LES Lupus

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ʕ ´•̥̥̥ ᴥ•̥̥̥`ʔ Brenda Bosquê
Lúpus Eritematoso Sistêmico - LES
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória
crônica, autoimune, de etiologia pouco conhecida, decorrente de
um desequilíbrio do sistema imunológico e de produção de
autoanticorpos dirigidos contra proteínas do próprio organismo.
Tem apresentação clínica variável e muito polimórfica, podendo
afetar múltiplos órgãos ou sistemas. Possui evolução crônica
caracterizada por períodos de exacerbação e remissão parcial ou
completa.
● O LES é muito mais prevalente em mulheres (10:1) na
idade reprodutiva, sendo que os primeiros sinais e sintomas
se iniciam entre a segunda e a terceira décadas de vida
● No Brasil, estima-se uma incidência aproximada de 4,8 a
8,7 casos por 100.000 habitantes/ano.
➔ Lúpus Neonatal: é um tipo muito raro. Os principais
achados são as lesões na pele de bebês filhos de mães
portadoras de Lúpus Eritematoso;
➔ Lúpus Cutâneo: também chamado de Discóide. Acontece
quando as manifestações da doença se limitam à pele,
gerando lesões características principalmente na face e
cabelo. Esse tipo pode evoluir para um quadro de Lúpus
Eritematoso Sistêmico;
➔ Lúpus causado por drogas: É o tipo mais comum no sexo
masculino e pode ser causado pelo uso de medicamentos
como antiarrítimicos (procainamida) e anti-hipertensivos,
classicamente a hidralazina. Normalmente desaparece com
o fim do uso do fármaco;
ETIOPATOGENIA
A etiologia do LES é multifatorial e envolve fatores genéticos,
ambientais e hormonais.
FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia é marcada por vários defeitos no sistema imune
que levam a uma perda de autotolerância. Nesse sentido, há uma
produção anormal de autoanticorpos, prévia ao início dos
sintomas, por parte dos linfócitos B, que são estimulados e
mantém sua sobrevida por ação das moléculas de BLyS/BAFF.
Antígenos próprios (DNA/proteína nucleossomais, RNA/proteína
em SM, Ro e La, além de fosfolipídeos) estão disponíveis para o
reconhecimento por parte do sistema imune nas vesículas
apoptóticas. Assim, antígenos, anticorpos e complexos imunes
persistem por períodos prolongados, tornando possível a
inflamação e a própria doença.
Outro fator que contribui para o LES é a produção insuficiente de
IL-2 e TGF, pelas células T e natural killer (NK), para a
sustentação das células T CD8+ e CD4+ reguladoras, que
inviabilizaram a evolução fisiopatológica. O resultado de todo
esse processo é a manutenção e produção de autoanticorpos e,
subsequente, imunocomplexos, que se depositam em órgãos-alvo.
As células-alvo lesadas (glomérulos, células endoteliais, plaquetas
e outras) liberam mais antígenos, que perpetuam o processo.
Paralelamente aos eventos descritos acima, ainda ocorre a
ativação do sistema complemento, levando à liberação de
citocinas, quimiocinas, peptídeos vasoativos, oxidantes e enzimas
destrutivas. Esse contexto é acompanhado pelo influxo de células
T, monocitos, macrófagos e células dendríticas para os
tecidos-alvo, bem como pela ativação de macrófagos residentes e
células dendríticas. Durante a inflamação crônica, o acúmulo de
fatores de crescimento e de produtos da oxidação crônica
contribui para o dano tecidual irreversível aos glomérulos, artérias,
pulmões e outros tecidos.
MANIFESTAÇÕES
ʕ ´•̥̥̥ ᴥ•̥̥̥`ʔ Brenda Bosquê
As principais queixas são: febre, artrite, queda de cabelo,
sensibilidade à luz, dificuldade para respirar e a típica lesão
eritematosa em forma de borboleta na região malar da face.
Manifestações Mucocutâneas
São extremamente frequentes e podemos classifica-lo em
específico e não específico, distinguindo-as pela presença ou
ausência de dermatite de interface na junção epiderme-derme.
AGUDA Rash Malar (70%); Fotossensibilidade
SUBAGUDA Vasculite cutânea
Alopecia não discóide
Livedo reticular.
