PROB 4 - ABER

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Lesões vesicobolhosas
correlação morfologica
Quando o elemento eruptivo é a vesícula
pruriginosas e inúmeras, confluentes, acompanhadas de eritema – eczema 
com prurido discreto ou sensação de queimação, reunidas em pequenos aglomerados (em torno de 10 elementos) – herpes simples 
sem prurido, com hiperestesia e com disposição metamérica – herpes-zóster 
erupção generalizada assestando-se em outra dermatose preexistente – erupção variceliforme de Kaposi 
erupção aguda ao nível das regiões palmares e plantares – disidrose 
erupção vesiculopustulosa acompanhada, em geral, de lesões eritematoescamosas sem prurido – psoríase pustulosa. 
Quando o elemento eruptivo é a bolha: 
Hereditária 
bolhas tensas, sanguinolentas, em áreas de traumatismo – epidermólise bolhosa simples 
idem, com involução atrófica e cistos epidérmicos – epidermólise bolhosa distrófica 
idem, com êxito letal in utero ou até 4 meses de idade – epidermólise bolhosa letal 
em bebês do sexo feminino, precedendo o aparecimento de lesões verrucosas ou hipercrômicas – incontinência pigmentar. 
Adquirida 
bolhas não tensas (acantolíticas) com lesões de mucosa oral – pênfigo vulgar 
bolhas rasas (acantolíticas), sem lesões orais e tendência ao estado foliáceo – pênfigo foliáceo 
bolhas praticamente inaparentes; lesões eritematoescamosas em região centrofacial, esternal e/ou interescapular – pênfigo eritematoso (Senear-Usher) 
início por bolhas (acantolíticas) orais, com evolução para lesões vegetantes – pênfigo vegetante 
vesículas, bolhas, placas urticadas e prurido – dermatite de Duhring-Brocq 
bolhas tensas subepidérmicas, às vezes comprometendo a mucosa oral, em pessoas idosas – penfigoide bolhoso 
vesículas, bolhas, lesões urticadas e prurido em gestantes – herpes gestationis 
bolhas tensas com formação sinequiante de mucosas (ocular, oral) – penfigoide cicatricial 
lesões eritematopapulosas e vesiculobolhosas de morfologia variada, algumas em íris ou alvo – eritema multiforme 
lesões eritematopapulosas e vesiculobolhosas, com intenso comprometimento de mucosas e estado geral grave – síndrome de Stevens-Johnson 
bulose generalizada com intenso descolamento epidérmico (como grande queimado) – necrólise epidérmica tóxica.
HERPES SIMPLES
A família herpesviridae é formada por vírus DNA medindo 100-200 nm e contém importantes agentes patogênicos para o ser humano, sendo este o seu único reservatório. São os chamados Herpesvírus Humanos (HHV) e os principais exemplos são: Vírus Herpes-Simplex (HSV-1 e HSV-2), Vírus Varicela-Zóster (VZV), Citomegalovírus (CMV), Vírus Epstein-Barr (EBV), o vírus herpes 6 (agente do exantema súbito) e o vírus herpes 8 (agente do sarcoma de Kaposi). Vamos descrever neste momento as lesões decorrentes dos HSV-1 e HSV-2 (herpes simples). Há dois tipos de vírus herpes-simplex: 
tipo 1 (HSV-1), responsável principalmente por infecções na face e no tronco;
tipo 2 (HSV-2), relacionado especialmente às infecções genitais. 
Entretanto, ambos podem infectar qualquer parte da pele ou das mucosas.
INFECÇÕES PELO HSV-1 
A transmissão do HSV-1 é por contato pessoal, próximo ou íntimo. Por não resistir à secagem e à temperatura ambiente, a transmissão por fômites ou aerossol é difícil. Os indivíduos portadores do HSV-1 transmitem o vírus pela saliva ou qualquer outra secreção infectada, ou ainda pelo contato direto com as lesões. Cerca de 70% dos adultos com mais de 40 anos são soropositivos para o HSV-1 e muitos o excretam de forma intermitente na saliva ou secreções, mesmo quando assintomáticos. As partículas virais (vírions) penetram facilmente as mucosas e pequenas soluções de continuidade da pele (abrasões). Uma vez adquirido, o HSV-1 penetra nas células da epiderme e derme, multiplicando-se e atingindo terminações nervosas locais. 
A maioria (cerca de 75% dos casos) não desenvolve sintomas e a infecção permanece subclínica. A principal característica do vírus é a sua persistência no organismo do hospedeiro: ele simplesmente não é eliminado. Ao invés disso, caminha pelos axônios neurais e ganha os corpos celulares dos neurônios do gânglio do trigêmio (gânglio de Nasser), onde o seu genoma permanece em estado latente incorporado no genoma celular. A qualquer momento, por mecanismos ainda não conhecidos, o vírus pode voltar a se replicar nos neurônios do gânglio e descer pelos nervos periféricos e terminações nervosas para novamente atingir a pele e causar lesões. As manifestações clínicas são distintas e estão relacionadas ao estado imunológico do paciente. Na primoinfecção herpética, pela imaturidade do sistema imunológico específico contra o vírus, as manifestações clínicas, quando ocorrem, são floridas e mais prolongadas. Na reativação herpética, o quadro clínico é mais brando, pelo uso da memória imunológica. 
Embora o HSV-1 esteja mais relacionado à gengivoestomatite, ao herpes orolabial e ao herpes cutâneo, e o HSV-2 mais ao herpes genital, ambos os vírus podem causar qualquer das manifestações! O sexo oral é geralmente o responsável pelo herpes oral por HSV-2 e pelo herpes genital pelo HSV-1.
Gengivoestomatite herpética (primoinfecção) 
Afeta principalmente crianças. O período de incubação entre a exposição e o aparecimento dos sintomas é de 3-10 dias (média de 6-8 dias). O quadro inicia-se abruptamente com febre alta, dor de garganta, mialgia, adenopatia cervical e aparecimento de lesões vesiculares dolorosas múltiplas envolvendo lábios, região perioral e cavidade bucal. As lesões clássicas do herpes simples são vesículas com base eritematosa que posteriormente podem se romper, evoluindo para pequenas lesões ulceradas, por vezes formando-se pequenas crostas. Pode haver acometimento do palato e da faringe, provocando dificuldade para deglutir alimentos e odinofagia. O principal diagnóstico diferencial é com a herpangina (enterovirose por coxsackie A que produz vesículas no palato, mas poupa a mucosa anterior da cavidade oral e a região labial). A síndrome do HSV-1 é autolimitada, durando cerca de 10-14 dias, mas pode se estender por até seis semanas. A desidratação é uma complicação comum e deve ser evitada. Alguns quadros de primoinfecção herpética podem ser brandos, com poucas vesículas e sem febre ou comprometimento do estado geral.
Herpes orolabial (reativação herpética) 
Esta forma é mais comum em adultos. Pode ser desencadeada por exposição ao sol, trauma, estresse emocional ou por uma infecção respiratória febril. Iniciando-se com um pródromo de uma dor em queimação ou ardência na região labial ou perilabial, cerca de 24h antes do surgimento das lesões. Surgem vesículas agrupadas, com base eritematosa, acometendo uma pequena área orolabial unilateral (FIGURAS 2A, 2B e 2C). Não há sinais e sintomas sistêmicos. A dor melhora após as primeiras 24h e as lesões regridem após 5 dias. A frequência de episódios recorrentes é extremamente variável. Um estudo mostrou que em 25% dos casos a recorrência era uma por mês, e em 20%, duas por ano (a maioria oscilava entre estes extremos). 
