6- Demência

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Medicina - 4º Semestre - Ana Paula Cuchera, Eduarda Costa e Karen Tokitaka
25 de nov. de 2022
Introdução
- Demência → é definida como déficits múltiplos persistentes e progressivos comprometendo a
memória e um ou mais dos seguintes domínios:
● Personalidade → conjunto de características marcantes de um indivíduo
● Linguagem → comunicação de ideias e sentimentos, seja através da fala, da escrita ou de
outros signos convencionais
○ A pessoa não se expressa por meios convencionais
● Capacidade visuoespacial → capacidades que temos para representar, analisar e manipular
mentalmente os objetos
○ Não tem noção de espaço e localização
● Emoção → estados mentais e fisiológicos que provocam muitas reações motoras e glandulares,
além de alterar a aprendizagem e o comportamento
● Cognição → palavra associada ao processo de aprendizado e elaboração do conhecimento
-Doenças que entram no termo demência:
● Doença de Alzheimer
○ Forma mais comum de demência
● Demência vascular
○ Evolui para demência mista e depois para doença de Alzheimer
● Demência de corpos de Lewy
○ 25% de todas as demências
● Demência frontotemporal
Doença de Alzheimer
- A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de
demência no idoso
- Quanto mais avançada a idade, maior a chance de
desenvolver demência
- Doença altamente incapacitante → evolui por longo
tempo e não há tratamento para curar ou reduzir a
velocidade de sua progressão → doença neurodegenerativa e
progressiva
- Doença multifatorial → genético e ambiental
- Doença de saúde pública → pois tem uma grande quantidade de óbitos relacionado a ela (4º lugar
em causa de morte)
- Reserva cognitiva → pessoas que estudam - estas conseguem burlar por alguns anos a demência
(forma mais tardia)
● As células por conseguirem chegar no mesmo caminho de formas diferentes → conseguem
burlar o início da demencia
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● Gráfico demonstrando dependência da pessoa com alzheimer, pois as estruturas cerebrais que
são perdidas influenciam nas atividades diárias
● Cuidadores de pacientes com demência, têm quadros de estresse emocional e estresse físico
pela sobrega que o cuidado a estes pacientes traz
● Razão de hospitalização → perda de estruturas
○ Síncope, quedas e traumas
○ Isquemia cardíaca
○ Doença gastrointestinal
○ Pneumonia
○ Delírio e mudanças mentais
- 3 subtipos de doenças de Alzheimer:
1. Início tardio, esporádico (mais comum)
2. Início precoce, raro, familial (5% dos casos)
a. Familiar → representa a menor parte dos casos de alzheimer
■ Proteína precursora do amilóide (cromossomo 21)
■ Presenilina-1 (cromossomo 14)
■ Presenilina-2 (cromossomo 1), o tipo familial mais raro
3. Associado à síndrome de Down
1- Doença de alzheimer esporádica: (mais comum)
● Tem como característica início tardio a partir dos 65 anos
● Tem alterações genéticas descritas que não servem como um marcador genético da doença
2- Doença de Alzheimer Familiar:
● Ocorre antes dos 65 anos de idade (maior diferença clínica da outra)
● Entre 45 e 50 anos
- Alterações microscópicas da doença de alzheimer
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- Perda de estruturas importantes dos domínios
- Doença neurodegenerativa progressiva com dois marcadores histopatológicos da doença:
● Emaranhados neurofibrilares composto por proteína TAU
● Agregado extracelular de placa beta-amiloides (que vem da proteína precursora)
OBS! Fios de neurópilo (errado) = placas de beta-amilóide
- Vemos esses marcadores depois da morte na biópsia → pois eles estão dentro do cérebro
- Também existem marcadores fora do cérebro, possível ver no paciente vivo
- Proteína B-Amilóide
Processo fisiologico:
