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MARC 2 - Leucemia na infancia

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- Entender a etiopatogenia da leucemia na infância 
As leucemias correspondem a 27% das neoplasias originárias da medula óssea em crianças e adolescentes com idade de até 15 anos. Os tipos mais frequentes são a leucemia linfoblástica aguda (LLA), a mielocítica aguda (LMA) e a mielóide crônica (LMC).
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
Há relatos de casos de LLA associados à exposição à radiação ionizante ou substâncias, como o benzeno, mas a imensa maioria dos casos será idiopática, ou seja, não conseguiremos identificar um fator etiológico ao quadro.
Mais ainda, não sabemos por que a LLA possui um padrão epidemiológico muito particular: apesar de poder ocorrer em qualquer faixa etária, a maioria dos casos ocorre em crianças, com pico de incidência entre dois e cinco anos de idade.
Essa incidência é tão grande que a LLA não só é a leucemia mais frequente na infância como também é a neoplasia maligna mais comum na população pediátrica, correspondendo a cerca de 30% de todos os casos de câncer em crianças. Um segundo pico de incidência até ocorre após os 60 anos de idade, mas muito menor que na infância.
A LLA é classificada de acordo com a OMS pelos defeitos genéticos subjacentes. A LLA-B é subclassificada de acordo com mutações já caracterizadas da doença, como translocações t(9;22) ou t(12;21), rearranjos genéticos e alterações no número de cromossomos. Os subtipos são importantes para escolha dos protocolos de tratamento e determinação de prognóstico.
FATORES DE RISCO
Alguns fatores aumentam o risco de desenvolver câncer, mas isso não quer dizer que uma criança terá leucemia. Não se conhecem com precisão os fatores que causam a leucemia infantil e, portanto, não há formas de prevenção. No entanto, algumas doenças genéticas aumentam o risco de desenvolvimento de leucemia:
Ataxia telangectasia
Síndrome de Wiscott-Aldrich
Síndrome de Bloom
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Schwachman-Diamond
Síndrome de Kostmann (neutropenia congênita severa)
Síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21)
Síndrome de Warkany (trissomia do cromossomo 8)
Anemia de Fanconi
Anemia de Diamond-Blackfan
Neurofibromatose
Síndrome de Li-Fraumeni
Irmão gêmeo com leucemia: o gêmeo idêntico de uma criança que desenvolve LLA ou LMA antes dos 6 anos tem entre 20% e 25% de chance de também ter leucemia. Especialistas acreditam que isso acontece por causa de uma mutação que ocorre intraútero, isto é, durante o desenvolvimento do feto, e é compartilhada por ambos. Gêmeos não idênticos e os demais irmãos de uma criança com leucemia têm risco de duas a quatro vezes maior de desenvolver a doença.
Quimioterapia e radioterapia prévias: crianças que fizeram quimioterapia ou radioterapia para tratamento de outro câncer podem desenvolver leucemia, geralmente Leucemia Mieloide Aguda (LMA), ao longo da vida. Esses casos costumam aparecer entre 2 e 10 anos após a terapia e tendem a ser difíceis de tratar.
- Compreender as manifestações clínicas e complicações da leucemia na infância 
MC
Além do quadro clínico decorrente das citopenias (anemia, plaquetopenia e neutropenia), com fadiga, sangramentos e infecção, não é rara a ocorrência de sintomas B. Sintomas B são definidos como febre (temperatura acima de 37,8 °C), emagrecimento (perda superior a 10% do peso corpóreo em seis meses) e sudorese noturna.
Adenomegalia e hepatoesplenomegalia podem ser vistas em 50% dos pacientes ao diagnóstico. Os locais extranodais mais acometidos na leucemia linfoide aguda são o sistema nervoso central e o testículo. O envolvimento do SNC é comum e pode ser acompanhado por sintomas de neuropatia de par craniano, hipertensão intracraniana, crise convulsiva e sintomas meníngeos.
Além dos sintomas já citados, particularmente apresentam-se adenomegalias cervical, supraclavicular e axilar, inclusive com massa mediastinal em 50 a 75% dos casos, cuja manifestação clínica é tosse seca. Como complicação desse quadro, é possível haver derrame pleural, derrame pericárdico (com ou sem tamponamento), obstrução traqueal ou compressão da veia cava superior. 