Panarício herpético e herpes cutâneo 
O HSV-1 pode causar lesões típicas (vesículas agrupadas com base eritematosa) em qualquer parte da pele, geralmente após inoculação direta do vírus. Predomina neste grupo o panarício herpético, adquirido pelo contato do dedo com secreção contaminada ou lesão herpética. Pode ocorrer por autoinoculação. Médicos, dentistas, enfermeiros são grupos de risco para este tipo de manifestação. O panarício herpético também pode ser causado pelo HSV-2. Surge abruptamente dor, edema e eritema da extremidade do dígito com aparecimento das vesículas. Sintomas sistêmicos e adenite satélite podem ocorrer.
Erupção variceliforme de Kaposi (eczema herpético) 
A erupção variceliforme de Kaposi é um quadro de herpes simples que se dissemina em lesões cutâneas preexistentes, geralmente em indivíduos com dermatite atópica. Aparecem vesículas por toda área da dermatite e que logo se transformam em pústulas.
INFECÇÕES PELO HSV-2 
A transmissão é por contato sexual, geralmente se manifestando como herpes genital (que é uma DST).Embora na primoinfecção genital 30% dos casos sejam pelo HSV-1, a reativação herpética genital quase sempre é pelo HSV-2. Estima-se que 20-50% dos adultos com vida sexual ativa sejam portadores do vírus e podem transmiti-lo mesmo quando assintomáticos. Tal como no caso do HSV-1, a infecção por SV-2 também é persistente, com o vírus mantendo-se no estado de latência nos gânglios sacrais. Este pode ser reativado a qualquer momento, justificando os casos de herpes genital recorrente.
Herpes genital 
O período de incubação é de 3-14 dias e a duração dos sinais e sintomas é em média de 12 dias para a primoinfecção e de 9 dias para a infecção recorrente. No homem, as lesões ocorrem na glande e prepúcio, e na mulher, nos grandes e pequenos lábios, clitóris e colo uterino. As lesões são vesículas com base eritematosa, que evoluem para úlceras e crostas seroemorrágicas. O quadro da primoinfecção é mais proeminente e pode cursar com febre, adenopatia inguinal e queda do estado geral. Disúria e secreção uretral no homem e corrimento aquoso na mulher são relatados.
Herpes simples neonatal 
Ocorre quando a mãe apresenta herpes genital com a contaminação do neonato durante o parto. Pode se manifestar de três formas: (1) envolvimento de pele, olho e mucosa oral; (2) encefalite; e (3) doença disseminada. Atinge mais frequentemente cabeça ou região glútea. É contraindicado o parto normal em gestantes apresentando herpes genital.
OUTRAS MANIFESTAÇÕES DA INFECÇÃO HERPÉTICA 
Eritema polimorfo herpético 
O eritema polimorfo ou multiforme é uma erupção cutâneo-mucosa por hipersensibilidade disseminada que se caracteriza por lesões papuloeritematosas, algumas do tipo em alvo (centro mais proeminente ou vesiculoso), predominantemente na palma das mãos e membros – FIGURA 6). Pode ser provocada por reação a drogas ou por agentes infecciosos, destacando-se o vírus herpes-simplex. A forma grave desta dermatose é a síndrome de Stevens-Johnson, caracterizada pela disseminação das lesões para o tronco, que podem ser eritematosas, purpúricas e bolhosas, e acometimento da mucosa orogenital. Sempre que estivermos diante de um paciente apresentando um quadro de eritema polimorfo, temos que investigar história de herpes, por ser uma das principais causas. O quadro surge, em geral, 7-10 dias após o herpes. 
Herpes simples em imunodeprimidos 
O HSV em latência surge frequentemente pela imunossupressão. É uma das complicações mais frequentes na Aids. A característica clínica muitas vezes torna-se bem diferente do habitual, as lesões podem se apresentar de forma verrucosa ou úlceras crônicas (FIGURAS 7A e 7B) com mais de um mês de evolução, e acompanhado de dor. É a causa mais frequente de úlceras orais na Aids. 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico é clínico. Na dúvida, realiza-se o método de Tzanck (raspado do assoalho de uma vesícula, corando-se pelo Giemsa, Leishman ou HE; o exame é positivo na presença de células multinucleadas que indicam infecção pelo vírus herpes-simplex ou pelo VZV). 
HERPES-ZÓSTER
O Vírus Varicela-Zóster (VZV) causa dois tipos de doença no ser humano: (1) varicela; e (2) herpes-zóster. A varicela é uma doença febril com exantema vesicular disseminado que ocorre quase sempre na infância e foi devidamente descrita na apostila de Pediatria. A varicela é a primoinfecção pelo VZV, enquanto o herpes-zóster é a reativação do vírus. O VZV, tal como o HSV-1 e HSV-2, permanece latente nos neurônios ganglionares. A diferença é que qualquer gânglio da medula espinhal e mesmo gânglios dos pares cranianos (trigêmio e geniculado) podem conter o vírus. A partir desses gânglios, o vírus desce pelos nervos periféricos ou pares cranianos para novamente acometer a pele, sempre respeitando um determinado dermátomo.
Quadro Clínico 
O herpes-zóster ocorre vários anos depois do episódio de varicela. É mais comum após os 40 anos de idade, especialmente nos idosos. O quadro se manifesta em um dermátomo unilateral (esta é a principal característica da doença!!). O paciente refere um pródromo de dor em queimação na área do dermátomo acometido, por vezes associada à febre. Dias depois aparecem as lesões: vesículas agrupadas com base eritematosa, dolorosas (FIGURAS 8C e 8D). A dor é decorrente da necroinflamação do gânglio reativado. Os nervos mais frequentemente atingidos são os intercostais (50%), vindo, em seguida, trigêmio (15%), cervical, lombar e lombossacro. As vesículas tornam-se crostas e as lesões tendem a desaparecer em 2-4 semanas, podendo haver infecção bacteriana secundária.
A complicação principal é a neuralgia pós-herpética, ocorrendo em 10-15% dos casos (mais comum nos idosos). Definida pela persistência (> 30 dias) de dor em queimação e disestesia na área afetada após o desaparecimento das lesões. Pode persistir por meses ou anos se não tratada e, eventualmente, é bastante limitante. O herpes-zóster oftálmico atinge a região do ramo oftálmico do trigêmio, acometendo também a córnea e por vezes outras estruturas do olho, com risco de amaurose. O envolvimento do ramo nasociliar leva à formação de vesículas no lado ou na ponta do nariz – sinal de Hutchinson. Na síndrome de Ramsay-Hunt, o território do gânglio geniculado é contemplado, surgindo lesões no ouvido externo, associadas a paralisia facial periférica e sintomas vestibulococleares (vertigem, zumbido, hipoacusia). Outras possíveis complicações são: Guillant-Barret e pupila de Argyll-Robertson. 
Herpes-Zóster em Imunodeprimidos 
É comum em pacientes com Aids e nos transplantados. Manifesta-se com acometimento extenso por mais de um dermátomo e tende a ser recorrente. Estas características devem sempre aventar a suspeita de imunodeficiência, indicando a solicitação do anti-HIV nos casos apropriados.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é clínico ou confirmado pelo método de Tzanck.