CRÔNICA Lesões esféricas eritematosas elevadas com
descamação e evoluem para cicatriz e
atrofia (Lúpus discóide)
As manifestações mucocutâneas são extremamente comuns e
podem ser divididas em inespecíficas
e específicas, sendo as específicas
classificadas em agudas, subagudas e
crônicas. Das manifestações agudas, o
eritema ou rash malar e a
fotossensibilidade são as mais comuns
e afetam de 50% a 70% dos
pacientes. O eritema malar é também
conhecido como “asa de borboleta”,
afeta o dorso do nariz, a região
malar e a poupa o sulco nasolabial,
tem aspecto edematoso ou maculopapular, não deixa cicatriz e
pode ser induzido pela exposição solar.
Outras manifestações
MUSCULOESQUELÉ
TICAS
Artralgia ou artrite (70-75%) são as
manifestações mais comuns e tendem a
acometer pequenas e grandes articulações,
simetricamente e de caráter inflamatório,
com rigidez matinal prolongada não erosivo;
Artropatia de Jaccoud (8-10%) presença de
deformidades reversíveis e associadas à
frouxidão ligamentar; Necrose avascular
que costuma acometer principalmente a
cabeça do fêmur.
HEMATOLÓGICAS Anemia de doença crônica (50% dos
pacientes). A leucopenia e a linfopenia
também são comuns e estão associadas à
atividade de doença ou ao efeito colateral
de imunossupressores;Trombocitopenia;
Síndrome de Evans, que consiste em
anemia hemolítica associada à
plaquetopenia
CARDIOVASCULARE
S
Pericardite, com ou sem derrame. A
miocardite também ocorre e se apresenta
clinicamente com sinais e sintomas de
insuficiência cardíaca ou taquicardia
persistente associados à elevação de
enzimas musculares; A Endocardite de
Libman-Sacks é uma endocardite estéril e
habitualmente não possui repercussão
clínica.
Fenômeno de Raynaud está presente em
30% dos casos e se caracteriza por uma
hiperreatividade de arteríolas digitais após
exposição ao frio e aspecto clínico trifásico:
palidez, cianose e eritema.
PULMONARES A pleurite consiste em um derrame de
pequeno a moderado volume, geralmente
bilateral, derrame pleural e pneumonite. A
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pleurite acomete cerca de 30% dos
pacientes com LES, sendo caracterizada por
derrames exsudativos e dor à respiração.
Já o derrame pleural lúpico, assim com a
pleurite costuma ter comprometimento
bilateral apresentando níveis de glicose
normais e níveis de FAN que normalmente
não são solicitados para diagnóstico.
Concluindo, a pneumonite lúpica apresenta
falta de ar, hemoptise, tosse e infiltrado
alveolar.
GASTROINTESTINAI
S
Ocorrem em 25 a 40% dos pacientes, sendo
que grande parte são queixas
inespecíficas, como dor abdominal,
náuseas e vômitos, que podem traduzir
desde uma peritonite estéril até efeitos
colaterais dos medicamentos. A queixa de
boca seca pode aparecer secundária como
parte da síndrome de Sjögren secundária.
Disfagia
RENAIS O envolvimento renal é um dos principais
determinantes da morbimortaliade nos
pacientes com LES. Manifesta-se
clinicamente em 50 a 70% dos pacientes,
mas praticamente 100% deles têm doença
renal à microscopia eletrônica. Em geral, as
manifestações renais surgem nos primeiros 2
a 5 anos da doença e, quando se
apresentam como a manifestação inicial do
LES, pioram o prognóstico desses pacientes.
Além das síndromes nefrítica e nefrótica
que ocorrem em quadros de nefrite lúpica,
alterações do sedimento urinário também
são comuns durante as repercussões
OCULARES A manifestação ocular mais comum é a
ceratoconjuntivite seca e, felizmente, tende
a ser leve. Já quadros graves, como vasculite
retiniana, uveíte e esclerite, são menos
frequentes. Eventos adversos de tratamento,
como glaucoma e catarata pelo uso crônico
de corticoide ou degeneração macular pelo
uso de antimaláricos, podem ocorrer.
