APG 30 e 31 - HPV E HIV

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APG 30 - HPV
Condiloma Acuminado : O papilomavírus humano (HPV) é um DNA-vírus com mais de 100 genótipos, sendo que cerca de 40 tipos podem infectar o trato anogenital (vulva, colo uterino, vagina, pênis, escroto, uretra e ânus), podendo ainda ser classificado em subtipos de alto e baixo risco, de acordo com o seu potencial de oncogenicidade.●baixo risco os HPV 6, 11, 42, 43 e 44 (6 e 11 são responsáveis por 90% das verrugas genitais)●alto risco, os HPV 16, 18, 31, 33, 35,39, 45, 46, 51, 52, 56, 58, 59 e 68 (16 e 18 relacionados a 70% dos casos de câncer de colo uterino).
Microbiologia: Vírus pequeno, de DNA-vírus circular de fita dupla não envelopado da família papillomaviridae. O HPV infecta principalmente as células epiteliais escamosas ou metaplásicas humanas. O ciclo de vida do papilomavírus humano é concluído em sincronia com a diferenciação do epitélio escamoso. Os genes precoces, incluindo os oncogenes E6 e E7, são mais expressos nas camadas basais e parabasais. Osgenes tardios que codificam as proteínas capsídeo são expressos mais tarde nas camadas superficiais. O vírus intacto é liberado durante a descamação normal das camadas superficiais. Os genes tardios não são fortemente expressos em lesões neoplásicas de alto grau.
Epidemiologia: O HPV 16 é o mais carcinogênico, provavelmente em razão de sua maior tendência à persistência em comparação com outros tipos. Ele é responsável pela maior porcentagem de lesões NIC 3 (45%) e de cânceres do colo uterino (55%) em todo o mundo, e por cânceres relacionados com HPV e localizados fora do trato anogenital e na orofaringe. A prevalência do HPV 18 é bem menor que a do HPV 16 na população geral. Contudo, ele é encontrado em 13% dos carcinomas de células escamosas e em proporção ainda maior dos adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos do colo uterino (37%). Juntos, os HPVs 16 e 18 respondem por aproximadamente 70% dos cânceres de colo uterino. O HPV genital é o tipo de infecção sexualmente transmissível mais comum. O risco de uma mulher ter HPV genital até os 50 anos é maior que 80%. A maior parte das infecções incidentes por HPV ocorre em mulheres com menos de 25 anos. Comparativamente, a prevalência de verrugas genitais é aproximadamente 1%, e de anormalidades citológicas é inferior a 10%. Esses dados indicam que a infecção subclínica é muito mais comum que as infecções clinicamente evidentes.
Fatores de risco: Número de parceiros sexuais durante toda a vida e recentes e primeira relação sexual em idade precoce. Suscetibilidade (p. ex., falta de circuncisão nos homens) e a ausência de fatores de prevenção (p. ex., falta de uso consistente de preservativos ou imunização).
Transmissão: A transmissão do HPV genital ocorre por contato direto, normalmente contato sexual com pele ou mucosas genitais ou com líquidos corporais de um parceiro com verrugas ou infecção subclínica por HPV. Pouco se sabe sobre a infectividade do HPV subclínico, mas presume-se que seja alta, especialmente na presença de carga viral elevada. Em geral, aceita-se que o HPV tenha acesso a camada de células basais e à membrana basal por meio de microabrasões do epitélio genital durante o contato sexual. Uma vez infectadas, as células basais tornam-se um reservatório do vírus. A infecção genital por HPV é multifocal, acometendo mais de um local do trato reprodutivo inferior na maioria dos casos. Portanto, a neoplasia em um sítio genital aumenta o risco de neoplasia em outros locais do TGI, embora o colo uterino pareça ser o local mais vulnerável. Além disso, é comum haver infecção sequencial e simultânea por diversos tipos de HPV. As transmissões oral-genital e manual-genital são possíveis, mas parecem ser bem menos comuns que a genital-genital, em particular o contato pênis-vagina com penetração. A transmissão vertical (mãe para feto ou recém nato) além da colonização transitória da pele é rara. As verrugas conjuntivas, laríngeas, vulvares ou perianais presentes ao nascimento ou que surjam no período de 1 a 3 anos após o nascimento provavelmente decorrem de exposição perinatal ao HPV materno. A infecção não está relacionada com presença de verrugas genitais maternas ou com a via do parto. Por isso, a cesariana em geral não está indicada por infecção materna por HPV. A presença de verrugas genitais em crianças após a primeira infância é sempre motivo para se considerar a possibilidade de abuso sexual. Todavia, a infecção por contato não sexual, autoinoculação ou fômite parece ser possível.
