Doença de Alzheimer

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Doença De Alzheimer
É a causa mais comum de demência no idoso, sendo uma doença altamente incapacitante e responsável por 60 a 80% de todos os casos de demência
EPIDEMIOLOGIA:
Incidência crescente em função da idade e prevalência dobra aproximadamente a cada 5 anos:
Raramente acomete a população antes dos 50 anos;
Acomete cerca de 1% da população entre 65 e 69 anos;
15 a 20% da população após os 80 anos;
30 a 40% da população acima de 90 anos.
A idade média de início da doença é em torno de 75 anos
Além disso, pode ser considerada a quarta principal causa de morte nos EUA
ETIOLOGIA:
Predomina em mulheres de idade mais avançada;
Tem distribuição universal;
Há 3 subtipos de doença de Alzheimer: 
1- De início tardio e esporádico → tipo mais comum
Mutação no alelo E4 da ApoE → favorece a clivagem de PPA de forma que gere peptídeos β-amiloide
Estima-se que alterações poligênicas envolvendo o metabolismo da β-amiloide e do colesterol, do sistema imunitário, sinapse e processamento de componentes da membrana celular confiram risco de desenvolvimento da Doença de Alzheimer
2- De início precoce, entre 40 a 50 anos → raro, herança familiar autossômica dominante - 5 a 10% da doença são formas familiares. Há mutações nos genes da:
Proteína precursora do amiloide (APP), no cromossomo 21 → gera mutações na proteína
Presenilina-1, no cromossomo 14 → tipo familiar mais comumA proteína da presenilina formam parte do complexo γ-secretase → mutações gera aumento da sua atividade
Presenilina-2, no cromossomo 1 → tipo familiar mais raro
3- Associado à Síndrome de Down:
A trissomia do cromossomo 21 triplica o gene da proteína precursora do amiloide, favorecendo o aparecimento de alterações neuropatológicas similares às da Doença de Alzheimer nos portadores de Síndrome de Down em adultos jovens e de demência a partir dos 40 anos
PATOGENIA:
Acúmulo de duas proteínas (Beta amiloide e tau):
Peptídeo β-amiloide: 
Na membrana do neurônio há uma proteína transmembrana chamada de proteína precursora do amiloide (APP) responsável pela interação célula-célula e célula-matriz extracelular. 
Há 3 proteases que clivam esta proteína, sendo:
α-secretase: Produz 2 pedaços de APP solúvel (não amiloide)
β-secretase: Geram peptídeos β-amiloides (Aβ)
γ-secretase: Geram peptídeos β-amiloides (Aβ)
Normalmente, essas proteínas são degradadas (processo fisiológico) pela alfa e gama secretase, gerando peptídeos solúveis. Porém, pode ocorrer mutações no gene da proteína APP e, dessa forma, aumenta o seu processamento de forma errada e, por isso, devem ser degradadas, porém há mutações que aumentam a produção da protease beta-secretase que cliva a proteína em uma porção que gera um peptídeo insolúvel, chamados Aβ
Estes peptídeos Aβ podem se agregar e formar placas amiloides na parte extracelular, próximo aos dendritos e axônios → são tóxicos para neurônios → pode resultar em inflamação e dano neuronal.
A resposta inflamatória auxilia na eliminação dos peptídeos Aβ agregados, mas, para isso, secretam mediadores que provocam danos ao neurônio, que gera as alterações na fosforilação da proteína tau
Essas placas se desenvolvem primeiro no neocórtex e, posteriormente, se espalham pelas estruturas límbicas, diencéfalo, corpo estriado, tronco encefálico e cerebelo
Proteína Tau:
Esta proteína é um constituinte normal dos neurônios, associadas aos microtúbulos intracelulares que servem como trilhos para transportar os materiais anterógrado e retrógrado ao longo dos axônios. Na doença de Alzheimer, essa proteína torna-se anormalmente fosforilada pela ação de várias quinases. Associa-se que o acumulo de placas amiloides gerem danos ao neurônio provocando a ativação destas quinases. Dessa forma, a proteína Tau tem a sua afinidade para se ligar aos microtúbulos diminuída → dissocia-se deles e tem a sua conformação espacial alterada, então fazem agregação molecular uma com a outra e formam filamentos helicoidais pareados, chamados de emaranhados neurofibrilares, que são depositadas no meio intracelular (pericárdio/corpo celular) e dendritos, os quais conferem toxicidade e progressiva lesão irreversível de neurônios, já que afeta o transporte de materiais nos microtúbulos.
Quando o neurônio morre, os agregados de proteína Tau se juntam as placas amiloides extracelulares
MACROSCOPIA
Há redução do peso do encéfalo em 15 a 35%. 
O cérebro apresenta graus variáveis de atrofia cortical difusa e acentuado aumento do tamanho dos sulcos cerebrais e estreitamento dos giros, mais pronunciado nos lobos frontais, temporais e parietais → de forma relativa, o córtex motor e sensorial é poupado
∟ A atrofia gera um aumento compensatório dos ventrículos → aumento do Liquido cefalorraquidiano → gera hidrocefalia
∟ As estruturas do lobo temporal medial, incluindo a formação hipocampal (hipocampo, subículo e córtex entorrinal) e amígdala tornam-se atrofiadas (até 60%) → gerando os déficits de memória
MICROSCOPIA:
Perda de neurônios neocorticais nos lobos frontal e parietal, na amígdala e formação hipocampal
SINTOMAS:
A progressão é lenta → A medida que a doença progride, surgem:
Inicialmente: Esquecimento e outros distúrbios de memória
Progressão da doença gera: Déficits de → memória; orientação visual-espacial; julgamento; personalidade e linguagem.
Entre 5 a 10 anos o indivíduo afetado se torna profundamente incapacitado, mudo e imóvel.
As intercorrências clinicas, como pneumonia, são em geral um evento terminal nesses indivíduos
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é essencialmente por exclusão, baseado em achados clínicos, pois não há marcadores bioquímicos periféricos ou testes para a doença.
É estabelecida por um Miniexame do Estado Mental, Escala de Demência de Blessed, ou similares
O diagnóstico é confirmado por exame microscópico do tecido cerebral obtido por necrópsia
TRATAMENTO:
Não há tratamento para curar ou reduzir a velocidade de sua progressão
Uso de inibidores da acetilcolinesterase no estágio inicial para controle do comprometimento cognitivo leve
Em junho de 2021: A Food and Drug Administration aprovou o aducanumab com base na evidência de que reduziu o acúmulo de beta amiloide → medicação cara
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
Rang & Dale Farmacologia – cap. 41 Doenças Neurodegenerativas
Robbins & Cotran Patologia – Bases patológicas das doenças – cap. 28 O SNC
Bogliogo – Patologia – cap. 26 Sistema Nervoso
Porth – Fisiopatologia – cap. 22 Transtorno do pensamento