APG -03

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MOISÉS FALCÃO
SOI V-MEDICINA
 APRENDIZADO EM PEQUENOS GRUPOS-APG
TEMÁTICA: OSTEOMIELITE
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
01-ESTUDAR A OSTEOMIELITE E SEUS PRINCIPAIS AGENTES ETIOLÓGICOS.
02-REVISAR OS MECANISMOS DE INFECÇÃO( FISIOPATOLOGIA) E OS FATORES DE RISCO DA OSTEOMIELITE
03-COMPREENDER A FORMAÇÃO DOS BIOFILMES NOS CASOS CRÔNICOS,
04-VERIFICAR OS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS NA VERIFICAÇÃO DA INFECÇÃO PARA PARTES MOLES, OSSO E ARTICULAÇÕES.
OSTEOMIELITE
· As infecções ósseas, incluindo as osteomielites aguda e crônica, são conhecidas por sua capacidade de causar dor, incapacidade e deformidade. Apesar do uso corriqueiro de antibióticos, elas permanecem difíceis de tratar e erradicar. Um ressurgimento de infecções ósseas tuberculosas está ocorrendo nos países industrializados do mundo, atribuídas em parte à imigração proveniente de países em desenvolvimento e da maior quantidade de pessoas imunocomprometidas.
· A osteomielite representa uma infecção aguda ou crônica do osso. Osteo se refere a osso, e mielo à cavidade medular, ambos envolvidos nessa doença. A infecção pode ser causada pela:
•Penetração direta ou contaminação de uma fratura exposta ou ferida (origem exógena)
•Disseminada pela corrente sanguínea (disseminação hematogênica)
•Extensão de um local contíguo
•Infecções de pele em pessoas com insuficiência vascular.
· A osteomielite pode ocorrer como uma condição aguda, subaguda ou crônica. Todos os tipos de organismos, incluindo vírus, parasitas, fungos e bactérias, podem produzir osteomielite, mas infecções causadas por bactérias piogênicas e micobactérias são as mais comuns.
· Os agentes específicos isolados na osteomielite piogênica bacteriana muitas vezes estão associados à idade da pessoa ou condição incitante (p. ex., traumatismo ou cirurgia). Staphylococcus aureus é a causa mais comum, mas microrganismos como Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae e espécies de Salmonella também são encontrados.
· Origina-se de microrganismos infecciosos que alcançam o osso por meio da corrente sanguínea. A osteomielite hematogênica aguda ocorre predominantemente em crianças.
· Em adultos, é mais comumente vista em pessoas debilitadas, naquelas com uma história de infecções crônicas de pele, infecções crônicas do sistema urinário e uso de substâncias intravenosas e naquelas que estão imunologicamente deprimidas. 
· Os usuários de substâncias intravenosas correm risco de infecções por Streptococcus e Pseudomonas. 
PATOGÊNESE.
· Difere em crianças e adultos. 
· Em crianças, a infecção geralmente afeta os ossos longos do esqueleto apendicular. Começa na região metafisária próximo da lâmina epifisial, onde a terminação dos vasos sanguíneos nutrientes e o fluxo sanguíneo lento favorecem a fixação das bactérias disseminadas pelo sangue (Figura 48.10). 
· Com o avanço da infecção, há acúmulo de exsudato purulento no tecido ósseo rigidamente fechado. Por causa da estrutura rígida do osso, há pouco espaço para o edema, e o exsudato purulento se desloca sob o periósteo, secionando as artérias perfurantes que irrigam o córtex, levando à necrose do osso cortical.
· Por fim, a drenagem purulenta penetra o periósteo e a pele, formando uma cavidade de drenagem. Em crianças de até 1 ano de idade, a articulação adjacente é frequentemente envolvida, porque o periósteo não está firmemente ligado ao córtex.
· A partir de 1 ano de idade até a puberdade, os abscessos subperiosteais são mais comuns.