- Proteínas beta amiloide são importantes para funcionamento normal do cérebro, fazendo
homeostase como função fisiológica, sendo considerada proteína transmembrana
- Proteína transmembrana → intracelular e chega na parte extracelular
- Clivada pela alfa secretase que libera um fragmento solúvel da proteína amilóide, esse fragmento é
dissolvido e faz sua função fisiológica
- Doença de Alzheimer → É clivada da forma errada
Processo patológico:
Beta amilóide:
- Quando a proteína precursora do amilóide (APP) é clivada na via amiloidogênica pela beta e
gama-secretase (alfa-secretase = fisiológico) ela solta a proteína A-beta-amilóide (errado)
- Se juntam e formar um agregado → primeiro fibrila amilóide → agregado amilóide = placa senil
- Essa proteína A-beta é o peptídeo de fragmento de 42 peptídeos
● Esses se agrega em oligômeros que favorecem a continuidade da agregação (não é removido
pelas células de defesa) → forma de agregados e fibrilas de amilóide (insolúvel e tóxico)
- Eses 42 aminoácidos são os responsáveis por deixar esse agregado na forma insolúvel
Placa senil:
- Comum encontrar em pessoas idosas
- Em Alzheimer encontra em quantidade muito alta
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● Placa senil → acumulo de beta amiloide em agregados fora da célula
- Essas placas favorecem lesão e morte celular → são insolúveis e causam toxicidade para a célula
- Acúmulo amiloide favorece:
● Outras vias de lesão
● Morte celular
● Processo inflamatório
● Causa disfunção sináptica
○ Se essa placa estiver próxima aos terminais sinápticos
● Ativação da quinase
○ faz a fosforilação da TAU e causa a agregação da proteína TAU
- Isso causa dano neuronal
Proteína TAU:
Processo fisiológico:
- Essa proteína normalmente precisa estar fosforilada para fazer sua função
- Essa se liga a microtúbulos (formados por alfa e beta tubulina (13))
- Os axônios precisam do microtúbulos que precisa estar em sua forma estabilizada
- A proteína TAU fica fosforilando para dar motilidade ao microtúbulo
Processo patológico:
- Hiperfosforilação da proteína TAU (por um erro inato) que desprende dos microtúbulos e assim se
agregam formando filamentos
- TAU hiperfosforilada acumula no corpo celular
- Depois esses viram emaranhados e isso se agrega no corpo celular
● Esse atrapalha a função das organelas gerando instabilidade dos axônios → retração +
instabilidade causa morte neuronal
- Formação de emaranhados → a TAU que já está fosforilada, sofre hiperfosforilação com a liberação
de quinase da via amiloidogênica
- Neurônio fantasma → morte com resquícios de neurônio
OBS! TAU depende da Beta → não sabe qual vem primeiro
Gênero e Doença de Alzheimer
- As mulheres representam uma parcela maior da doença de Alzheimer do que homens
- Portanto essas tem um risco maior de desenvolvimento de doença a medida que envelhecem
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- O fator que faz prevalecer na mulher é o: Cromossomo X a mais
- Esse cromossomo tem uma proteína USP-11 que serve como enzima → trabalha fazendo degradação
de proteassoma e acetilação de TAU
● USP- 11 diminui o processo de ubiquitina-proteassoma → clearance (“limpeza”) é diminuído e
assim diminui a degradação via proteassoma, favorece a acetilação da TAU o que dificulta a
marcação de ubiquitina para ser degradada
● Diminui a limpeza das proteínas que precisam ser degradadas
- Outra hipóteses relacionadas: (por ser multifatorial)
● Hipótese colinérgica → perda de neurônio colinérgico, pois esse é mais sensível à toxicidade de
beta-amilóide e fosforilação da TAU
○ Precisa de uma reposição de acetilcolina em doentes
Alterações fisiopatológicas (prova)
Processo:
1- Aumento de peptídeo beta amilóide = extracelular
