Caderno Síntese do glicogênio - 05-10-18 (2)

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Glicogênese (Síntese do Glicogênio)
O glicogênio (é um polímero de glicose) é uma molécula muito ramificada isso é importante para manter a taxa de glicemia no sangue (solta todas as glicose da extremidade ao mesmo tempo). O glicogênio é formado por ligações na:
· Cadeia linear: α14
· Ramificações: α16
Toda molécula de glicogênio existe em seu interior uma proteína glicogenina (está no centro da molécula de glicogênio), essa proteína é que inicia a síntese de glicogênio e tem uma função enzimática. Primeira glicose introduzida no glicogênio é ligada nessa proteína. 
O glicogênio é encontrado na maioria dos tecidos, principalmente no fígado e músculos. 
A glicose introduzida no glicogênio tem que ser inicialmente energizada (a glicose livre não tem energia suficiente para ser introduzida no polímero de glicose) para depois a glicose ser introduzida na molécula de glicogênio. 
Glicose na corrente sanguínea entra na célula que tem transportador de membrana. 
Gasta-se um ATP para fosforilar a glicose, o grupo fosfato do ATP se liga na glicose para formar glicose-6-fosfato, isso acontece para prender a glicose na célula, porque a glicose-6-fosfato não consegue atravessar a membrana da célula, não há transportador de membrana. 
1. Glicose Glicose-6-fosfato (enzima: Hexoquinase ou hexocinase) 
A glicogênese inicia-se na glicose-6-fosfato. 
Dá glicose-6- fosfato pode-se percorrer vários caminhos, depende das necessidades da célula:
· Se a célula estiver precisando de energia- glicólise; 
· Glicose em excesso vai sintetizar glicogênio- glicogênese; 
2. Glicose-6- fosfato Glicose-1-fosfato (enzima: Fosfoglicomutase). Vai ocorrer a troca de posição do grupo fosfato (C6C1). Primeira reação que considera da glicogênese. 
3. Glicose-1-fosfato UDP-Glicose (enzima: UDP-açúcar pirofosforilase)
A célula tem que energizar a glicose. Então, a glicose-1- fosfato vai se ligar numa molécula rica em energia, o UTP. 
A diferença do ATP para o UTP é sua base nitrogenada, do ATP é a adenina e do UTP é a uracila. Elas tem a mesma quantidade de grupos fosfato que é na quebra desse grupos que se há energia. É a hidrolise do grupo fosfato que libera energia para a célula. 
 O “O” negativo (ataque nucleofílico) vai romper a ligação do UTP e vai liberar 2 fosfatos (dois fosfatos ligados é chamado de pirofosfato). Essa reação é catalisada pela enzima UDP- açúcar pirofosfato. 
Esse pirofosfato é muito instável é rapidamente hidrolisados em 2 fosfatos. O fosfato vai ficar no citosol da célula e é importantíssimo para a maioria das reações bioquímicas. A maioria das reações bioquímicas a nível do citosol ocorre por transferências de grupos, principalmente de grupos fosfatos. 
Formando-se uma grande molécula que é a UTP- Glicose (ou nucleotídeo de açúcar), que tem muita energia. Então, o UDP- glicose muito energizada e assim introduzida na molécula de glicogênio. 
Poucas reações bioquímicas se utilizam do UTP, a maioria delas escolhe-se ATP. 
Agora a glicose ligada a UDP, vai ser introduzida na molécula de glicogênio. A enzima glicogênio sintase que vai transferir a glicose do UDP- glicose para assim formar a molécula de glicogênio. 
Qual a função da glicogênio sintase? Vai tirar/romper a glicose carregada pela UDP-glicose e vai se ligar ao glicogênio (uma ligação α14). A glicose sintase não atua na ramificação, só em ligações α1 4). 
Glicogênio pré-formado foi formado pela proteína glicogenina e é ai que a enzima glicogênio- sintase vai ligar a glicose formada. 
O glicogênio sintase retira a glicose da UDP-glicose ligando-se a molécula de glicogênio, por meio de uma ligação α14. Ela é responsável por alongar a cadeia formando as ligações α14. 
Síntese da Ramificação do Glicogênio 
Quando uma cadeia alongada pelo glicogênio sintase tiver ramificação de pelo menos 11 resíduos de glicose essa enzima de ramificação do glicogênio vai quebrar um fragmento terminal de 6 ou 7 resíduos de glicose e, vai quebrar a ligação α14 e vai transferir para uma posição mais interna da mesma cadeia, conta quatro da onde quebrou e fazer uma ligação α16, criando uma ramificação. E depois quem atua é a enzima glicogênio sintase. 
A enzima de ramificação do glicogênio forma um novo ponto de ramificação durante a síntese do glicogênio. Para isso tem que ter pelo menos 11 resíduos de glicose. 
Rompe-se a ligação α14 e transfere o bloco para uma posição mais interna α16. 
