FÁRMACOS GLICOCORTICÓIDES E IMUNOSSUPRESSORES (CAP 26 e 33) (1)

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FÁRMACOS GLICOCORTICÓIDES E IMUNOSSUPRESSORES (CAP 26 e 33)
GLICOCORTICÓIDES (ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - AIES)
· Glândula Adrenal (Suprarrenal)
· É essencial a vida;
· É a produtora de glicocorticóides do organismo;
· É dividida em medula e córtex.
· Medula produz em adrenalina;
· Córtex é dividida em 3 camadas
· Zona glomerulosa produz Mineralocorticóides
· Zona fasciculada produz Glicocorticóides (GC)
· Principal glicocorticóide do organismo: Cortisol.
· Zonas reticulares
CORTISOL
O cortisol é produzido a partir do colesterol. A estrutura do colesterol da a ele o nome de esteróide. Os antiinflamatórios produzidos a partir do colesterol recebem o nome de estoidais.
· Principais fatores que estimulam a produção de cortisol
· Sono;
· Estresse;
· Hipoglicemia;
· Emoções;
· Frio;
EIXO HPA (HIPOTÁLAMO-PITUITÁRIA-ADRENAL)
O hipotálamo libera CRH, o qual estimula a hipófise. A hipófise estimulada libera ACTH, a qual vai estimular a adrenal. E a adrenal estimulada, libera glicocorticóides.
No sangue, os glicocorticóides inibem a hipófise e o hipotálamo. Esse mecanismo é denominado feedback negativo e serve para regulação.
MECANISMO DE AÇÃO DOS GC
· Os GC agem em receptores nucleares, alterando a transcrição gênica de vários genes, modificando a produção de várias proteínas.
· Essa ação demora um certo tempo para acontecer;
· Ações mais rápidas ocorrem com a interação no citosol, como eventos tradicionais importantes .
· Os GC entram na célula podendo agir tanto no citosol, quanto no nucleo. Caso ajam no núcleo, o efeito é mais lento. Caso ajam no citosol, o efeito é mais rápido.
· É capaz de atravessar a membrana celular, demonstrando características lipossolúveis. 
EFEITOS DOS CG
· Metabólicos
· Metabolismo de carboidratos
· Aumenta a tendência a hipoglicemia, gerando risco de diabetes.
· Metabolismo de proteínas
· Aumentam a degradação de proteínas e diminuem a síntese;
· Metabolismo de lipídeos
· Começa a acumular gordura em locais em que não deveriam ter;
· Sistêmicos
· Balanço negativo de cálcio
· Aumenta a excreção de cálcio e diminui a absorção;
· Osteoporose, diminuição de densidade óssea.
· Ação mineralocorticóides
· Aumentam a reabsorção de sódio e água no corpo.
· Sistema cardiovascular - diminuição da vasodilatação.
· Risco de HAS;
· No feedback negativo do eixo HPA
· Diminui secreção de CRH e ACTH
· Os glicocorticóides diminuem a produção de CRH e ACTH por falta de utilização.
· Diminui a secreção dos CG endógenos
· Ou seja, a adrenal vai produzir menos por não estarem sendo utilizados.
· Pode gerar atrofia do córtex da suprarrenal.
· Em tratamento prolongado: Meses para retorno da função normal após suspensão do uso do fármaco.
ANTINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES 
· Inibição de manifestações precoces e tardias da inflamação;
· Revertem praticamente todos os tipos de reações inflamatórias causadas por patógenos invasores, estímulos físicos e químicos e respostas imunes inadequadas, além de inibir rejeição de transplantes.
· Ações sobre células inflamatórias
· Menor ativação e saída de leucócitos dos vasos;
· Diminuição da transcrição gênica de moléculas de adesão celular;
· Diminuição da função de fibroblastos: menor produção de colágeno.
· Ações sobre mediadores inflamatórios e imunes
· Diminuição de eicosanóides;
· Diminuição da produção de várias citocinas
· Diminuição das componentes do sistema complemento;
· Diminuição da liberação de histamina;
· Diminuição de IgG.