Dermatite herpetiforme 
Doença crônica extremamente pruriginosa na qual observamos bolhas e vesículas agrupadas de forma simétrica distribuídas sobre a face extensora dos membros. Em alguns pacientes observamos apenas pequenas lesões encimadas por crostas nos cotovelos e joelhos, acompanhado de prurido. É relativamente rara, predomina no adulto jovem, embora possa ocorrer na criança e no adolescente. Atinge mais o sexo masculino do que o feminino (2:1). É indiferente quanto à raça. 
Clínica 
Em geral, o início é insidioso e pode processar-se por prurido e sensação de queimação, que pode preceder as manifestações objetivas em até 8 a 12 h. A erupção cutânea pode aparecer concomitantemente, ou mesmo antes das sensações subjetivas. Lesões eritematosas, seropápulas eritematosas de aspecto urticariforme, pequenas bolhas (como vesículas) e, até mesmo, grandes bolhas constituem a erupção, que é simétrica e tende à generalização. 
Os locais de escolha são: regiões interescapular e sacra, nádegas, superfícies extensoras dos antebraços, joelhos, cotovelos, couro cabeludo e nuca. Um dos aspectos característicos, na maioria dos casos, é o agrupamento das lesões, portanto, com arranjo herpetiforme e com crescimento centrífugo, ou seja, maior quantidade de bolhas na periferia. Observam-se escoriações, lesões crostosas e despigmentação residual. Excepcionalmente, podem ocorrer lesões da mucosa oral, o que representa prognóstico ruim. 
Pode-se observar sintomatologia de má absorção, como esteatorreia (30%), dispepsia, perda de peso. Exames complementares demonstraram absorção anormal de d-xilose (até 30% dos casos), anemia por deficiência de folato e ferro e acloridria. 
O iodo é reconhecidamente capaz de desencadear exacerbação da doença. Iodeto de potássio, meios de contraste, alimentos ricos em iodo, inclusive frutos do mar, preenchedores dentais que contenham tri-iodometano e doenças da tireoide (em tratamento ou não com compostos iodados) têm sido implicados no desencadeamento ou na exacerbação da DH.
Histopatologia e microscopia eletrônica
Ao exame histopatológico, é uma dermatose neutrofílica e a imunofluorescência da pele revela depósitos de IgA na junção dermoepidérmica. Virtualmente todos os casos estão associadosà intolerância intestinal ao glúten (doença celíaca) que, nesses pacientes, costuma cursar sem alterações do hábito intestinal. O diagnóstico dessas doenças baseia-se nos achados clínicos e histopatológicos associados às imunofluorescências direta e indireta
O local ideal da biopsia é a pele eritematosa próxima à bolha recente. Neste local, encontra-se, inicialmente, no topo da papila, acúmulo de neutrófilos que constituem os característicos microabscessos de Piérard. Eventualmente, podem surgir eosinófilos, seguindo-se a formação da bolha, inicialmente multilocular, entre a papila dérmica e a epiderme. 
Os neutrófilos apresentam-se degenerados com leucocitoclasia. A microscopia eletrônica revela bolha subepidérmica na zona da lâmina lúcida. Ainda que não tenha sido estabelecido o antígeno da DH, o depósito de IgA não está relacionado com qualquer estrutura reconhecida da pele. A biopsia de jejuno revela atrofia de vilosidade e aumento da contagem de linfócitos.
Diagnóstico 
O elemento de maior valor é a IFD perilesional (padrão granular de IgA na papila). Na histologia, o elemento de maior valor é a papilite neutrofílica e/ou eosinofílica, o que muitas vezes não possibilita, isoladamente, um diagnóstico de certeza em relação ao penfigoide bolhoso. A resposta terapêutica satisfatória à dapsona e a piora com o uso de iodeto de potássio são características da DH. 
DERMATOSE POR IGA LINEAR 
Erupção bolhosa ou vesicobolhosa, que acomete especialmente crianças em idade préescolar (a antigamente denominada bulose crônica da infância); há também outro pico de incidência em adultos, especialmente entre 60 e 65 anos de idade, e com ligeira predominância feminina. Pode ser desencadeada por fármacos, em especial vancomicina; penicilina, cefalosporina, anti-inflamatórios não esteroides ocasionalmente e raramente lítio, ciclosporina, furosemida, entre outras. Há relatos de associação a neoplasias, principalmente distúrbios mieloproliferativos, e diversas outras como câncer de bexiga e rim; entretanto, essas relações são incertas.
Clínica 
As lesões cutâneas podem ser placas urticadas, pápulas, vesículas e bolhas que podem ser, inclusive, hemorrágicas; lesões anulares com bolhas na periferia resultam no denominado aspecto “em colar de pérolas”, que ocorre, com maior frequência, em crianças, assim como nestas é típica a localização periorificial. Pode ser muito pruriginosa.Ocorre, também, acometimento mucoso importante e a intensidade varia de leve a grave, o que faz lembrar o penfigoide cicatricial. As mucosas mais acometidas são a oral e a conjuntival (em 70% dos adultos).
Histopatologia e imunofluorescência 
A histopatologia é idêntica à da DH e reflete as características imunológicas próprias da doença: depósito linear de IgA e C3 na zona da membrana basal; a deposição de IgA se dá na lâmina lúcida ou na zona da sublâmina densa.
pênfigos
Pênfigo vulgar 
O termo “pênfigo” deriva do grego pemphix, que significa bolha. Existe uma ruptura da coesão entre os queratinócitos (acantólise), devido à destruição das estruturas de adesão intercelular, denominadas desmossomos. A doença é causada diretamente por autoanticorpos que reagem contra epítopos desmossomais (desmogleína 3). 
Epidemiologia 
Embora seja a forma de pênfigo mais comum nos EUA e Europa, no Brasil perde em frequência para o pênfigo foliáceo, pela presença da forma endêmica deste último (ver adiante). É uma doença relativamente rara, quando comparado a outras dermatoses. É mais frequente entre os judeus Ashkenazi e povos de origem mediterrânea, tendo, portanto, uma incidência maior nos locais com maior população dessas origens. A doença tem associação com HLA-DR4 e DQw8. Não possui preferência de sexo nem raça e costuma se apresentar entre os 50-60 anos. 
Patogênese e Patologia 
No pênfigo vulgar, surgem autoanticorpos do tipo IgG dirigidos contra determinada proteína desmossomal: a desmogleína tipo 3. Esses anticorpos, atacando os desmossomos dos queratinócitos suprabasais (local onde predominam as desmogleínas 3), determinam acantólise, ou seja, a desagregação dos queratinócitos. O histopatológico é diagnóstico! Caracteriza-se pelo descolamento intraepidérmico logo acima da camada basal (fenda suprabasal), destacando todo restante da epiderme. A imunofluorescência direta da pele demonstra acúmulo de IgG (+ C3) na superfície dos ceratinócitos, sendo este um achado característico.