A síntese do glicogênio é iniciada a partir da proteína glicogenina, que tem função de suporte e enzimática; a glicose sempre se liga numa posição a tirosina-194 (Ty-194) tem função catalítica, por ligação eletrostática. A glicose acrescentada a molécula de glicogênio sempre vai vir carreada com o UDP-glicose, nunca glicose livre. Isso se repete por 6 vezes até formar 8 resíduos de glicose, quando tiver esses 8 resíduos de glicose a glicogenina para a sua função, ai quem atua é a glicogênese sintase que alonga a cadeia. 
A tirosina é um aminoácido que está ligado a glicogenina. 
Caso Clínico- 
Deficiências relacionada com a síntese e degradação do glicogênio é chamada de glicogenosis. 
Onde se encontra a enzima glicose-6-fosfatase? No lúmen do retículo endoplasmático, sendo uma proteína de membrana, então está aderida a membrana. Essa enzima tem como função retirar o grupo fosfato da glicose-6-fosfato (não atravessa a membrana, pois não tem transportador de membrana), para liberar glicose, atravessando as membranas e ir para o sangue para manter a taxa de glicose no sangue. 
O fosfato é importante para várias atividades enzimáticas no citosol da célula; é importante se manter um nível de fosfato no citosol da célula. 
Paciente com 12 anos de idade apresentava um abdômen aumentado, ela se referia com episódios frequentes de fraqueza, sudorese e palidez que eram eliminados por alimentação. Seu desenvolvimento era lento, sentou-se apenas com um anos, começou a andar apenas com dois e estava indo mal na escola. 
O exame físico apresentou grau febril, peso abaixo do peso normal, estatura abaixo do normal. E apresentava pulmões limpos e coração normal. O fígado estava aumentado, mas rins e baço não apresentavam deformações, aumento e tamanho normal. 
Análise laboratoriais: glicose 2,8 (normal é 3.9-5.6); lactato 6.6 milimol/L (normal 0,6-2); ac. Graxos livres 1.6 (normal 0;5-0.8); trigliceridios 3.15 (normal 1.15). O glicogênio era de 11%, sendo que o normal é 8%. E conteúdo de lipídios estava aumentado. 
A atividade enzimática: 
· A glicose-6-fosfatase estava abaixo da normalidade; 
· Fosforilase estava normal;
· Fosfoglicomutase normal;
O diagnóstico seria a Doença Von Gierke que é uma deficiência de glicose-6-fosfatase, a sintomatologia é: 
· Acúmulo de glicogênio no fígado: o glicogênio não está sendo degradado por causa da deficiência dessa enzima;
· Hepato Renomegalia é devido ao aumento do volume do fígado e rim, devido ao aumento de glicogênio e lipídios;
· Hipoglicemia severa no jejum; essa deficiência nessa enzima não vai separar o fosfato da glicose, então, não conseguirá atravessar a membrana e ir para o sangue; vai aumentar a concentração de glicose-6-fosfato no citosol da célula, não libera glicose livre;
· Acidose lática, porque há um aumento na concentração de glicose-6-fosfato no citosol da célula, por deficiência dessa enzima. A glicose-6-fosfato em grandes concentrações vai formar grandes concentrações de piruvato. O piruvato vai ser degradado em condições aeróbias para ser transformado em CO2 e H2O, mas como há o excesso de piruvato falta oxigênio, então, é degradado de forma anaeróbio, formando lactato que vai para a corrente sanguínea que acidifica o sangue;
· Déficit do crescimento, pois não há glicose suficiente (hipoglicemia) para promover o crescimento celular; 
· Hiperlipidemia: nível elevado de gordura no sangue/aumento de lipídios/aumento da gordura no sangue; 
O piruvato é transformado em acetil-CoA para entrar no ciclo de Krebs, como aumenta a concentração de piruvato, vai aumentar a concentração de acetil-CoA. E o acetil-CoA é substrato para ação dos lipídios,então, acelera a formação de lipídios, aumentando a concentração de lipídios/gordura na corrente sanguínea e fígado. 
· Hiperuricemia: taxa anormal alta de ácido úrico no sangue;
O aumento da glicose-6-fosfato pode aumentar a concentração de ácidos nucleicos. A glicose-6-fosfato pode seguir glicólise, glicogênese, glicogenólise e ciclo das pentoses (formam purinas que formam ácidos úricos). 
· Hiperfosfatemia: baixa concentração de fosfato de sangue/ não há liberação de fosfato que não atravessar a membrana do retículo endoplasmático e ir para o citosol; 
É necessário manter um concentração de fosfato no citosol da célula, pois ele participa de várias atividades metabólicas. Se não libera fosfato a concentração de fosfato no citosol da célula cai. 
Só há tratamento dessa doença, pois não há cura, mas controlada pela dieta. O tratamento é:
· Farmacológico e alimentação intragástrica contínua durante a noite (manter a glicemia normal);
· Administração oral de amido de milho não cozido (que é degradado vagarosamente em glicose). Carboidrato degradado vagarosamente para manter a glicemia. 
· Transposição cirúrgica da veia porta (transporta a glicose para o fígado) (para que a glicose não passe pelo fígado);
· Transplante hepático;