**Renal: o acometimento renal é observado em aproximadamente
50% dos pacientes com LES, com hematúria e/ou proteinúria na
análise de urina. A biópsia renal deve ser realizada na maioria
dos pacientes com LES que desenvolvem insuficiência renal com o
intuito de estabelecer o diagnóstico e a classe histológica da
nefrite, que direciona o tratamento. Entretanto pacientes com
proteinúria menor de 500 mg/d e discreto sedimento urinário não
precisa ser submetido à biópsia, pois esses pacientes
provavelmente não apresentam uma classe de nefrite que
necessiteimunossupressão.
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MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS
O lúpus induzido por drogas é o exemplo clássico de que o
lúpus se manifesta em indivíduos geneticamente predispostos
que são expostos a fatores ambientais (fármacos). Trata-se de
sinais e sintomas sugestivos de LES, com início após o uso de
medicamentos e que cessam após a suspensão destes. Os
medicamentos mais associados ao Lúpus Fármaco-Induzido
(LID), são: procainamida e hidralazina (os mais associados);
minociclinas; quinidinas; isoniazida; metildopa; clorpromazina;
anti-TNF.
DIAGNÓSTICO:
O diagnóstico é clínico e é endossado pelos critérios
classificatórios da American College of Rheumatology (ACR) de
1997, ou a revisão dos critérios pelo Systemic Lupus International
Collaborating Clinics(SLICC) de 2012
Os critérios classificatórios de 2019 têm como maiores diferenciais:
a obrigatoriedade do FAN positivo como critério de entrada e
basear-se em um sistema de pontos. Com relação à sensibilidade,
é semelhante aos critérios de 2012, mas houve ganho em
especificidade. Observe ainda as seguintes diferenças:
manifestações neurológicas mais restritas que nos critérios 2012;
considera apenas lúpus discoide como critério de lúpus cutâneo
crônico; não possui o critério “coombs direto positivo”; “febre” como
um critério aditivo.
Na suspeita de LES, primeiro deve-se realizar os exames
laboratoriais de rotina: hemograma, urina simples, creatinina; e se
alterados, realizar anticorpo antinuclear (FAN), que é um exame
de triagem. Os exames mais específicos só devem ser solicitados
após confirmação da positividade do FAN, dentre eles o
anti-DNA, anti-Sm, C3, C4, VHS, PCR e caso haja proteína no EAS
pode-se realizar a relação proteína-creatinina em amostra isolada
de urina ou dosar a proteinúria em urina de 24hs. Outros exames
como de imagem ou biópsia, irão depender das manifestações
clínica presentes.
LES E OS AUTO-ANTICORPOS
● Anti-nucleares: FAN (indica que no organismo do
indivíduo existe pelo menos 1 anticorpo antinuclear – assim,
deve-se fazer um painel para descobrir qual ou quais
foram responsáveis pela positivação do exame – ver
abaixo os principais)
● Anti-citoplasmáticos: ANTI-P(associado à psicose lúpica)
● Anti-membrana: ANTI-HEMÁCIA (anemia hemolítica),
ANTI–LINFÓCITO (leucopenia/linfopenia),
ANTI-PLAQUETA (plaquetopenia), ANTIFOSFOLIPÍDIO
(SAF), ANTI NEURÔNIO (convulsão)
ANTINUCLEARES – FAN
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● Anti-DNAdh: mais associado à nefrite lúpica/ é o segundo
mais específico para LES
● Anti-histona: associado ao lúpus fármaco induzido
(Síndrome Lupus Like)
● Anti-ENA:
➔ Anti-Sm: mais específico para LES
➔ Anti-RNP: doença mista do tecido conjuntivo
➔ Anti-Ro (anti-SSA): associa-se a ocorrência de lúpus
neonatal (maior facilidade para atravessar a barreira
útero-placentária lesões do tecido elétrico de condução
cardíaco – BAVT); é um dos dois anticorpos da síndrome
de Sjögren
➔ Anti-La (anti-SSB): associado à uma proteção contra a
nefrite lúpica; é outro anticorpo associado à síndrome de
Sjögren
Os achados laboratoriais são resultado da fisiopatologia da
doença. A produção de autoanticorpos é detectada pelo FAN, e
estes anticorpos se ligam a antígenos, formando imunocomplexos,
que ativam a via clássica do complemento e o consomem.