Manifestações Clínicas 
Uma das principais características do pênfigo vulgar é acometer as mucosas, especialmente a mucosa oral. Esta é acometida em, virtualmente, todos os pacientes, sendo que, em 50% dos casos, pode anteceder as manifestações cutâneas por vários meses (a desmogleína 3 é muito encontrada no epitélio das mucosas). A lesão oral se apresenta com úlceras aftosas, evoluindo para erosões dolorosas e extensas, acometendo a cavidade bucal. Muitas vezes, dificultam a alimentação do paciente. Eventualmente os lábios, a língua, a orofaringe e outros sítios mucosos do corpo (ex.: genitália) podem ser afetados.
A lesão cutânea típica do pênfigo vulgar é uma bolha flácida, que logo sofre rotura, deixando uma erosão vermelho vivo, com aspecto de “bife sangrante” (FIGURA 4). Esta erosão apresenta um odor característico, descrito como “ninho de rato”. Ao examinar o paciente, o médico observa múltiplas e extensas erosões, marginadas por retalhos de bolhas rotas, encontrando eventualmente algumas bolhas flácidas que ainda não romperam (FIGURA 5). A doença pode afetar qualquer parte do tegumento, predominando na cabeça, tórax e dobras axilares.
O sinal de Nikolsky é o achado clínico clássico do pênfigo. Mesmo na pele aparentemente sã, provoca-se facilmente o descolamento da pele quando o dedo do examinador a traciona tangencialmente. Na síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, o sinal de Nikolsky só está presente na pele acometida. O sinal de Asboe-Hansen também é positivo no pênfigo: ao pressionar gentilmente uma bolha, provoca a sua progressão (o seu conteúdo líquido “corre” sob a pele). 
Diagnóstico
É suspeitado pela clínica, mas deve sempre ser confirmado pela biópsia. Esta deve ser realizada numa bolha intacta para o histopatológico e na pele aparentemente sã, para a imunofluorescência direta (acurácia de praticamente 100%). O sangue do paciente deve ser colhido para a pesquisa pela imunofluorescência indireta dos anticorpos antidesmossomais, encontrados em 75% dos casos. O título destes anticorpos pode ter associação com a atividade da doença apenas em alguns pacientes.
Pênfigo Foliáceo 
Há duas variantes de Pênfigo Foliáceo (PF). São eles: (1) PF não endêmico (pênfigo de Cazenave); e (2) PF endêmico (fogo selvagem). O fogo selvagem (forma endêmica) tem o seu maior número de casos registrados no Brasil, tendo elevada frequência no Distrito Federal, Mato Grosso, Goiás, Minas Gerais (triângulo mineiro) e São Paulo (oeste paulista). Tem predileção por populações ribeirinhas e acreditava-se na participação da picada de um mosquito simulídeo (Simulium nigrimanum), que poderia agir como vetor de algum vírus. Entretanto, trabalhos mais recentes vêm contestando essa hipótese. 
A doença não é, a princípio, de causa infecciosa, mas alguns agentes poderiam atuar como desencadeante da reação autoimune. Nas áreas endêmicas, a prevalência pode chegar a 2-3%, predominando em crianças e adultos jovens. Por isso, em nosso meio podemos afirmar que o pênfigo foliáceo é o tipo mais comum de pênfigo! O PF não endêmico é uma doença universal que acomete pessoas principalmente a partir de 40-50 anos, tendo associação com HLA-B16, A26 e A24. O pênfigo foliáceo (e em menor escala o pênfigo vulgar) pode ser desencadeado por certos fármacos, caracterizando o pênfigo farmacoinduzido. As principais drogas incriminadas são: d-penicilamina, penicilina, rifampicina, captopril e propranolol. 
Patogênese e Patologia
No pênfigo foliáceo, os autoanticorpos patogênicos são voltados exclusivamente contra a desmogleína 1. Esta proteína é essencial para a integridade dos desmossomas da camadagranulosa da epiderme. São os queratinócitos desta camada que sofrem acantólise (desagregação). O histopatológico difere do pênfigo vulgar por ter a zona de clivagem numa porção superficial da epiderme. O achado na imunofluorescência direta da pele é semelhante ao do pênfigo vulgar.
Manifestações Clínicas 
Ao contrário do pênfigo vulgar, as mucosas são geralmente poupadas! Nesta doença, dificilmente são encontradas as bolhas intactas, pois, geralmente, já se encontram rompidas pela sua extrema superficialidade. Portanto, o que predomina no paciente são múltiplas erosões crostosas sobre base eritematosa (FIGURA 7), conferindo um aspecto semelhante a “salpico de lama” ou ceratose seborreica (esta conhecida como lesão acantomata). As lesões cutâneas do PF atingem predominantemente as áreas seborreicas do corpo (face, região malar, couro cabeludo, região pré-esternal e interescapular). O paciente sente sensação de queimação que piora, caracteristicamente, com o calor ou exposição solar (daí o termo “fogo selvagem”). 
A doença pode apresentar-se restrita às áreas seborreicas fotoexpostas, principalmente regiões malares, com aspecto eritematocrostoso semelhante ao lúpus eritematoso agudo. Este quadro, que apresenta banda lúpica positiva em até 80% dos casos e acantólise ao histopatológico, recebe o nome de pênfigo eritematoso ou síndrome de Senear-Usher (FIGURA 8). 
Em outros casos, as lesões se disseminam no sentido craniocaudal (forma generalizada), algumas vezes evoluindo com eritema descamativo por quase todo o tegumento (forma eritrodérmica). No pênfigo foliáceo, os sinais de Nikolskiy e de Asboe-Hansen também são positivos!
Diagnóstico
A suspeita é clínica e a confirmação é pela biópsia (histopatológico da lesão e imunofluorescência direta da pele aparentemente sã).
Penfigoide Bolhoso 
Trata-se de uma doença autoimune, em que há a formação de autoanticorpos dirigidos contra a membrana basal da junção dermoepidérmica, onde ocorre o descolamento e a formação da bolha e acúmulo de eosinófilos. Não há acantólise. A imunofluorescência direta mostra depósitos de IgG + C3, de padrão linear ao longo da camada basal. Os autoanticorpos são direcionados contra o Antígeno Penfigoide (AP ou BP), que é um componente da camada basal, encontrado na porção superior da lâmina lúcida, representado pelas proteínas BP230 e BP180. Esses autoanticorpos são encontrados no soro do paciente (imunofluorescência indireta), respectivamente, em 100% e 65% dos casos. A doença tem uma prevalência um pouco maior que a dos pênfigos não endêmicos, afetando igualmente ambos os sexos e raças e incidindo preferencialmente em idosos ou adultos velhos. Clinicamente, o paciente apresenta bolhas tensas, duradouras, grandes, sobre a pele sã ou eritematosa, com conteúdo citrino ou hemorrágico (FIGURA 10), de distribuição simétrica e predominando em áreas flexoras (face interna da coxa, virilha, abdome inferior, axila). Pode atingir mucosa oral em até 30% dos casos. A doença é mais benigna que os pênfigos, embora também tenha um curso crônico, com exacerbações e remissões. 
Diagnóstico 
O diagnóstico baseia-se na clínica, histopatologia e imunofluorescência.