O SNC e os testículos, pela presença das barreiras hematoencefálica e hematotesticular, respectivamente, são considerados “santuários”, em que a quimioterapia tem mais dificuldade para infiltração, tornando esses locais possíveis fontes de recidiva, se não tratados adequadamente. A presença de infiltração meníngea ou testicular sugere uma doença mais agressiva.
NA INFANCIA - Na manifestação clínica, além dos sintomas inespecíficos de astenia, inapetência, febre e sangramento cutâneo-mucoso, destaca-se a dor óssea, particularmente em ossos longos, como consequência da infiltração leucêmica do periósteo, da metáfise e da região articular ou, ainda, de osteonecrose asséptica por células leucêmicas. Acomete de 20 a 30% das crianças, e, em metade dos casos, é possível encontrar imagem radiológica: tarja leucêmica (imagem radiotranslúcida na região metafisária), periostite, osteólise e osteoporose.
COMPLICAÇÕES 
Pode haver as seguintes complicações:
Hiperleucocitose > 100.000/mm3: causa hiperviscosidade e estase vascular, infiltração do sistema nervoso central (SNC) e obstrução de capilares pulmonares, com consequente acidente vascular cerebral (AVC); 
Fenômenos hemorrágicos (leucemias subtipo M3): coagulação intravascular disseminada (CIVD), hipofibrinogenemia, diminuição de fator V; 
Cloromas e sintomas compressivos (leucemias subtipo M5).
- Discorrer sobre como são feitos o DX e o DX diferencial da leucemia na infância 
DX
O diagnóstico das leucemias agudas é feito por meio da detecção de mais de 20% de blastos na medula óssea, pelos novos critérios da OMS (em detrimento da já antiquada classificação FAB, que considerava como ponto de corte 30% de blastos). O exame que possibilita esse diagnóstico é o mielograma. Para “medulas secas”, em que a aspiração de sangue medular durante o mielograma não é produtiva (dry tap), a infiltração deve ser confirmada pela análise histológica do tecido (biópsia de medula óssea). Esses casos têm como diagnóstico diferencial as aplasias medulares e a mielofibrose. O diagnóstico também pode ser feito pela avaliação do hemograma, com número de blastos maior do que 20% da contagem diferencial de leucócitos.
Muitas vezes, apenas a análise morfológica do mielograma é incapaz de distinguir os blastos linfoides de blastos mieloides, já que a característica dos blastos é justamente serem células jovens e indiferenciadas. Por isso, a imunofenotipagem por citometria de fluxo tem um papel importante nessa distinção, ao conseguir identificar a presença de antígenos de cada linhagem.
Mais ainda, a imunofenotipagem consegue separar a LLA-B, marcada pela presença do CD19, CD20 e CD22, da LLA-T, com antígenos como CD3, CD7, CD4 e CD8. Essa classificação, inclusive, tem valor prognóstico: enquanto as LLAs-B são responsáveis por mais de 85% dos casos e possuem prognóstico favorável, a minoria dos casos compostos por LLA-T evoluiu marcadamente mal. Em adultos, há uma incidência discretamente maior da LLA-T, perfazendo até 25% dos casos, o que explica, em parte, o pior prognóstico da doença nessa população.
Para a definição da linhagem acometida e do subtipo de leucemia, utiliza-se de imunofenotipagem, citogenética e pesquisa molecular, conforme explicado nos itens anteriores. Atualmente, para o correto diagnóstico e o manejo terapêutico das leucemias agudas, são imprescindíveis mielograma ou biópsia de medula óssea, imunofenotipagem e cariótipo (ao menos, pelo método convencional).
Outras alterações laboratoriais frequentemente encontradas são:
▶ Hemograma:
▷▷ Citopenias, como plaquetopenia, anemia e leucopenia;
▷▷ Leucocitose, à custa de blastos, promielócitos anômalos ou monócitos;
▷▷ Eritroblastose (rara).
▶ Bioquímica:
▷▷ Hiperuricemia, acidose metabólica, hiperpotassemia ou hipopotassemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, aumento de ureia e creatinina, elevação de enzimas hepáticas, DHL aumentada (principalmente nas LLAs);
▷▷ Particularmente na LMA promielocítica (M3): alargamento de Tempo de Protrombina (TP)e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) e diminuição do fibrinogênio;
▷▷ Hematúria, cilindrúria, pH ácido, cristais de urato.