Fisiopatologia: As infecções pelo HPV provocam doença ao induzir a proliferação do epitélio da pele e das membranas mucosas. Nas lesões benignas, como verrugas e condilomas, todas as camadas epiteliais estão acometidas, exceto o estrato basal de replicação dos queratinócitos. A proliferação do estrato espinhoso é denominada acantose; a do estrato granuloso, paraqueratose; e a do estrato córneo, hiperqueratose. O crescimento global é denominado papilomatose, visto que normalmente ocorre, em grande parte, acima da superfície do tecido, mas também está associado a um aprofundamento da camada epidérmica da membrana basal. É também acompanhada de grandes células com núcleo (ou núcleos) retraído hipercromático, circundado por um halo (denominadas coilócitos) no estrato acantoso. Para o citopatologista, a coilocitose constituia característica essencial da infecção pelo HPV.
Quadro clínico: A infecção pode ser subclínica, detectável somente a partir de uso de magnificação de imagem (colpo ou peniscopia) ou aplicação de reagentes(iodo, ácido acético), ou se manifestar na forma de verrugas genitais (condiloma acuminado). A maioria dos casos se apresenta como infecção latente, na qual o DNA viral está incorporado aos queratinócitos sem manifestação clínica, detectáveis apenas por meio de técnicas moleculares. O condiloma acuminado é caracterizado por pápulas verrucosas de poucos milímetros a muitos centímetros (placas), de superfície áspera e cores variando do vermelho-vivo ao castanho e marrom.
●Latente: pessoa infectada sem lesão, que pode permanecer assim a vida toda ou expressar, anos mais tarde, a doença com condilomas ou alterações celulares do colo uterino. Nessa situação, não existe manifestação clínica, citológica ou histológica, apenas podendo a infecção ser demonstrada por meio de exames de biologia molecular (detecção do DNA viral).
●Subclínica: microlesões detectadas no exame Papanicolau e/ou colposcopia (lesões acetobrancas), com ou sem biópsia. A lesão intraepitelial escamosa de baixo ou alto risco é detectada com mais frequência. Os tipos oncogênicos de HPV podem resultar em lesões precursoras do carcinoma escamoso da cérvice uterina, divididas em: lesão intraepiteliais escamosa de baixo grau (displasia leve) ou de alto grau (displasia moderada ou severa, carcinoma in situ). Outros epitélios podem sofrer ação oncogênica do vírus, resultando em neoplasia intraepitelial vaginal, vulvar, perineal, peniana e anal.
●Clínica: verruga genital ou condiloma acuminado; lesões exofíticas, com superfície granulosa, únicas ou múltiplas, restritas ou disseminadas, da cor da pele, eritematosas ou hiperpigmentadas e de tamanho variável. As lesões maiores assemelham-se a “couveflor” e as menores possuem aparência de pápula ou placa, podendo também ter aspecto filiforme, sendo em geral resultantes de infecção por tipos não oncogênicos. Dependendo do tamanho e da localização anatômica, podem ser dolorosas, friáveis e/ou pruriginosas. No homem, localizam-se na glande, sulcobálano-prepucial e região perianal. Na mulher, encontram-se na vulva, períneo, região perianal, vagina e colo. Menos frequentemente, podem estar presentes em áreas extragenitais, como conjuntivas, mucosa oral, nasal e laríngea.