FARMACODERMIAS
As farmacodermias são reações cutâneas a medicamentos utilizados na prática médica. Estima-se uma incidência entre 2 e 3% dos pacientes hospitalizados. Qualquer fármaco pode causar erupções cutâneas, embora os mais frequentemente implicados sejam as penicilinas (especialmente as aminopenicilinas), as sulfonamidas, os anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), os Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINE) do grupo dos oxicams (piroxicam, tenoxicam etc.) e butazonas (fenilbutazona), inibidores da ECA, hidralazina e alopurinol. Existem vários tipos de farmacodermia, cada um apresentando o seu grupo de drogas mais comumente envolvidas. É claro que existem medicamentos que estão incluídos em mais de um tipo de erupção cutânea. Virtualmente, qualquer quadro clínico pode ser mimetizado por fármacos. Algumas formas são graves e potencialmente fatais, como a reação anafilática, a Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e, principalmente, a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET). Em relação à patogênese e à fisiopatologia, podemos classificar as farmacodermias em imunológicas (alérgicas) e não imunológicas (não alérgicas):
NÃO ALÉRGICAS: 
Daniela Junqueira Gomes Teixeira – Aparecimento & Manifestações Externas das Doenças & Iatrogenias – Problema 4 – Intermediária
Superdosagem (ex.: necrose por derivados do ergot); 
Fatores individuais (ex.: idiossincrasia e intolerância); 
Efeitos colaterais (ex.: alopecia pelo uso de citostáticos);
Alteração do equilíbrio ecológico (ex.: candidíase vaginal após corticoterapia ou antibioticoterapia); 
Teratogenicidade (ex.: focomelia por talidomida); 
Fototoxicidade (ex.: tetraciclina, dapsona, psoralenos); 
Interações medicamentosas (ex.: inibindo ou estimulando a metabolização pelo citocromo p450).
Neste grupo merecem destaque: 
1. A urticária não alérgica, provocada pela liberação histamínica induzida por contrastes iodados, morfina, codeína, curare (antracúrio, vecurônio, succinilcolina) e inibidores da ECA (FIGURA 1); 
2. A necrose cutânea pelo cumarínico, quadro grave decorrente de fenômeno tromboclusivo dos vasos cutâneos (FIGURA 2); 
3. A reação de Jarisch-Herxheimer. Esta última é observada classicamente após o uso da penicilina G benzatina para tratar a sífilis. Ocorre após 4 a 12 horas da primeira injeção, manifestando-se por febre moderada, mal-estar, cefaleia, mialgia, rubor facial, leucocitose, exacerbação das lesões preexistentes ou um novo rash eritematoso, durando até 24 horas. Ocorre em 50% dos casos na sífilis primária, em 90% dos casos na sífilis secundária e em 25% na sífilis latente. 
ALÉRGICAS (SEGUNDO A CLASSIFICAÇÃO DE GEL-COOMBS):
Reação tipo I: imediata (após 30 a 60 minutos), mediada por IgE, provocando degranulação de mastócitos e basófilos, liberando histamina, prostaglandinas e leucotrienos. Representada por urticária, angioedema e reação anafilática; 
Reação tipo II: citotoxidade mediada por anticorpos (IgG e IgM); 
Reação tipo III: mediada por imunocomplexos. Exemplificada pela vasculite cutânea e a doença do soro;
Devemos ressaltar que muitas formas de farmacodermia não têm mecanismo muito bem estabelecido, como é o caso de eritema multiforme, SSJ e NET.
Exantema Induzido Por Drogas
Drogas mais comuns 
Betalactâmicos (penicilinas). 
Sulfonamidas. 
Eritromicina. 
Gentamicina. 
Anticonvulsivantes aromáticos.
O rash cutâneo aparece geralmente dentro de duas semanas após início da droga (podendo também ocorrer até duas semanas após a sua suspensão). O mecanismo é desconhecido. Um tipo clássico é o rash induzido pela ampicilina em 85% dos pacientes com mononucleose infecciosa (vírus Epstein-Barr). É uma erupção eritematosa maculopapular de distribuição simétrica, geralmente pruriginosa, que surge principalmente no tronco e nas áreas de pressão em pacientes acamados (FIGURA 3). 
Pode ser do tipo morbiliforme (com lesões eritematosas confluentes, semelhantes ao sarampo). Com a suspensão da droga, desaparece em uma a duas semanas. O principal diagnóstico diferencial é com as viroses exantemáticas.
Urticárias E Angioedema
Drogas mais comuns 
Penicilinas. 
Cefalosporinas. 
Sulfonamidas. 
Contraste iodado. 
AINE (oxicams, butazonas). 
Anestésicos. 
Plasma (na deficiência de IgA). 
Látex. Não IgE mediada: 
Morfina, codeína;
Contraste iodado; 
ECA (principalmente captopril).
A urticária é um distúrbio comum na população (cerca de 20% das pessoas terão um episódio ao longo da vida), caracterizado por placas eritematosas, de bordos irregulares, confluentes ou não, com o centro pálido, predominando no tronco e nas extremidades proximais, bastante pruriginosas, conhecido como urtica ou ponfo (FIGURA 4). Algumas se apresentam como lesões policíclicas. O prurido pode ser generalizado, referido mesmo nas áreas sem lesão. Pode ser classificada em aguda (< 6 semanas) ou crônica (> 6 semanas). 
· Na forma aguda,a chance de encontrar uma causa específica é maior e costuma estar relacionada a infecções e reação a medicamentos, comida ou insetos. 
· No caso dos medicamentos, pode aparecer 30 a 60 minutos após (imediata) ou mesmo dias após sua administração (tardia). 
· Na urticária crônica, não identificamos a etiologia em 80-90% dos casos, sendo comumente autolimitada, com duração média de 2-5 anos. 
O angioedema (edema angioneurótico) está presente em 50% dos casos ou pode vir de forma isolada. É caracterizado pelo edema mole dos lábios, pálpebras, língua, de apresentação assimétrica e algumas vezes desfigurante (FIGURA 5).
O edema de glote é uma complicação esperada e pode vir associado a uma reação de náuseas e vômitos, febre baixa, hipotensão ou choque (choque anafilático). É o que chamamos de reação anafilática e pode matar o paciente se não tratado de imediato. A fisiopatogenia da urticária e do angioedema é semelhante, o que difere é a profundidade do acometimento. O angioedema é dividido em: adquirido e hereditário. No angioedema hereditário, há uma deficiência do inibidor da C1q esterase.
O tratamento da urticária/angioedema medicamentoso é a suspensão da droga implicada e o início de anti-histamínicos. As drogas de escolha são os antagonistas-H1. Os anti-histamínicos de primeira geração, com potencial sedativo e efeitos anticolinérgicos (boca seca, visão borrada, retenção urinária, diplopia, secura vaginal), são representados pela hidroxizina, na dose de 25 a 50 mg 6/6h, dexclorfeniramina 2 mg 6/6h, prometazina 25 mg 6/6h. Os anti-histamínicos de nova geração (não sedativos) são: loratadina 10 mg/dia, cetirizina 10 mg/dia, fexofenadina 60 a 120 mg 2x/dia.
Nos casos refratários, pode-se associar um antagonista-H2 (ranitidina, cimetidina, famotidina). Os corticoides (prednisona 30 a 40 mg/ dia) são de valor limitado em urticária/angioedema agudos, embora possam ser acrescentados nos casos mais graves. A adrenalina (epinefrina) SC ou IM na dose 0,3 a 0,5 ml da solução 1:1.000 é indicada no tratamento da reação anafilática (como principal droga!!). 