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2- Esse agregado acaba sendo recolhido por astrócitos (na forma fisiológicos o astrócito consegue
fazer a remoção, jogando esse amiloide para sangue ou líquor)
3- Mas quando está liberando muitos → forma agregados na forma insolúvel
4- Cria fibrilas → cérebro tenta limpar de novo
5- Ativação de células da microglia como tentativa de endocitose e fagocitose (fazer limpeza)
6- Ativação de microglia gera um aumento do processos inflamatório
7- A quantidade de fibrilas é alta e microglia não dá conta (por isso o processo inflamatório) e não
tem sinapse
● Aumento da inflamação → disfunção sináptica → se é neurônio colinérgico, esse morre
● Ativa proteína quinase → favorece fosforilação de proteína → proteína TAU hiperfosforilada no
corpo e filamento e forma os emaranhados neurofibrilares defilamentos
OBS! ACHADOS: astrócito reativo, microglias, beta amiloide extracelulares e proteína TAU
hiperfosforilada
Outros:
Inflamação
- Alterações de célula da glia → toxicidade extracelular, também tem alteração colinérgica (pois
neurônio é sensível
- Aumento de vias inflamatórios → entra como fator aditivo (piora)
- Evento inflamatório → favorece fosforilação e clivagem
● Qualquer inflamação piora o quadro de demência
- Alterações iônica → pela morte de neurônio colinérgico
● Agrava o estado do neurônio gerando mais morte neuronal
- Aumento da permeabilidade da membrana
Alzheimer
- Perda de estrutura cerebral por morte neuronal
Diminuição das estruturas cerebrais:
- Ventrículo → aumentado na doença de Alzheimer
- Sulco → Perda dos sulcos
- Estrutura hipocampal → perda da estrutura límbica
- Os resquícios das estruturas terá TAU e agregado de beta amiloide
- Atrofia cortical difusa, bilateral e simétrica
- Lobos frontal, parietal e hipocampo → altamente perdidos
OBS! Todos esses fatores são pela atrofia cortical
Marcadores
Em cérebros post-mortem
- Estágios de beta amilóide e estágios de TAU → representam a severidade da doença
Estágio de beta-amilóide:
- Representa o agregado extracelular
● Por isso representa a toxicidade e processo inflamatório de estruturas (que leva a morte)
● O estagio C é pior porque já está representando a toxicidade e também a morte neuronal
Estágio de TAU:
-Representa a morte neuronal
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OBS! Os estágios precisam estar juntos
Demência de Alzheimer
A demência está relacionada com a perda de estruturas
- Lapsos de memória em idosos → difícil de identificar, pois ele tenta burlar (usa desculpa para os
lapsos de memória)
- Declínio leve → por perda do hipocampo e córtex
Doença de Alzheimer Familiar
- Apresenta marcadores genéticos
- Representa 5% de todas as pessoas que tem alzheimer
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- Início precoce → 45-50 anos (devido ao gene)
-3 mutações (precisa de 2 dos 3 fatores) → considerados marcadores genéticos
- Pré-cenilina → favorece a atividade de secretases que cliva a proteína precursora de amiloides
● Alteração de pré-cenilina 1 (PSEN1)
● Alteração de pré-cenilina 2 (PSEN2)
● Alteração da APP (proteína precursora do amilóide → é a proteína transmembrana)
- Placa beta amiloide → terá as 3 mutações
- Ter mutação na APP que favorece a formação da placa amilóide é um fator de risco para
desenvolver DA
- Pré-cenilina 1 e 2 → favorece a clivagem do peptídeo beta-amilóide = mais proteína precursora do
amilóide e mais enzimas que vão clivar essa proteína precursora do beta-amilóide → aumento de
placa beta amiloide
- Fator de risco:
- Polilipotroteina E → aditivo para doença de Alzheimer (facilita)
- Tem os genótipos E 2, 3 e 4 → carrega um materno e um paterno (então pode ser pares)
- Quando tem Apo E E4 e E4 → fator de risco → 10x mais chances de ter DA