Diagnóstico: O diagnóstico definitivo só pode ser estabelecido por detecção direta do DNA do HPV.
Visualização sob ácido acético: útil nas áreas de mucosa e submucosa. Branqueamento das lesões aparentes, e mesmo das inaparentes, é visível a olho nu, mas o método é pouco específico. 
Exame anatomopatológico: indicado em casosde dúvida diagnóstica, na ausência de resposta ao tratamento ou para afastar malignidades associadas (papulose bowenoide, eritroplasia de Queyrat, doença de Bowen e carcinoma invasivo).
Colposcopia e peniscopia: exames realizados sob aumento de 20 ou 40 vezes e aplicação de reagentes, útil no seguimento de pacientes com tipos virais oncogênicos, detecção de lesões subclínicas ou para seguimento pós-tratamento. 
Hibridização in situ e PCR: técnicas realizadas em blocos parafinados de biopsias prévias e em tecido fresco, respectivamente. Identificam o DNA viral e podem classificar o HPV do paciente como de alto ou baixo risco de oncogenicidade, de acordo com o genótipo encontrado. Seu valor na prática clínica e o seu uso para guiar decisões com relação à conduta ainda não estão bem estabelecidos. Podem ser úteis para qualificar o risco envolvido, mas sua pesquisa ainda não é recomendada na rotina.
HPV x Câncer: O HPV foi reconhecido como agente causador importante para diversos cânceres extragenitais, incluindo alguns da região de cabeça e pescoço. Esse vírus é responsável por aproximadamente 5% de todos os cânceres. Nas lesões NIC 3 ou cancerosas, o genoma circular do HPV sofre uma quebra e integra-se linearmente em locais aleatórios no cromossomo do hospedeiro. Segue-se transcrição ilimitada dos oncogenes E6 e E7. Os produtos, as oncoproteínas E6 e E7, interferem com a função e aceleram a degradação de p53 e pRB, proteínas importantes de supressão tumoral no hospedeiro. Com isso, a célula infectada torna-se vulnerável à transformação maligna em razão deperda de controle sobre o ciclo celular, proliferação celular e acúmulo de mutações no DNA ao longo do tempo. Em lesões pré-invasivas, a diferenciação epitelial normal é abreviada. O grau de maturação epitelial anormal resultante é empregado para classificar a histologia das lesões, como displasia ou NIC leve, moderada ou grave. 
APG 31 – HIV
A AIDS é uma doença provocada pela infecção pelo vírus da imuno deficiência humana (HIV) e se caracteriza por imunossupressão profunda associada a infecções oportunistas, processos malignos, emaciação e degeneração do sistema nervoso central (SNC). Atualmente, a AIDS é considerada uma doença crônica.
EPIDEMIOLOGIA: A infecção pelo HIV/Aids é uma pandemia mundial, com casos relatados em praticamente todos os países. No fim de 2016, 36,7 milhões de indivíduos viviam com a infecção pelo HIV. Estima-se que 95% das pessoas que vivem com HIV/Aids residem nos países de renda média ou baixa; cerca de 50% são mulheres e 2,1 milhões são crianças < 15 anos. Em todo o planeta, o HIV do tipo 1 (HIV-1) é responsável pela maioria das infecções. Um segundo tipo, HIV-2, é endêmico em muitos países na África Ocidental, embora seja raro em outras partes do mundo. A maioria (81%) dos indivíduos portadores do HIV-2 nasceram na África Ocidental. Pessoas portadoras de HIV-2 tendem a não desenvolver AIDS. Nos EUA, dos casos notificados de AIDS, aproximadamente 25% ocorreram em usuários de drogas injetáveis. Antes de 1985, as transfusões de sangue total, de plasma, de concentrados de plaquetas ou de concentrados de hemácias também eram via de transmissão do HIV. Nessa época, 70 a 80% dos hemofílicos tratados com suplementos de fator VIII foram infectados pelo HIV.
