AULA 4 - Oncogenes e Genes supressores tumorais

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AULA 4
Carcinogênese: Oncogenes e Genes supressores tumorais
Prof. Higo Nasser S. Moreira
Doctor Scientiae em Bioquímica Aplicada
Universidade Federal de Viçosa - Brasil
Boa Vista – Roraima
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE RORAIMA - UERR
CURSO DE MEDICINA
Disciplina: Princípios Básicos de Oncologia 
CARCINOGÊNESE OU ONCOGÊNESE: COMO SE DESENVOLVE O CÂNCER
O CÂNCER é um tumor maligno que se infiltra através das barreiras do tecido
normal até as estruturas adjacentes, e então dissemina-se metastaticamente
aos órgãos e tecidos distantes.
SINAL DE MALIGNIDADE: 
Pequena invasão da lâmina 
basal
COMO SE DESENVOLVE O CÂNCER?
1. CÂNCER IN SITU. As células afetadas tornam-se ainda mais anormais em seu crescimento e
aparência (ANAPLASIA E PLEIOMORFISMO). O tumor já iniciou a invasão da lâmina basal e tecidos
adjacentes, porém ainda não realizou metástase.
2. CÂNCER INVASIVO. Se as alterações genéticas permitirem que o tumor invada os tecidos
subjacentes e suas células se espalhem para o interior dos vasos sanguíneos ou linfáticos
(METÁSTASES) , a massa tumoral tornar-se-á MALIGNA.
3. METÁSTASES. Ao contrário do tumor benigno, o tumor maligno É INVASIVO e cresce
irregularmente, emitindo tentáculos em todas as direções, estabelecendo outros locais de proliferação
através das correntes sanguínea a linfática. As METÁSTASES causam desorganização de órgãos vitais,
liberando SUBSTÂNCIAS ANGIOGÊNICAS, que promovem o surgimento de novos vasos de alimentação
do tumor. O quadro sistêmico pode levar o indivíduo à óbito.
ETAPAS DO PROCESSO DE CARCINOGÊNESE
CRESCIMENTO TUMORAL2-NEOPLASIAS MALIGNAS
✓ CARCINOGÊNESE OU ONCOGÊNESE: Processo lento, gradual e complexo onde
funções celulares são alteradas, acarretando o surgimento de um tumor
maligno.
✓ Processo de múltiplas etapas no qual ocorrem MUTAÇÕES em células
somáticas (câncer genético) ou germinativas (câncer hereditário).
1- VIAS DE SINALIZAÇÃO QUE ATUAM NO CONTROLE DO CICLO CELULAR
2- APOPTOSE
3- MECANISMOS DE REPARO
4- ADESÃO CELULAR
EVENTOS MOLECULARES DURANTE A CARCINOGÊNESE
Variantes de células normais que perderam a habilidade de
controlar seu crescimento com as seguintes alterações:
CÉLULAS CANCEROSAS OU MALIGNAS
CÉLULA NORMAL CÉLULA MALIGNA
✓ Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40 anos) para 
indução do câncer (alterações genéticas e epigenéticas)
✓ Em certos casos a propensão ao câncer é hereditária (caso as 
mutações ocorram em células germinativas)
✓ Todo câncer é genético, porém nem todo câncer é hereditário 
(minoria)
✓ Principais classes genes que, quando mutados, podem
desencadear um processo de carcinogênese
MUTAÇÃO E CÂNCER
CLASSES DE GENES MUTADOS 
QUE DESENCADEIAM 
CARCINOGÊNESE
ONCOGENES
GENES SUPRESSORES 
DE TUMOR
GENES REGULADORES 
DO REPARO DO DNA
ANTÍGENOS DE 
MEMBRANA E 
PROTEÍNAS DE ADESÃO*
*Metástase
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO
Cascata de transdução de sinal em
resposta ao estímulo por EGF (fator de
crescimento epidérmico)
O CICLO CELULAR E CONTROLADO POR FATORES DE CRESCIMENTO
Fatores de 
crescimento
Fatores de transcrição
envolvidos na transcrição de
genes da fase S (vias de
biossintese e divisão celular)
CICLINA D: Ativa Cdk (S-Cdk) e promove a passagem da 
célula de G1 para S 
C-jun
C-myc
O CICLO CELULAR E CONTROLADO POR FATORES DE CRESCIMENTO
✓ NGF: Fator de Crescimento Neural
✓ EGF: Fator de Crescimento Epidérmico
✓ FGF: Fator de Crescimento de Fibroblasto
✓ PDGF: Fator de Crescimento Plaquetário
✓ IGF: Fator de Crescimento Tipo-Insulina
✓ Fatores de crescimento estimulam a passagem da célula de G1 para S
✓ Sem estes fatores, as células entram em G0: Proliferação interrompida
✓ FGF e PDGF tornam as células competentes para passar de G0 (estado de 
quiescência, para G1 (proliferação)
✓ EGF e IGF: Fatores de progressão de G1 para S.