Já nos casos de angioedema hereditário, pode-se fazer reposição do inibidor de C1q esterase nas crises, e nos períodos intercrise, é utilizado danazol, estanazol, oximetolona, ácido épsilon aminocaproico e ácido tranexâmico na tentativa de evitar uma crise.
Anafilaxia?
Trata-se de uma grave reação multissistêmica, potencialmente fatal e de início rápido, cujo mecanismo principal está relacionado à liberação abrupta de mediadores sistêmicos por mastócitos. Normalmente, teremos a produção de anticorpos IgE em uma exposição prévia a um antígeno, associada à degranulação mastocitária quando ocorre a reexposição ao antígeno. É possível a liberação direta destes mediadores também por medicamentos e fatores físicos. Como resultado, teremos o surgimento de alterações cutâneo-mucosas, respiratórias, cardiovasculares e gastrointestinais (edema de laringe e de glote, broncoespasmo, náuseas, vômitos, hipotensão arterial). Além da manutenção de vias aéreas pérvias, a primeira medida farmacológica a ser adotada é a administração de adrenalina intramuscular (primeira linha, na coxa anterolateral) ou intravenosa. As demais medidas incluem: 
reposição volêmica (o choque é distributivo), 
anti-histamínicos (angioedema e prurido), 
corticoides (visando sintomas tardios, porém de ação questionável) e 
broncodilatadores (sibilância refratária).
 A posição supina com membros inferiores elevados também está indicada.
1) 
Eritema Pigmentar Fixo
Drogas mais comuns 
Fenoftaleína (laxantes). 
Tetraciclinas. 
Sulfonamidas. 
Penicilinas. 
Barbitúricos (fenobarbital). 
AINE (oxicams, butazonas). 
Salicilatos
Caracterizado pelo surgimento de uma ou múltiplas lesões, que começam com uma tonalidade eritematosa, e com o passar do tempo, vão ficando acastanhadas, bordos bem definidos, não pruriginosas (eventualmente com sensação de queimação), predominando na face, no pescoço, nas extremidades e na genitália, de distribuição assimétrica (FIGURA 6A). Podem ocorrer bolhas. 
O diagnóstico é confirmado quando surge a mesma lesão, exatamente nos mesmos locais das lesões prévias, após nova exposição à droga. As lesões recorrentes podem deixar hiperpigmentação residual (FIGURA 6B).
Vasculite Por Hipersensibilidade 
Tem como mecanismo proposto a reação de hipersensibilidade tipo III, ou seja, uma doença por imunocomplexos, causando vasculite leucocitoclástica de predomínio nos membros inferiores. O paciente apresenta uma erupção eritematosa maculopapular que se transforma num rash purpúrico, com petéquias e púrpuras confluentes, de distribuição simétrica pelos membros inferiores (FIGURA 7). A presença da púrpura palpável (elevada) e a ausência de plaquetopenia são bastante sugestivos do diagnóstico. Lesões urticariformes, bolhas e necrose podem ocorrer.
A erupção pode ser assintomática ou associada a um conjunto de sinais e sintomas que recebem a denominação de doença do soro. Esta pode se apresentar com ou sem a vasculite cutânea leucocitoclástica e/ou lesão urticariforme. Caracteriza-se pela ocorrência, sete a dez dias após a administração da droga, de febre alta, mialgias, artralgias e linfadenopatia. Por ser uma doença mediada por imunocomplexos, há queda do complemento plasmático. Suspendendo-se o medicamento, os sintomas desaparecem em dias ou poucas semanas. 
Eritema Multiforme
Drogas mais comuns 
Sulfonamidas. 
Penicilinas. 
Quinolonas. 
Cefalosporinas. 
Anticonvulsivantes aromáticos. 
Alopurinol. 
AINE.
O eritema multiforme minor, deve ser diferenciado do eritema multiforme major (síndrome de Stevens-Johnson), uma erupção que pode compartilhar tipos de lesão com a forma minor, mas que parece ser uma entidade patogênica e fisiopatológica diferente. 
Embora exista relação com drogas em alguns casos, é fundamental frisar que, na maioria das vezes, o eritema multiforme minor não é causado pela exposição a drogas, mas sim pela infecção pelo vírus herpes-simplex (eritema multiforme herpético). As lesões surgem geralmente até seis dias após o herpes labial recorrente (forma mais comum de herpes associado). Cerca de 90% dos casos de eritema multiforme de curso recidivante estão associados ao vírus herpes-simplex, sendo que em 80% desses casos ocorre herpes manifesto; no restante, observa-se apenas o DNA viral na epiderme das áreas de lesão. 
Trata-se de uma erupção eritematosa de início súbito, distribuição simétrica, raramente pruriginosa, predominando na porção extensora dos membros, mãos e pés (embora possa ocorrer na região palmar), face e eventualmente mucosa oral. Em alguns casos, o rash progride centripetamente para o tronco (FIGURA 8). Uma vez estabelecida, o rash cutâneo é estável e desaparece espontaneamente após um a três semanas, com um curso extremamente benigno. 
As lesões podem ser de várias morfologias, embora alguns pacientes possam ter apenas uma delas. O aspecto mais comum é o de lesões eritematopapulares arredondadas, bordos bem definidos, tamanhos variados (poucos milímetros a 2 cm), que podem ou não apresentar confluência. Muitas dessas lesões apresentam bordas edematoeritematosas e centros violáceos ou pigmentados ou podem ter características purpúricas (FIGURA 9). As lesões clássicas do eritema polimorfo são as “lesões em alvo” ou “lesões em íris”, que são fundamentais para o diagnóstico. Caracterizam-se por terem anéis concêntricos alternados, cada um com uma morfologia ou cor diferente. 
As lesões típicas são elevadas e possuem três ou mais anéis. As lesões em alvo atípicas são achatadas ou planas e contêm apenas dois anéis. São exemplos de lesão em alvo aquelas com centro eritematoso, violáceo ou vesiculoso, circulado por palidez e novamente eritema (FIGURA 10). Em alguns pacientes, surgem algumas bolhas (eritema multiforme bolhoso). As lesões mucosas são vistas em 70% dos casos, apresentando-se nos lábios, cavidade bucal, palato, gengiva e genital (FIGURA 11). São lesões enantematosas, erosadas ou esbranquiçadas, geralmente dolorosas. 
Na dúvida diagnóstica, pode-seconfirmá-lo pela biópsia. A doença acomete basicamente a derme superficial, que se encontra edemaciada e contendo infiltrado mononuclear (linfocítico), predominando na junção dermoepidérmica. Há degeneração hidrópica da camada basal, discreta espongiose (edema intercelular dos queratinócitos) e necrose satélite dos queratinócitos (em volta de infiltrado linfocítico).
Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de lyell)
Drogas mais comuns 
Sulfonamidas. 
Penicilinas. 
Quinolonas. 
Cefalosporinas. 
Anticonvulsivantes aromáticos. 
Alopurinol. 
AINE.
A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) provavelmente constituem espectros de uma mesma doença, sendo a NET uma forma mais grave do que a SSJ.
Classificação e epidemiologia
Segundo consensos atuais, a diferença entre as duas entidades é apenas quantitativa. Ambas são definidas pelo acometimento de duas ou mais áreas de mucosa (oral, ocular, genital), exantema eritematoso disseminado contendo lesões em alvo atípicas e lesões bolhosas que geram desnudamento cutâneo (escaldamento). 