MICROBIOLOGIA: O HIV é um lentivírus com genoma RNA da família Retroviridae, pertencente ao grupo dos retrovírus citopáticos e não oncogênicos que necessitam, para se multiplicar, da enzima transcritase reversa, responsável pela transcrição do RNA viral em uma cópia de DNA capaz de se integrar ao genoma da célula hospedeira. As partículas virais apresentam à microscopia eletrônica um core cilíndrico denso circundado por envoltório lipídico. O genoma de RNA contém 10 mil pares de bases, tem dois LTR (long terminal repeats) e nove regiões, três codificadores de proteínas (gag, pol e env) e seis reguladoras (Tat, Ver, Nef, Vpu, Vpr eVif).
TRANSMISSÃO: O HIV é transmitido de uma pessoa para outra via contato sexual, perinatal ou com sangue. As categorias de transmissão de HIV, segundo o CDC, para crianças, incluem a via perinatal e outras. As categorias dos adultos incluem contato sexual entre homens, uso de drogas IV, contato heterossexual etc. A transmissão pode ocorrer quando sangue, sêmen ou secreções vaginais infectadas de uma pessoa são depositados em uma mucosa ou na corrente sanguínea de outra. Todavia, o uso de preservativos é extremamente efetivo na prevenção da transmissão do HIV. A transmissão de mãe para filho é a forma mais comum de as crianças serem infectadas pelo HIV. O HIV pode ser transmitido da gestante para o feto no utero, durante o trabalho de parto e durante o parto. Também pode ser transmitido pelo aleitamento materno. Noventa por cento das crianças infectadas contraíram o vírus de suas mães. A infecção pelo HIV de origem ocupacional em profissionais de saúde é incomum. O risco ocupacional de infecção de profissionais de saúde está, mais frequentemente, associado à inoculação percutânea (ou seja, picadas de agulhas) de sangue de uma pessoa infectada pelo HIV. A transmissão está associada a tamanho da agulha, volume de sangue presente, profundidade da lesão, tipo de contaminação do líquido, estágio da doença e carga viral do indivíduo. Pessoas com outras doenças sexualmente transmissíveis (DST) correm risco aumentado de contrair infecção pelo HIV. O risco de transmissão do HIV aumenta quando existem DST com ulcerações genitais (ou seja, sífilis, infecção por herpes-vírus simples [HSV] e cancroide) e DST não ulcerativas (ou seja, gonorreia, infecção por Chlamydia e tricomoníase). O HIV aumenta a duração e a recorrência das lesões das DST, eleva os fracassos terapêuticos e provoca apresentação atípica de doenças ulcerativas genitais por causa da supressão do sistema imunológico. A pessoa infectada pelo HIV é considerada contagiosa mesmo quando não há sinais/sintomas. O momento no qual uma pessoa infectada, sem anticorpos anti-HIV detectados no sangue, passa a apresentar esses anticorpos é denominado soroconversão. Tipicamente, a soroconversão ocorre 1 a 3 meses após a exposição ao HIV, embora possa demorar até 6 meses. O período de tempo entre a infecção e a soroconversão é denominado janela imunológica. Durante esse período, a pesquisa de anticorpos anti-HIV será negativa.
FATORES DE RISCO: Migração populacional, urbanização, dificuldade de acesso aos serviços de saúde, declínio da economia e aumento na incidência de IST’s (úlceras genitais, sífilis, herpes e cancroide; ou não ulcerativas, como gonorreia, clamídia, tricomoníase e vaginite bacteriana) são condições favoráveis para a disseminação do vírus, especialmente em países em desenvolvimento; falta de circuncisão no homem e ectopia cervical; sexo no período menstrual, sangramento durante a relação, intercurso anal receptivo; estágio de infecção no parceiro soropositivo (alta carga viral, imunodeficiência em estágio avançado, que corresponde a linfócitos T auxiliares < 200cél;mm3; infecção aguda ou alta viremia).