TRATAMENTO
O tratamento é multidisciplinar e deve ser guiado através da
decisão compartilhada com o paciente. Tem como principais
objetivos aumentar a sobrevida, minimizar as lesões nos órgãos
acometidos e melhorar a qualidade de vida.
a) Tratamento não medicamentoso:
o principal item do tratamento não medicamentoso deve ser a
educação do paciente, explicando o que é a doença, os fatores de
risco para exacerbação, suas possíveis implicações e necessidade
de aderências às consultas de retorno, mas tranquilizando o
paciente de que a doença apesar de ser crônica e não ter cura,
tem tratamento, utilizando-se de linguagem acessível ao nível de
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A
GRAVIDADE DA DOENÇA
Lúpus
brando
restrito a pele/mucosa; articulações e serosas.
Nesses casos não é necessária a
imunossupressão; é possível a utilização de
corticoides tópicos (para lesões de pele e
mucosas), antimaláricos (para queixas
articulações), corticoides sistêmicos em dose
anti-inflamatória (para as serosites). Obs.: o
lúpus discoide às vezes é tratado com
talidomida.
Lúpus
moderado
quando atinge células sanguíneas. Nesses
casos a terapêutica é imunossupressora –
corticoide sistêmico em dose imunossupressora.
Lúpus
grave
quando tem manifestações renais/
neurológicas. Neste caso também é necessária
imunossupressão.
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escolaridade do paciente. Uso de fator de proteção solar acima de
55, pois o sol, por conta dos raios ultravioletas (UVA e UVB) assim
como lâmpadas halógenas e fluorescentes, podem exacerbar ou
induzir atividade da doença. Deve-se recomendar uma
alimentação saudável e balanceada, atividade física, cessação do
tabagismo, vacinação, tratamento de comorbidades (aterosclerose
acelerada, osteoporose, hipertensão pulmonar, SAF), orientações
em relação a anticoncepção e gravidez.
b) Tratamento medicamentoso:
tem como objetivo remissão ou baixa atividade de doença com a
menor dose de corticoide. Depende das manifestações
predominantes da doença naquele indivíduo e da gravidade.
Entretanto, todos os pacientes com LES devem tomar
hidroxicloroquina (HCQ) ou cloroquina, pois os estudos mostram
que além de melhora dos sintomas constitucionais, articular e
cutâneos, ela diminui risco de reativação da doença, de trombose
e melhora a sobrevida.
Na ausência de fatores de risco para toxicidade retiniana, deve-se
realizar a avaliação da retina (avaliação oftalmológica com
tomografia de coerência óptica) antes de iniciar a HCQ, após 5
anos e em seguida anualmente.
Terapias adicionais irão depender da gravidade e das
manifestações da doença:
♦ Manifestações leves (cutâneo, articular, mucosa): em lesões
cutâneas não extensas pode-se utilizar corticoide ou inibidores da
calcineurina tópicos, hidroxicloroquina (5mg/kg/dia), com ou sem
AINES, e/ou baixas doses de corticoides (≤ 7,5mg de
prednisona/dia).
♦ Manifestações moderadas (sintomas constitucionais,
cutâneo, musculoesquelético ou hematológico):
hidroxicloroquina mais curso rápido de corticoide (prednisona 5 a
15 mg/d), e imunossupressor (azatioprina, metotrexato,
micofenolato mofetil, ciclosporina) com poupador de corticoide. E
em casos resistentes, o belimumabe (imunobiológico).
♦ Manifestações graves com acometimento de órgãos nobres
(renal, SNC, pulmonar, vasculites): geralmente requer no
período inicial uma terapia de indução com imunossupressor para
controlar a doença e interromper a lesão tecidual. Os pacientes
devem ser tratados com curso rápido de altas doses de corticoides
(pulsoterapia endovenosa com 0,5 a 1 g/dia de metilprednisolona
por 3 dias consecutivos em pacientes muito graves e 1 a
2mg/kg/dia, via oral, em pacientes mais estáveis) isolado ou
combinado a imunossupressores. A vantagem do corticoide é uma
rápida redução da inflamação e controle da doença, visto que a
maioria dos imunossupressores levam de 4 a 6 semanas para início
de ação. Dentre os imunossupressores que podem ser utilizados
para fase de manutenção da imunossupressão estão o
micofenolato mofetil, azatioprina, ciclofosfamida ou rituximabe.
♦ Pacientes com lúpus que apresentem anticorpos antifosfolípides
persistentemente positivos devem receber antiagregante
plaquetário como AAS (81 a 100mg/dia).