· O termo SSJ é reservado para os casos com menos de 10% de pele desnudada
· O termo NET, para os casos mais graves, com mais de 30% de pele desnudada graves, com mais de 30% de pele desnudada. 
· Os pacientes intermediários com 10 a 30% de pele desnudada são referidos como overlap SSJ-NET. 
Pela estatística americana, a SSJ é duas vezes mais comum que a NET e a proporção de casos entre as três entidades (SSJ, overlap, NET) é de aproximadamente 3:2:1,7. Todas elas são cerca de duas vezes mais comuns em mulheres. Predominam nos adultos, embora possam ocorrer em crianças, especialmente a SSJ. A taxa de ocorrência entre as drogas mais incriminadas é de 10 a 20 casos a cada 100.000 administrações do fármaco.
Etiologia 
A relação com medicamentos é encontrada em mais de 50% com a SSJ e em 80 a 95% com a NET. As drogas mais frequentemente suspeitas são a penicilina, os antibióticos penicilina, os antibióticos contendo sulfa, os barbitúricos, os anticonvulsivantes, os analgésicos, os anti-inflamatórios não esteroides e o alopurinol. Em alguns casos, ocorre juntamente com uma outra doença grave, complicando o diagnóstico. As manifestações clínicas ocorrem com uma média de 14 dias após a exposição, porém com ampla variação (1 a 45 dias). Após a reexposição, o período de latência é mais curto e as manifestações são mais graves. A SSJ pode ser causada por agentes infecciosos, destacando-se o Mycoplasma pneumoniae. Esta infecção está presente em 15% dos casos de SSJ e costuma ocorrer entre 5 e 20 anos de idade. Outros agentes podem estar relacionados, embora mais raramente. Existe um aumento importante da incidência de SSJ/NET em pacientes portadores de HIV, especialmente os casos provocados pelas sulfonamidas. Há também uma relação genética com o HLA A29 e B12.
Fisiopatologia e patologia
A patogênese e a fisiopatologia são parcialmente conhecidas. Dependem do poder citotóxico direto dos linfócitos T CD8 sobre os queratinócitos da epiderme, modulados pelos linfócitos T CD4. Não há participação importante dos anticorpos. Aparentemente, a droga, ou mais comumente um metabólito da droga, é incorporado na membrana dos queratinócitos, servindo de hapteno ao ligar-se no complexo de histocompatibilidade classe I. 
Um defeito da detoxicação hepática e cutânea de metabólitos medicamentosos pode ser observado em alguns pacientes propensos. 
O grave dano epidérmico na SSJ e NET decorre da ação dos linfócitos T citotóxicos CD8 que, ao interagirem com os queratinócitos sensibilizados, induz a sua apoptose. A liberação local de TNF-alfa é extrema, fruto da interação entre macrófagos ativados e queratinócitos. A imunofluorescência é negativa. 
O histopatológico revela um discreto infiltrado inflamatório mononuclear subepidérmico, com degeneração hidrópica da camada basal e extensa necrose eosinofílica da epiderme. Nas áreas bolhosas ou desnudas, há caracteristicamente necrose de toda a espessura da epiderme e descolamento subepidérmico.
Manifestações clínicas 
Síndrome de Stevens-Johnson
Um estágio prodrômico de 1 a 14 dias é encontrado em metade dos pacientes, caracterizando-se por febre, mal-estar, cefaleia, coriza, angina (comprometimento orofaríngeo), mialgias, artralgias (síndrome gripal) e eventualmente vômitos e diarreia. Nesse momento, o paciente pode fazer uso de analgésicos-antitérmicos que podem ser implicados inadvertidamente na causa da erupção. 
· Quadro cutâneo: começa com uma erupção eritematosa maculopapular, por vezes morbiliforme, aparecendo no tronco e na face e progredindo centrifugamente para as extremidades. Algumas lesões individuais são lesões em alvo atípicas, achatadas, com centro violáceo ou pigmentado e halo eritematoso. As lesões são dolorosas e tendem à confluência, especialmente na face, no pescoço e no tórax anterior, que podem apresentar um eritema difuso e bolhas (FIGURAS 12 e 13), ocasionalmente hemorrágicas. A pele do paciente exibe o sinal de Nikolsky positivo: descolamento da epiderme após tração manual. Este sinal é precoce e aparece antes de surgirem as áreas de desnudamento espontâneo. Dentro dos primeiros quatro a cinco dias as lesões eritematosas aumentam em número e tamanho. As áreas de eritema confluente podem originar áreas desnudas (FIGURA 14), desprendendo epiderme necrótica, com aspecto de escaldadura. Por definição, na SSJ estas áreas somam no máximo 10% da pele total. 
· Lesões mucosas: são universais e são fundamentais para a definição clínica da síndrome. Costumam ser extensas e muito sintomáticas. Duas ou mais membranas mucosas estão envolvidas, entre oral, ocular e genital. Em 40% dos casos, as três estão comprometidas. Na mucosa oral (estomatite), os lábios, cavidade bucal, palato e língua podem apresentar lesões. O quadro começa com queimação labial e oral, evoluindo com edema, eritema e bolhas que logo se rompem, deixando erosões vermelho hemorrágicas, cobertas por pseudomembranas branco acinzentadas e úlceras rasas aftosas. Os lábios são recobertos por crostas hemorrágicas características da síndrome (FIGURAS 15) 
As lesões orais são bastante dolorosas. Pode ocorrer acometimento de gengiva, faringe, laringe e até esôfago e traqueia. O envolvimento genital quase sempre inclui lesões erosivas (após rotura de bolhas hemorrágicas) ou purulentas, ocupando a vulva, a vagina ou a glande e a fossa navicular, podendo levar a retenção urinária e parafimose (FIGURA 17). As lesões oculares são potencialmente graves e podem deixar sequelas. Há conjuntivite (olho vermelho) e queimação ocular, evoluindo para vesiculação, erosões dolorosas e lacrimejamento bilateral. Em casos mais graves, surgem conjuntivite purulenta, pseudomembranas, úlceras da córnea, uveíte anterior e panoftalmite. As sequelas oculares podem levar à cegueira e podem ser: simbléfaro (aderência da conjuntiva palpebral à córnea), sinéquia, entrópio (inversão palpebral), ectrópio (eversão palpebral), triquíase (inversão ciliar), opacidades corneanas e cicatrizes. A intervenção de um oftalmologista na fase precoce é fundamental para o tratamento dessas lesões. 
Necrólise epidérmica tóxica 
Também é comum a fase prodrômica, tal como na SSJ. Surge um rash cutâneo eritematoso morbiliforme, com ou sem lesões-alvo atípicas, predominando na face e no tronco e evoluindo para confluência. A pele já nesta fase apresenta sinal de Nikolski positivo (FIGURA 18). Ao longo de quatro a cinco dias, as lesões cutâneas transformam-se em grandes bolhas flácidas que deixam grandes áreas cutâneas desnudas, que aparecem como erosões gotejantes serosas intensamente eritematosas (FIGURA 19). O desnudamento atinge 30 a 90% da superfície corporal e assemelha-se a um grande queimado por escaldadura. O acometimento das mucosas é extenso e grave, tal como na SSJ. 