FISIOPATOLOGIA: O HIV é um retrovírus que destrói o sistema imunológico do corpo ao invadir e destruir os linfócitos T CD4+. No processo de invasão do linfócito TCD4+, o vírus se liga a receptores nos linfócitos T CD4+, seu envelope funde-se à membrana dessa célula e a penetra, depois o RNA viral é incorporado ao DNA do linfócito. O DNA do linfócito T CD4+ é usado para reproduzir grandes quantidades de HIV, que são liberados para a corrente sanguínea. Conforme diminui a contagem de linfócitos T CD4+, o corpo se torna suscetível a infecções oportunistas. Primeira etapa: envolve a ligação do vírus aos linfócitos T CD4+. Quando o HIV chega à corrente sanguínea, liga-se à superfície dos linfócitos TCD4+ graças a um receptor CD4+ que apresenta elevada afinidade para o HIV. Todavia, a ligação a esse receptor não é suficiente para ocorrer infecção; o vírus também precisa se ligar a outras moléculas na superfície (correceptores de quimiocinas, como CCR5 e CXCT4) que se conectam às glicoproteínas do envelope gp120 egp41. Segunda etapa: possibilita a internalização do vírus. Após a ligação, os peptídios do envelope viral se fundem à membrana do linfócito TCD4+. A fusão resulta em perda do envelope do vírus, possibilitando que o conteúdo do cerne viral (os dois filamentos individuais de RNA viral e as enzimas transcriptase reversa, integrase e protease) penetre na célula do hospedeiro.
Terceira etapa: consiste na síntese de DNA. Para a reprodução do HIV é obrigatório que o RNA viral se torne DNA. Isso é feito graças à enzima transcriptase reversa. A transcriptase reversa faz uma cópia do RNA viral e, depois, uma cópia especular. O resultado é um DNA de duplo filamento que carreia informações para replicação viral. 
Quarta etapa: é denomina da integração, o novo DNA penetra no núcleo do linfócito T CD4+ e, com a ajuda da enzima integrase, é inserido no DNA original da célula.
 Quinta etapa: envolve transcrição do DNA viral com duplo filamento para formar RNA mensageiro (mRNA) de filamento único com as instruções para formação de novos vírus. A transcrição envolve ativação do linfócito T e indução de fatores de transcrição da célula hospedeira como fator nuclear κB (NFκB). 
Para finalizar o ciclo, o RNA ribossômico(rRNA) emprega as instruções no mRNA para criar uma cadeia de proteínas e enzimas denominada poliproteína. Essas poliproteínas contêm os elementos necessários para os estágios seguintes de criação de novos vírus. 
Sétima etapa: é denominada clivagem, a enzima protease secciona a cadeia da poliproteína em proteínas individuais que farão parte dos novos vírus. Por fim, as proteínas e o RNAviral são reunidos em novos HIV e são liberados do linfócito T CD4+. A replicação do HIV envolve a destruição do linfócito T CD4+ e a liberação de cópias do HIV para a corrente sanguínea. Essas partículas virais (vírions) invadem outros linfócitos T CD4+, possibilitando a evolução da infecção. Com o passar dos anos, a contagem de linfócitos TCD4+ diminui gradativamente em decorrência desse processo e o número de vírus detectados no sangue das pessoas infectadas pelo HIV aumenta.
EVOLUÇÃO CLÍNICA: A evolução típica da infecção pelo HIV é definida por três fases, que geralmente ocorrem em um período de 8 a 12 anos. As três fases são infecção primária, fase de latência ou crônica assintomática e AIDS franca. 
