Endocrinologia Clínica (Lúcio Vilar) - 6 Edição_Parte234

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Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1) 2%
Adenomas hipofisários familiares isolados (FIPA) 3%
Complexo de Carney Raro
Acrogigantismo ligado ao X (X-Lag) Raro
Genética molecular dos adenomas hipofisários
A compreensão dos mecanismos presentes no desenvolvimento dos tumores familiares implica o estudo de fatores de
transcrição, da regulação da expressão gênica e do impacto da presença ou ausência de determinadas proteínas na regulação e
sinalização intracelular. O modelo de monoclonalidade é aceito na tumorigênese hipofisária. Esse modelo mostra que eventos
genéticos que ocorrem em uma única célula são capazes de transformar e desencadear a modificação em célula neoplásica.
Todavia, em nível tissular, o cenário parece ser mais complexo, pois uma única glândula pode conter múltiplas áreas
hiperplásicas ou tumorais, cada uma com origem clonal, padrão específico de crescimento, características patológicas
específicas e apoptose.
O oncogene mais estudado no desenvolvimento de adenomas hipofisários é o gsp, que codifica a subunidade estimulatória da
proteína Gsa – uma proteína ligada à guanina, que regula o efeito estimulatório do hormônio hipotalâmico liberador do GH nos
somatotrofos. Mutações no gsp têm sido associadas ao desenvolvimento dos somatotropinomas e podem ocorrer em até 40%
desses tumores.17 Mutações ativadoras do gsp inibem a hidrólise da guanosina trifosfato (GTP), o que mantém a Gsa em um
estado constitutivamente ativado. Estudos demonstraram que a Gsa é expressa de maneira monoalélica na hipófise normal e
bialélica nos tumores e, na maioria dos casos, a mutação ocorre no alelo materno.18 Grande variedade de genes supressores e
oncogenes foram descritos no desenvolvimento dos adenomas hipofisários (Quadro 13.2).
Aspectos genéticos do FIPA
Embora o gene envolvido na patogênese da maioria dos FIPA ainda seja desconhecido, nos últimos anos, mais de 50
mutações no gene da proteína de interação do receptor de aril-hidrocarbono (AIP) foram envolvidas na fisiopatologia dos
tumores hipofisários, em cerca de 20% das famílias FIPA.18,19 O gene da AIP (AIP) localiza-se no cromossomo 11q13, próximo
à localização do gene da MEN-1 (MEN1).20–22 Esse gene é composto de 6 éxons e codifica a proteína ácida cochaperona de 330
aminoácidos, com importantes ações intracelulares, potencial de transativação e estabilidade de receptores nucleares.23 A
terminação carboxila da proteína AIP forma três domínios tetratricopeptídeos (TPR), compostos por resíduos de 34
aminoácidos formando 2 α-hélices (hélices A e B) e uma α-hélice do tipo A. Essa estrutura C-terminal é importante para AIP,
sobretudo na interação proteína-proteína.24 A proteína AIP apresenta distribuição tissular ampla, apresentando-se no coração, no
cérebro, no pulmão, nos músculos esqueléticos, nos rins, no pâncreas, no baço, no timo, na próstata, nos testículos, nos ovários,
no intestino delgado, nos leucócitos, no fígado e na hipófise.24,25 Na hipófise normal, a proteína AIP é expressa em lactotrofos e
somatotrofos.25 É provável que mutações heterozigotas no gene AIP aumentem a predisposição hereditária à tumorigênese
hipofisária, porém o mecanismo molecular exato ainda precisa ser esclarecido, uma vez que a proteína AIP interage em diversas
vias de ativação do receptor de aril-hidrocarbono (AhR), fosfodiesterases, survivina, proteínas G e RET.25,26
Quadro 13.2 Anormalidades genéticas somáticas e germinativas associadas a adenomas hipofisários.
Gene Anormalidade
AIP Mutações germinativas e perda de heterozigosidade em 15% dos casos FIPA.
Observadas em GHomas esporádicos e familiares, adenomas cossecretores
de GH e PRL, PRLomas, ACNF e DC esporádica
BMP-4 Expressão reduzida no prolactinoma
CDKN1B (p27Kip1) Mutação germinativa sem sentido (nonsense) em heterozigoto na MEN-4 (uma
nova síndrome rara semelhante à MEN-1)
CDKN2A (p16INK4A) Metilação de região promotora em adenomas hipofisários
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	Endocrinologia Clínica (Lúcio Vilar) - 6ª Edição