· Aumento da síntese de fatores antiinflamatórios como IL-10 e anexina-1. 
USOS DO GC
· Terapia de reposição, para quem produz pouco ou não produz., graças a sua atividade:
· Antiinflamatória;
· Antialérgico;
· Imunossupressão;
· Obs: Doença de Addison (pessoas que não produzem CG)
A diminuição da atividade da resposta imune inata e adquirida e da cicatrização e sinais protetores da resposta inflamatória.
EFEITOS ADVERSOS
· Não ocorrem na terapia de reposição (Deficiência na produção: doença de Addison)
· Em doses elevadas ou administração prolongada:
· Supressão da resposta a infecções ou lesões;
· Cicatrização prejudicada;
· Sapinho (inalação);
· Osteoporose;
· Hiperglicemia;
· Desgaste e fraqueza muscular;
· Inibição do crescimento;
· Euforia;
· Depressão;
· Psicose;
· Glaucoma;
· Aumento da P intracraniana.
ATIVIDADE EXCESSIVA DE GC: Síndrome de Cushing
Ocorre por produção excessiva ou por uso excessivo de GC
Características do paciente:
· Face em lua cheia-cushingoid;
· Corcova de búfalo
· Devido a redistribuição da gordura corporal;
· Adelgaçamento da pele;
· Braços e pernas finas;
FÁRMACOS QUE INIBEM A SÍNTESE DE GC
São utilizados em pessoas que produzem GC excessivamente.
Esses fármacos vão suprimir a síntese de GC.
Exemplo: Metirapona, Carbenoxolona, Trilostano, Amino-glutetimida;
Os GC se ligam muito a proteínas plasmáticas, 
TESTE DE SUPRESSÃO OU DA FUNÇÃO DO EIXO HPA
Dexametasona em dose baixa, a noite deve suprimir hipotálamo e hipófise e diminuir a produção de cortisol 9 horas depois. 
IMUNOSSUPRESSORES
Usos clínicos principais
· Doenças autoimunes;
· Prevenir e/ou tratar rejeição de transplantes;
· Basicamente, diminuem a proliferação de linfócitos T.
Efeitos
· Comprometem a resposta imunológica;
· Diminuição da resposta a infecções;
· Aumento do risco de surgimentos ……
Classes
· Fármacos que inibem a expressão de genes de citocinas
· Exemplo: Glicocorticóides;
· Fármacos que inibem produção ou ação da interleucina 2.
· Exemplo: Ciclosporina; Tacrolimo;
· O antígeno, que vai ativar o sistema imune, se liga a imunofilina, que é uma proteína celular, aumentando o cálcio intracelular. Esse aumento, ativa a calcineurina, aumentando a transcrição de IL-2. Esses fármacos, agem inibindo a interação de antígeno e imunofilina, impedindo o aumento de cálcio intracelular e, consequentemente, inibindo a transcrição de IL-2;
· São muito nefrotóxicos. 
· Fármacos que inibem a síntese de purinas ou pirimidinas.
São citotóxicos, ou seja, podem matar a célula;
Exemplo: Azatioprina; Micofenato de mufetila; Leflunomida;
· Azatioprina
· Efeito colateral
· Depressão da medula óssea
· pois não é seletiva para linfócitos.
Mecanismo de ação
· Atua na inibição da síntese de purinas e de DNA, por esse fármaco ser muito parecido com as purinas, fazendo com que o organismo não produza.
· Micofenato de mufetila
· É seletivo para linfócitos;
· Mecanismo de ação
· Inibe a síntese de purinas e de DNA, através da inibição de uma enzima denominada monofosfato desidrogenase;
· Leflunomida
· Seletivo para linfócitos;
Mecanismo de ação
· Inibe síntese de pirimidinas e DNA, através da inibição da enzima dihidro-orotato desidrogenase, a qual vai produzir pirimidinas nos linfócitos;