ONCOGENES VERSUS GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL
ONCOGENE (ACELERADOR) X SUPRESSOR TUMORAL (BREAK)
ONCOGENE (ACELERADOR) X SUPRESSOR TUMORAL (BREAK)
GENES SUPRESSORES DE TUMOR ONCOGENESONCOGENES
1- ONCOGENES E ONCOPROTEÍNAS
1. Fatores de crescimento
2. Receptores de fatores de 
crescimento
3. Proteínas G/Proteínas 
da transdução de sinal
4. Tirosino-quinases
intracelulares
5. Serino/treonino-
quinases citosólicas
6. Proteínas da sinalização 
celular (citosol/núcleo)
7. Fatores de transcrição
1
2
3
4
5
6
7
1- ONCOGENES E ONCOPROTEÍNAS (>100)
Oncogene Cromossomo Tipo de Câncer Função proteína
erbB1 7q12-13 Glioblastomas (50%); Carcinomas de 
células escamosas
Receptor Tirosina Quinase
(HER2)
K-ras 6p12 Carcinomas de pulmão, ovário e 
bexiga
Proteína G
N-ras 1p13 Cânceres de cabeça e pescoço TF
c-myc 8q24 Carcinomas e leucemias TF
Ciclina D 11q13 Carcinomas de mama e células 
escamosas
Ciclina G1
Cdk4-mdm2 12q13 Sarcomas CDK, antagonista de p53 
ciclina
Ciclina E 19q12 Cânceres de estômago Ciclina
akt2 19q13 Cânceres de pâncreas e ovário Ser/thr cinase
myb 6q23-24 Carcinoma de cólon, leucemias TF
FGFR2 10q26 Carcinomas de mama Receptor Tirosina Quinase
ALGUNS EXEMPLOS ONCOGENES E ONCOPROTEÍNAS
FATORES DE CRESCIMENTO
HST Câncer de estômago 11q13
SIS Glioma 22q12
PROTEÍNAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL
K-RAS Melanoma, carcinoma 
tireoidiano
12p12
ABL Leucemia mielóide crônica, 
Leucemia mielóide aguda
9q34
FATORES DE TRANSCRIÇÃO
N-myc Neuroblastoma, carcinoma 
pulmonar
2p24
MYB Melanoma maligno, linfoma, 
leucemia
6q22
Fos Osteossarcoma 14q24
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DE PROTO-ONCOGENES EM ONCOGENES
1. MUTAÇÃO PONTUAL
2. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA
3. TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA
4. ATIVAÇÃO VIRAL (ONCOGÊNESE VIRAL)
1 2
3
4
1-Mutação pontual em 
um oncogene
Amplificação 
gênica
3- Translocação cromossômica 
ou 
4-Ativação viral
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DE PROTO-ONCOGENES EM ONCOGENES
1. MUTAÇÃO PONTUAL NO PROTO-ONCOGENE RAS: visão geral
Ras é uma proteína G (ativa quando ligada à GTP
e inativa quando ligada à GDP) que atua como
uma das ativadoras da via de sinalização para
ativação da expressão de genes relacionados à
proliferação celular.
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DE PROTO-ONCOGENES EM ONCOGENES
1. MUTAÇÃO PONTUAL: Outro exemplo é o proto-oncogene ras que se torna em oncogene por uma 
única substituição: GGC → GTC (troca do 12° Glicina por Valina). Outras substituições de Gly por 
outro aminoácido (exceto por Pro) também ativam a capacidade oncogênica de ras.
MUTAÇÃO DOMINANTE: GANHO DE FUNÇÃO!!!
ATIVIDADE NORMAL DE RAS
MUTAÇÃO EM RAS
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DE PROTO-ONCOGENES EM ONCOGENES
1. MUTAÇÃO PONTUAL: Mutações em ras
✓ Substituição no 12° códon GGC (Glicina) → GTC (Valina) causando 
CARCINOMA DE BEXIGA.
✓ 25-30% dos tumores de pulmão
✓ 50% dos cânceres de cólon.
✓ 90% dos carcinomas pancreáticos
✓ Presentes em lesões pré-malignas (possível papel de iniciação do 
processo carcinogênese)
✓ Mutações em proto-oncogenes podem ser induzidas por agentes 
carcinogênicos QUÍMICOS, FÍSICOS E BIOLÓGICOS.
NO CÂNCER: Receptor do fator EGF
está constitutivamente ativado!
Sinal de proliferação celular
constantemente ativado.
SUPERPRODUÇÃO DO FATOR DE
TRANSCRIÇÃO c-Myc!
NORMAL CÂNCER
1- MUTAÇÃO PONTUAL: RECEPTORES TIROSINO-QUINASE HER2 (ErbB) PARA EGF
Receptor HER2 Sempre ativo: oncogênico
✓ Glioblastomas (50%); 
1- MUTAÇÃO PONTUAL: RECEPTORES TIROSINO-QUINASE (ErbB) PARA EGF
RESULTADO: SUPERPRODUÇÃO DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO c-Myc! 