· Enquanto o processo continua, a formação de osso periosteal novo e a formação de osso reativo na medula óssea tendem a conter a infecção. Invólucro se refere a uma lesão em que a formação óssea forma uma bainha em torno do sequestro necrótico. Ele é visto mais comumente em casos de osteomielite crônica.
· Em adultos, a microcirculação dos ossos longos já não favorece a disseminação, e a infecção hematogênica raramente afeta o esqueleto apendicular. Em vez disso, articulações vertebrais, esternoclaviculares e sacroilíacas e a sínfise púbica estão envolvidas. A infecção geralmente envolve primeiro o osso subcondral, espalhando-se para o espaço articular.
· Na osteomielite vertebral, isso causa a destruição sequencial da placa terminal, do disco adjacente e do corpo vertebral contíguo. A infecção menos comumente começa na articulação e se espalha para o osso adjacente.
Figura 48.10 • Patogênese da osteomielite hematogênica. A. Epífise, metáfise e lâmina epifisial são normais. Um pequeno microabscesso séptico está se desenvolvendo na alça capilar. B. A expansão do foco séptico estimula a reabsorção das trabéculas ósseas adjacentes. Tecido ósseo começa a circundar este foco. O abscesso se expande para a cartilagem e estimula a formação óssea reativa pelo periósteo. C. O abscesso, que continua a se expandir através do córtex para o tecido subperiosteal, corta as artérias perfurantes que suprem o córtex com sangue, levando à necrose do córtex. D. A extensão deste processo para o espaço articular, a epífise e a pele produz uma cavidade de drenagem. O osso necrótico é chamado de sequestro, e o osso viável em torno deste leva o nome de invólucro. Fonte: Strayer D. S., Rubin R. (Eds.) (2015). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (7. ed., Figura 30-17, p. 1325). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
Manifestações clínicas. Os sinais e sintomas da osteomielite aguda hematogênica são os da bacteriemia, acompanhados por sintomas relacionados com o local da lesão óssea. A bacteriemia é caracterizada por calafrios, febre e mal-estar. Muitas vezes, há dor ao movimento do membro afetado, perda de movimento e dor à palpação do local, seguidos por vermelhidão e edema. Radiografias podem parecer inicialmente normais, mas mostram evidências de elevação periosteal e aumento da atividade osteoclástica depois da formação de um abscesso.
Tratamento. Começa com a identificação do microrganismo causal por meio de hemoculturas e culturas do aspirado ósseo. Administram-se agentes antimicrobianos inicialmente por via parenteral e, em seguida, via oral. O período que o membro afetado precisa ficar em repouso e as medidas de controle da dor utilizados baseiam-se nos sintomas. Também podem ser necessários desbridamento e drenagem cirúrgica.
· A penetração direta ou extensão de bactérias provenientes de uma fonte externa (exógena) atualmente é a causa mais comum de osteomielite nos EUA.
· As bactérias podem ser introduzidas diretamente no osso por um ferimento penetrante, uma fratura exposta ou cirurgia. A irrigação ou desbridamento inadequados, a introdução de material estranho dentro da ferida e uma lesão tecidual vasta aumentam a suscetibilidade do osso à infecção.
· As infecções ósseas iatrogênicas são inadvertidamente provocadas por cirurgias ou outros tratamentos. Essas complicações incluem a infecção do trajeto do pino na tração esquelética, as articulações sépticas (infectadas) na artroplastia e as infecções da ferida após uma cirurgia. Os estafilococos e estreptococos ainda são comumente implicados, mas em 25% das infecções pós-operatórias são detectados microrganismos gram-negativos.
· As medidas para impedir essas infecções incluem preparação da pele para reduzir o crescimento bacteriano antes de cirurgias ou da inserção de dispositivos de tração ou fios, protocolos rigorosos de centro cirúrgico, uso de antibióticos profiláticos imediatamente antes e durante 24 h após a cirurgia, bem como irrigação de feridas tópicas e manutenção de técnica estéril após a cirurgia ao lidar com drenos e trocas de curativos.
