1
· OCA do tipo 4 envolve o gene MAPT.
Na imagem acima vemos a rota metabólica da Tirosina até a produção da Eumelanina, onde existem várias etapas que envolvem várias enzimas como a TRP, a Tirosinase, a TRP1. A partir do momento que você tem uma determinada doença genética, um erro genético em uma dessas enzimas, você vai ter um tipo de albinismo.