✓ Mutação e atividade 
constitutiva do fator de 
transcrição c-MYC. 
✓ RESULTADO: Crescimento 
celular desordenado!
✓ Leucemias;
✓ Carcinomas de células 
escamosas
1. MUTAÇÃO PONTUAL: MYC
2. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA 
Amplificação 50-100 vezes do n° de cópias do gene C-myc detectada por FISH
Amplificação do número de cópias de 50-100 vezes!!!
Regiões Coradas Homogeneamente (ou Homogenously Staining Region – HSR)
30% DOS NEUROBLASTOMAS E 20% DOS CARCINOMAS
AUMENTO DO NÚMERO DE CÓPIAS DEVIDO À ERROS DURANTE O PROCESSO DE 
REPLICAÇÃO DO GENOMA
2-AMPLIFICAÇÃO GÊNICA
NEUROBLASTOMA: Tipode câncer que acomete principalmente em crianças com
menos de cinco anos de idade.
ORIGEM: CÉLULAS NERVOSAS DO FETO E DO EMBRIÃO. Os tumores podem se
desenvolver à partir de células nervosas de várias partes do corpo, como pescoço,
tórax, abdômen, pélvis e tecidos da glândula suprarrenal.
AMPLIFICAÇÃO DOS ONCOGENES c-neu e erbB é típica em 20% dos cânceres de 
mama. 
HER-2/c-neu
✓ Gene localizado na região 17q11
✓ Amplificação deste gene foi descoberta em cânceres
de bexiga;
✓ Relacionado à cânceres de mama e de pulmão
✓ Codifica proteína de membrana que se assemelha
com o receptor do EGF.
2-AMPLIFICAÇÃO GÊNICA
3-TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: LINFORMA DE BURKITT
Gene do fator de transcrição Myc é translocado para o Cromossomo 14, onde
passa a ser controlado pelo promotor que controla o gene da cadeia pesada
(H) da IgG
1) Abl expressa normalmente em condições controladas no checkpoint G1/S
2) Abl é superexpressa quando associada ao promotor de BCR (Cromossomo
Philadelphia)
Fenótipo maligno
3-TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
3. TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC)
A proteína resultante (BCR-ABL) mantém a atividade de tirosino-quinase do gene abl
mas seu padrão de expressão será muito mais alto, devido ao gene BCR e seu 
promotor forte.
SUPEREXPRESSÃO DA 
PROTEÍNA ABL (controlada 
pelo promotor do gene BCR)
3-TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
Ativação de oncogenes por translocações (genes quiméricos)
t(9;22) em leucemia mielóide crônica
O cromossomo Philadelphia (Ph)
3-TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
Marcações:
✓BCR 
✓ABL
✓Philadelphia
3-TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
✓ Reconhecimento da base molecular de LMC: desenvolvimento de 
inibidor específico de tirosina-quinase Bcr/Abl - MESILATO DE 
IMATINIBE
✓ 85% pacientes com resposta positiva: desaparecimento t(9;22)
✓ Transplante como única terapia curativa
✓ Sucesso de mesilato de imatinibe limitou população de pacientes aos 
quais transplantes é oferecido
3-TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA: LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
GENES E PROTEÍNAS SUPRESSORAS TUMORAIS
SUPRESSORES 
TUMORAIS
ONCOGENES
Quando mutadas, estão relacionadas com algum tipo de câncer em humanos
✓ AZUL: ONCOGENES
✓ VERMELHO: SUPRESSORES TUMORAIS
✓ p27 inibe o complexo Ciclina D – Cdk impedindo a progressão do ciclo
para a fase S.
GENES E PROTEÍNAS SUPRESSORAS TUMORAIS
Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb
GENES E PROTEÍNAS SUPRESSORAS TUMORAIS
p21, p53 e pRb atuam inibindo a progressão do ciclo para a fase S quando há dano no DNA
✓ Fase G1: Rb ligado a E2F/DP (fatores de transcrição que ativam a expressão de genes do 
relacionados à progressão do ciclo celular estão INIBIDOS PELA Rb)
✓ Fase tardia G1: Rb fosforilada por CDK/ciclina: Rb libera fatores de transcrição que se ligam em 
regiões para expressão de genes para progressão à fase S do ciclo celular
✓ Proteína Rb1 mutante (deleção no gene) → fatores de transcrição ficam ATIVADOS 
CONSTANTEMENTE: DIVISÃO CELULAR SEM CONTROLE → TUMOR
GENES SUPRESSORES TUMORAIS
RETINOBLASTOMA
PROTEÍNA RB1- SUPRESSOR TUMORAL
Checkpoint G1/S
Genes relacionados 
Replicação do DNA
Ex. RETINOBLASTOMA
✓ Tumor maligno raro da retina
✓ Maioria esporádica
✓ Leva a morte se não tratado
✓ 1/20.000 nascimentos
✓ Proteína RB1 INATIVADA!
✓ Controla ciclo celular
✓ Manifestação no primeiro ano de vida
RETINOBLASTOMA
PROTEÍNA RB1