Infecção primária: Infectadas inicialmente, apresentam uma síndrome semelhante a mononucleose, que pode durar algumas semanas. Essa fase aguda inclui febre, fadiga, mialgia, dor de garganta, sudorese noturna, distúrbios gastrintestinais, linfadenopatia, erupção cutânea maculopapular e cefaleia. Existe aumento da replicação viral, que resulta em cargas virais muito altas, algumas vezes superiores a 1.000.000 cópias/mℓ, e queda da contagem de linfócitos T CD4+. Os sinais/sintomas da fase primária surgem aproximadamente 1 mês após a exposição ao HIV, embora possam aparecer mais cedo. Após algumas semanas, o sistema imunológico atua para controlar a replicação viral e reduzir a carga viral a um nível mais baixo. Essa carga viral permanece, com frequência, nesse nível mais baixo. As pessoas cujo diagnóstico da infecção pelo HIV é feito na fase primária representam uma oportunidade única em termos de tratamento. Alguns especialistas especulam que o tratamento, se for instituído precocemente, reduz o número de células infectadas pelo HIV de vida longa (p. ex., células de memória CD4+). O tratamento precoce também protege o funcionamento dos linfócitos T CD4+ infectados pelo HIV e dos linfócitos T citotóxicos. 
Período latente/Crônica assintomática: A pessoa não apresenta sinais nem sintomas da doença. O período latente mediano é de aproximadamente 10 anos. Durante esse período de tempo, a contagem de linfócitos T CD4+ cai gradativamente a partir da faixa normal de 800 a 1.000/μℓ para 200/μℓ ou menos. Alguns indivíduos apresentam linfadenopatia nessa fase. De modo geral, a linfadenopatia generalizada persistente (LGP) é definida como aumento crônico dos linfonodos por mais de 3 meses em pelo menos dois locais do corpo, não incluindo a região inguinal. Os linfonodos podem ser dolorosos ou visíveis externamente. 
AIDS franca: Ocorre quando uma pessoa apresenta uma contagem de linfócitos T CD4+ inferior a 200/μℓ ou uma doença definidora de AIDS. Sem tratamento antirretroviral, essa fase pode evoluir para morte em 2 ou 3 anos ou, em alguns casos, mais rápido ainda. O risco de infecções oportunistas e morte aumenta significativamente quando a contagem de linfócitos T CD4+ cai abaixo de 200/μℓ. O final da fase latente é assinalado pelo aparecimento de infecções oportunistas e câncer quando a pessoa é diagnosticada com AIDS. As complicações dessas infecções podem se manifestar nos sistemas respiratório, digestório e nervoso e podem incluir pneumonia, esofagite, diarreia, gastrenterite, tumores, síndrome de emaciação, alteração do estado mental, convulsões, déficits motores e distúrbios metabólicos.
DIAGNÓSTICO: Métodos laboratoriais para determinar a existência de infecção e métodos clínicos para avaliar a evolução da doença. O método mais acurado e barato de identificar a infecção pelo HIV é a pesquisa de anticorpos anti-HIV. O procedimento do teste de anticorpos anti-HIV consiste no rastreamento com imuno ensaio enzimático (ELISA), seguido por um teste confirmatório, o ensaio Western blot, que é realizado se o imuno ensaio enzimático for positivo. A reação da cadeia da polimerase(PCR) é uma técnica de detecção do DNA do HIV. A PCR detecta o vírus em vez de o anticorpo contra o vírus. A PCR é útil no diagnóstico de infecção pelo HIV em recém-nascidos/lactentes de mulheres infectadas porque eles apresentam anticorpos anti-HIV maternos (independentemente de estarem ou não infectados). Como a quantidade de DNA viral na célula infectada pelo HIV é pequena em comparação com a quantidade de DNA humano, a detecção direta do material genético viral é difícil. A PCR é um método de amplificar o DNA viral em até 1 milhão de vezes (ou mais) para aumentar a probabilidade de detecção.