- Apo E diminui clearance de beta-amiloide → favorece o
agregado de beta amiloide
● Altera permeabilidade vascular
● Diminui metabolismo de colesterol
● Diminui ácido retinóico → importante para sobrevivência
do neurônio
● Diminui função vascular
● Diminui neurogênese
● Diminui função sináptica
● Aumenta atrofia cerebral
● Aumenta Estresse oxidativo
● Aumenta neuroinflamação
● Aumenta formação de TAU
● Aumenta a agregação de beta-amilóide
OBS! Quem tem a APOE 4 tem maior risco de desenvolver Alzheimer
Localização diferente entre Marcadores genéticos e Marcadores de risco:
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Genótipo: (só apresenta risco)
APOE E4/E4 → fator de risco
APOE E2/E3 → fator protetivo
OBS! Se tem chance de ter → médico aconselha aumentar o aporte cognitivo e fazer exercício
- Aprender um instrumento também, pois essa parte fica preservada
Síndrome de Down e Doença de Alzheimer
A síndrome de down pode ser causada por 2 coisas:
-Trissomia do cromossomo 21, o que leva a um aumento da proteína precursora do amilóide- APP
(fator de risco para DA) → desenvolvimento da doença de alzheimer
-Mosaicismo: envelhecimento exagerado e acelerado das células que ativa a via amiloidogênica,
diminui sistema imune, gera degeneração colinérgica e adrenérgica, desbalanço energético e
estresse oxidativo → desenvolvimento da doença de alzheimer
-Patogênese:
-10 anos: degradação amilóide
-15-25 anos: placas amiloides difusas
-25 anos: Aumento da proteína TAU → morte neuronal → sinais de demência
● Se tiver reserva cognitiva é 35 anos
-Diagnóstico:
-Marcadores cognitivo (A-beta e TAU) e pós morten
Demência Vascular
-Etiologia: alteração de aporte sanguíneo
● Isquemia: diminuição de nutrientes e oxigênio
● Hemorragia: dano cerebral e diminuição de nutrientes e oxigênio
-Fatores de risco:
● AVE ou risco para AVE → HAS, fibrilação atrial, idade avançada, homem, cardiopatia isquêmica,
DM, tabagismo, hiperlipidemia, pouca atividade física
Patogênese:
● AVE → após 3 meses recuperação → gera processo inflamatório → placas amilóides, agregados
A-beta e hiperfosforilação TAU
○ Progressão: DA = demência mista
● Deterioração das funções executivas e da atenção, e mudanças de personalidade, com
preservação relativa da memória, são as manifestações predominantes
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Demência com corpos de LEWY (DCL)
-Sem critério diagnóstico → diagnóstico feito por exclusão
● Mais estruturas acometidas: substância negra, núcleos da rafe, locus ceruleus com adição das
estruturas acometidas pela DA
○ 90% dos pacientes apresentam demência flutuante, alucinações visuais, estrutura
límbica e mesocortical, parkinsonismo
Fisiopatologia:
● Atividade ubiquitina-proteassoma → altera estrutura alfa-sinucleína (corpo celular) → agregação
→ fibrilas → corpos de Lewy
● OBS: hiperfosforilação TAU X Corpos de Lewy
○ TAU: agregado proteico em todo corpo celular → preserva núcleo
○ Corpos de Lewy: agregado focal bem delimitado
-Diferença DA: hipocampo demora mais para degenerar e acomete mais estruturas
Degenerações lobares frontotemporais (DLFT)
-Localização: lobos frontais e temporais (também perde amígdala)
● Córtex frontal: transtornos comportamentais
● Córtex fronto temporal: linguagem
-Marcadores histopatológicos:
● TAU hiperfosforilada (50%)
● Proteína TDP-43 (45%)
● Aumento do processo inflamatório
● Alteração ubiquitina (-1%)
-Sem alteração beta-amilóide → só quando progride para DA
-Sinais típicos:
● Depravação: conduta sexual inadequada
● Impulsividade: mais gastos, cai em golpes financeiros e xinga muito
● Desinibição, obsessão e dificuldade julgar emoções
-Diagnóstico: TAU liquórica, TC e RM
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