PATOGÊNESE
· A patogênese da osteomielite resultante da penetração direta ou disseminação contígua difere da infecção hematogênica em que potencialmente qualquer osso traumatizado estará envolvido. Embora o osso saudável seja altamente resistente à infecção, a lesão pela inflamação local e pelo trauma pode desvitalizar o osso e tecido circundante, fornecendo uma matriz inerte na qual crescem os microrganismos introduzidos durante o traumatismo.
Manifestações clínicas. 
A osteomielite
após um traumatismo ou cirurgia óssea geralmente está associada a febre persistente ou recorrente, aumento da dor no local da cirurgia ou trauma e cicatrização insatisfatória da incisão, que muitas vezes é acompanhada por drenagem contínua da ferida e separação de suas bordas. As infecções de próteses articulares geralmente se manifestam com dor nas articulações, febre e drenagem cutânea.
Diagnóstico e tratamento. 
O diagnóstico requer tanto a confirmação da infecção quanto a identificação do microrganismo agressor com exames de cultura e antibiograma. O diagnóstico da infecção esquelética implica o uso de diversas estratégias de imagem, incluindo radiografias, cintigrafia, TC e ressonância magnética.50 A biopsia óssea pode ser usada para identificar os microrganismos causais.
O tratamento inclui antibióticos e o uso seletivo de intervenções cirúrgicas. Em geral, agentes antimicrobianos são utilizados profilaticamente em pessoas submetidas à cirurgia óssea. 
Para pessoas com osteomielite, o tratamento antimicrobiano precoce, antes que haja destruição extensa do osso, produz os melhores resultados. A escolha dos agentes e do método de administração depende dos microrganismos que causaram a infecção. Na osteomielite aguda que não responde à antibioticoterapia, utiliza-se a descompressão cirúrgica para liberar a pressão intramedular e remover a drenagem da área periosteal. Pode ser necessária a retirada da prótese em caso de infecção da prótese articular.
· Normalmente, ocorre em adultos, secundariamente a uma ferida aberta, na maior parte das vezes para o tecido ósseo ou circundante. 
· A osteomielite crônica há muito tempo é reconhecida como uma doença. No entanto, sua incidência diminuiu no século passado por causa da melhora nas técnicas cirúrgicas e do surgimento da antibioticoterapia de amplo espectro. 
· A osteomielite crônica inclui todos os processos inflamatórios do osso, com exceção daqueles que ocorrem em doenças reumáticas causadas por microrganismos. Pode ser decorrente do tratamento tardio ou inadequado da osteomielite aguda ou osteomielite hematogênica causada pela contaminação direta do osso por organismos exógenos.
· A osteomielite crônica pode persistir por anos; pode aparecer espontaneamente, após traumatismo de pequeno porte, ou quando a resistência está baixa.
· A principal característica da osteomielite crônica é osso morto infectado, um sequestro, que se separou do osso vivo.
· Uma bainha de osso novo, chamada de invólucro, forma-se ao redor do osso morto. Utilizam-se radiografias, cintigrafias ósseas e fistulogramas para identificar o local infectado. 
· A osteomielite crônica ou infecção em torno de uma prótese articular total pode ser difícil de diagnosticar, porque os sinais clássicos de infecção não são aparentes e a contagem de leucócitos no sangue pode não estar elevada. Uma infecção subclínica pode persistir por anos. 
· As cintigrafias ósseas são usadas com a biopsia óssea para um diagnóstico definitivo.
· O tratamento das infecções ósseas crônicas começa com culturas da ferida para identificar o microrganismo e sua sensibilidade à antibioticoterapia. O objetivo ao escolher o tratamento antimicrobiano para a osteomielite é utilizar o fármaco com a mais alta atividade bactericida e a menor toxicidade, bem como com o menor custo.