São necessários, em alguns casos, outros exames complementares, a depender dos sintomas, com o intuito de avaliar o comprometimento de outros órgãos e sistemas. Exames de imagem, a depender da suspeita clínica, liquor com pesquisa de células neoplásicas em todas as LLAs e nas LMAs que apresentam sintomas no SNC, avaliação de fundo de olho nas suspeitas de leucostase, biópsia testicular para avaliação de infiltração em testículo.
- Analisar como se dá o manejo adequado do paciente 
Para as LLA, a terapêutica baseia-se em critérios de risco, evitando-se o uso de drogas em excesso ou de modo insuficiente. Para as crianças com LLA B-derivadas, a classificação de risco baseia-se em idade e leucometria, com perspectiva de cura atingindo 70%. Os lactentes, principalmente os menores de 6 meses, constituem um grupo de péssimo prognóstico, devido à presença de rearranjos do gene MLL; as leucemias T-derivadas são tratadas com programas de alto risco. 
Divide-se o tratamento das LLA da infância nas seguintes fases:
1. Indução da remissão: Os pacientes de leucemia aguda, à apresentação, têm alta carga tumoral e estão sob alto risco de complicações da insuficiência da medula óssea e da infiltração leucêmica. O objetivo da indução de remissão é destruir rapidamente a maioria das células tumorais e levar o paciente ao estado de remissão, em que há menos de 5% de blastos na medula óssea, contagens normais no hemograma e nenhum sinal ou sintoma da doença. Esteroides (dexametasona ou prednisolona), vincristina e asparaginase são os fármacos habitualmente usa- dos e os mais eficazes, induzindo remissão em mais de 90% das crianças e em 80 a 90% dos adultos (aos quais geralmente se acrescenta daunorrubicina). Em remissão, entretanto, o paciente ainda pode ter número significativo de células tumorais e, sem quimioterapia adicional, quase todos os pacientes terão recidiva. Todavia, a remissão é um valioso passo inicial no ciclo de tratamento. Os pacientes que não entram em remissão têm de trocar seu protocolo de tratamento para outro mais intensivo.
2. Consolidação: Estes ciclos usam altas doses de quimioterapia com múltiplos fármacos para diminuir a carga tumoral a níveis muito baixos, ou eliminá-la. As doses de quimioterápicos são próximas ao limite de tolerância, daí a necessidade de suporte intensivo durante os blocos de intensificação. Protocolos gerais incluem vincristina, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, etoposido ou mercaptopurina, administradas como blocos em diferentes combinações. O número de blocos em crianças depende da categoria de risco e varia de um a três.
3. Manutenção: É feita com mercaptopurina oral diária e metotrexato oral uma vez por semana. Acrescenta-se vincristina intravenosa com um curso curto 5 dis) de dexametasona oral, a cada mês em crianças. Há alto risco de varicela ou sarampo durante o tratamento de manutenção em crianças sem imunidade contra esses vírus. Se houver exposição a essas infecções, deve ser feita imunoglobulina profilática. Além disso, administra-se cotrimoxazol por via oral para diminuir o risco de infecção por Pneumocystis jiroveci. Em alguns regimes, a manutenção começa logo após a indução de remissão e é interrompida pelos períodos de quimioterapia de intensificação. Nos regimes comuns, a quimioterapia intensiva cessa em cerca de 38 semanas e, então, começa outra vez a manutenção, que dura 112 semanas em meninas e 164 em meninos.
4. Tratamento e profilaxia de lesões do SNC: Poucos fármacos administrados por via sistêmica atingem o líquido cerebrospinal (LCS), por isso a necessidade de tratamento específico para prevenção e tratamento da doença no SNC. Em geral, usa-se metotrexato intratecal. Recidivas no SNC ainda assim ocorrem, apresentando-se com cefaleia, vômitos, edema de papila e blastos no LCS. O tratamento da recidiva é feito com metotrexato, citarabina e hidrocortisona intratecais, com ou sem irradiação craniana, e renovação da quimioterapia sistêmica, uma vez que normalmente doença na medula óssea também está presente.
O tratamento das LMA inclui suporte geral, com especial atenção aos fenômenos de leucoestase (leucoaférese ou exsangui-neotransfusão, se a leucometria inicial for > 100.000/mm3) e às coagulopatias (M3 = heparinização, se o coagulograma for alterado, hipofibrinogenemia, d-dímeros +, PDF+). O tratamento específico baseia-se em quimioterapia intensiva com citarabina, antraciclinas, epipodofilotoxinas, cladribina e 6-tioguanina, e transplante alogênico nos pacientes com irmão HLA-compatível.

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