Alterações orgânicas e laboratoriais 
A SSJ e a NET, frequentemente, são acompanhadas de alterações laboratoriais inflamatórias e distúrbios hidroeletrolíticos. Estes são mais comuns e mais graves na NET.Exemplos: leucocitose neutrofílica leve a moderada, anemia leve, hipoalbuminemia, microalbuminúria, elevação de transaminases, aumento do VHS e proteína C-reativa. Na desidratação grave, pode haver azotemia pré-renal. O acometimento orgânico é raro na SSJ e comum na NET. Predominam lesões no aparelho respiratório, no trato gastrointestinal e no fígado. São descritos: dispneia, tosse, obstrução traqueal, desprendimento da mucosa traqueobrônquica, expectoração de cálculos bronquiais, infiltrado pulmonar, broncopneumonia e raramente SDRA. A sepse pode contribuir para alguns deses achados. No trato gastrointestinal: diarreia, dor abdominal, hemorragia digestiva; no fígado, podemos ter hepatite com icterícia e elevação proeminente das enzimas hepáticas.
OUTRAS FARMACODERMIAS
Fotodermatoses por Fármacos
Podem ser de dois tipos:
· Erupções fototóxicas: o fármaco se distribui pela pele e aumenta a sua sensibilidade física à radiação ultravioleta tipo UVA. O paciente evolui tal como uma queimadura de sol intensa, de primeiro ou segundo grau (bolhosa), em áreas fotoexpostas, sem ter tido uma exposição tão intensa ao sol (FIGURA 20). As drogas mais envolvidas são: tetraciclinas, AINE, fenotiazinas, amiodarona e psoraleno.
· Erupção fotoalérgica: os raios ultravioleta do sol transformam a droga num composto imunogênico, que sensibiliza os linfócitos e determina lesões do tipo eczema, também em áreas fotoexpostas. Os agentes mais comuns são os tópicos, como produtos fenólicos em sabonetes e substâncias usadas em determinadas fragrâncias. 
Eritrodermia Exfoliativa 
Este termo identifica um eritema descamativo difuso disseminado pelo corpo, envolvendo mais de 50% da superfície cutânea. Pode ser causado por psoríase, eczema atópico, micose fungoide (síndrome de Sézary) e farmacodermia, esta última responsável por cerca de 10% dos casos. As drogas mais envolvidas são: sais de ouro, arsenicais, mercuriais, barbitúricos e penicilinas.
Lúpus Farmacoinduzido 
É causado principalmente pela hidralazina em doses acima de 200 mg/ dia. Outras drogas frequentemente implicadas são: procainamida, anticonvulsivantes aromáticos, isoniazida. O paciente desenvolve um rash cutâneo lúpus-símile, com fotodermatose, rash malar, rash discoide, erupção eritematosa maculopapular difusa, além de lesões orais, artrite, serosite e alterações hematológicas (citopenias). Caracteristicamente não há comprometimento renal e do sistema nervoso central. A doença desaparece em algumas semanas com a suspensão da droga.
Síndrome de Hipersensibilidade (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
É uma síndrome rara, potencialmente grave, que aparece entre duas a seis semanas após exposição à droga, sendo mais comum com os anticonvulsivantes aromáticos, especialmente a fenitoína e o alopurinol. O paciente apresenta-se inicialmente com febre, mal-estar, linfadenopatia e erupção cutânea morbiliforme, que pode se tornar confluente e progredir para uma dermatite esfoliativa. Manifestações hematológicas típicas são eosinofilia e linfocitose atípica. Envolvimento de órgão interno é esperado, com acometimento hepático em 60-80% dos pacientes. Outros achados seriam nefrite e pneumonite intersticiais. Após a suspensão do medicamento envolvido, que é a principal medida terapêutica a ser estabelecida, a melhora ocorre gradualmente dentro de seis a nove semanas. A presença de importante adenopatia cervical, axilar, intratorácica e retroperitonial com febre caracteriza a síndrome do pseudolinfoma típica da fenitoína.
Pênfigo e Penfigoide Farmacoinduzido 
O pênfigo é uma bulose intraepidérmica autoimune caracterizado por acantólise (perda da aderência entre os queratinócitos epidérmicos) e formação de bolhas flácidas que se rompem. Quando induzido por drogas possui as mesmas características dos pênfigos idiopáticos. O histopatológico com imunofluorescência é confirmatório. As drogas mais implicadas são as que possuem grupamento tiol (SH): captopril, piroxicam, penicilamina, penicilina. 
O penfigoide é uma bulose subepidérmica autoimune por destacamento dermoepidérmico. As bolhas são tensas, diferentemente do pênfigo. Pode ser autolimitado (farmacodermia típica) ou persistente (neste caso, a droga somente foi o desencadeante da forma idiopática). A histopatologia com imunofluorescência também é diagnóstica.
Pustulose Exantematosa Generalizada Aguda (PEGA) 
É uma farmacodermia caracterizada pela formação de múltiplas pústulas estéreis não foliculares com base eritematosa, pruriginosas ou dolorosas, distribuídas de forma simétrica, predominantemente na face e nas regiões intertriginosas (FIGURA 21). Febre moderada e leucocitose neutrofílica são comuns.
Esta erupção tem latência extremamente curta, ocorrendo após 24 horas da exposição ao fármaco e desaparecendo em poucos dias (nove a dez dias) após a sua suspensão. O histopatológico é compatível com uma vasculite dérmica. As drogas mais incriminadas são: penicilinas e macrolídeos.
Erupção Liquenoide 
Semelhante ao líquen plano: pequenas placas achatadas, violáceas e bastante pruriginosas, de distribuição simétrica por tronco e membros. A mucosa oral é envolvida em até 70% dos casos. As drogas mais envolvidas são: metildopa, betabloqueadores, AINEs, quinidina, penicilamina, reveladores fotográficos.
Erupção Acneiforme 
Múltiplas pápulas inflamatórias e pústulas, distribuídas pela face, pelos ombros (FIGURAS 22A e 22B) e pelo tórax superior, muito semelhantes ao acne inflamatório (mais sem comedões típicos), podem ocorrer após uso das seguintes drogas: corticosteroides, anabolizantes, anticoncepcionais, barbitúricos, tioureias, lítio, tuberculostáticos, halógenos, como iodo, bromo e cloro, além de algumas medicações tópicas faciais. Desaparecem após a suspensão das drogas, mas, muitas vezes, exigem tratamento da mesma forma como é feito para o acne. 
Iododerma e Bromoderma 
Diversas drogas contêm iodo ou bromo em suas preparações. A amiodarona e os contrastes radiológicos são os principais exemplos de preparados com iodo. Existem xaropes para tosse antigos que contêm iodeto de potássio. Diversas drogas contêm brometo, como o brometo de ipatrópio ou tiotrópio (DPOC) e o brometo de priridostigmina (miastenia gravis). 
As lesões dependem de mecanismo de hipersensibilidade celular, com atração de linfócitos, macrófagos e neutrófilos para o local sensibilizado. No iododerma, ocorre erupção acneiforme, com pápulas e pústulas em regiões seborreicas do corpo (face, tronco superior). Lesões purpúricas, supurativas e ulceradas podem ocorrer. 
No bromoderma, surgem lesões vegetantes, ulceradas e pustulares, de curso crônico e insidioso, predominando nos membros inferiores e na região malar.