· A antibioticoterapia inicial é seguida pela cirurgia para remover corpos estranhos (p. ex., placas e parafusos metálicos) ou sequestro e pela antibioticoterapia a longo prazo. Geralmente é necessária a imobilização da parte afetada, com restrição da sustentação de peso pelo membro inferior. Às vezes, utilizam-se aparelhos de fixação externa. Osteomielite refratária crônica (ORC) pode ser diagnosticada naqueles que não respondem após 4 a 6 semanas de terapia apropriada
· Em pessoas com insuficiência vascular, a osteomielite pode se desenvolver a partir de uma lesão cutânea. Essa lesão está mais comumente associada a úlceras crônicas ou isquêmicas nos pés em pessoas com diabetes de longa data. A neuropatia provoca a perda de reflexos protetores, e a circulação arterial prejudicada e o trauma repetitivo são os principais fatores que contribuem para a fissura da pele e a formação da úlcera.
· As pessoas com osteomielite com insuficiência vascular frequentemente apresentam condições aparentemente não relacionadas, como unhas encravadas, celulite ou uma úlcera perfurante no pé, dificultando o diagnóstico. Além disso, a dor muitas vezes é silenciada pela neuropatia periférica. A osteomielite é confirmada quando o osso é exposto no leito da úlcera ou após o desbridamento. A evidência radiológica compreende um sinal tardio
· O tratamento depende da tensão de oxigênio dos tecidos envolvidos. O desbridamento e a antibioticoterapia podem beneficiar as pessoas que têm boa tensão de oxigênio no local infectado. O tratamento com oxigênio hiperbárico pode ser usado como medida adjuvante.
COMPLEMENTO: BOGLIOLO
· Osteomielite é inflamação que acomete a medula óssea e o tecido ósseo esponjoso e compacto, podendo ou não se estender aos tecidos vizinhos. Na grande maioria dos casos, osteomielite resulta de infecção por bactérias piogênicas (osteomielite purulenta); outras formas são tuberculose, sífilis e osteomielite por fungos. 
· As manifestações clínicas são muito variadas. Adultos com infecção hematogênica podem ter sinais e sintomas vagos, como dor e febre baixa, às vezes durante meses. 
· Crianças podem apresentar irritabilidade, febre e sintomas locais de infecção.
É mais comum em crianças e adolescentes (5 a 15 anos) e acomete qualquer parte do esqueleto, preferindo ossos longos, como tíbia, fêmur, úmero e rádio, sobretudo a extremidade superior da tíbia e a inferior do fêmur.
· Os agentes mais comuns são estafilococos coagulase-positivos e, em menor frequência, estreptococos, pneumococos, Escherichia coli, gonococo, pseudômonas, klebsiela, salmonela (esta como complicação de febre tifoide e associada frequentemente a hemoglobinopatias, particularmente drepanocitose). 
· Com a imunização da população, infecções pelo Haemophyllus influenza tornaram-se menos comuns. Em países desenvolvidos, boa parte dos casos é atribuída a Kingela kingae, um cocobacilo oral Gram-negativo da microbiota oral, difícil de ser cultivado em meios de cultura de rotina, estimando-se que possa ser a causa da maioria dos casos com culturas negativas. 
· O microrganismo é identificado principalmente por meio de testes moleculares. Infecções por K. kingae tendem a ser mais brandas, com menor comprometimento sistêmico e com alterações laboratoriais mais discretas. 
· No Brasil, ainda não há estudos sobre a participação desse microrganismo em infecções osteoarticulares. Actinomicose caracteriza-se por supuração, extensa osteólise e fístulas. 
· As sedes preferenciais são vértebras, maxilares (penetração do agente através de dentes cariados), esterno, costelas e ossos da bacia. 
· A nocardiose causa o pé de Madura e caracteriza-se por osteólise principalmente dos ossos do tarso.
· Os microrganismos alcançam o osso: 
(1) pela corrente sanguínea;
(2) por contiguidade de foco infeccioso; 
(3) por via direta, em traumatismos, fraturas expostas, feridas penetrantes e cirurgias. 
· A via sanguínea, a mais frequente, pode resultar de foco ativo, como furúnculo, abscesso renal, endocardite bacteriana, ou de foco inativo (p. ex., salmonelas que colonizam a vesícula biliar). 
· Bacteriemia pode advir também de fontes triviais, como lesões mínimas de mucosas ou da pele, mastigação vigorosa e, segundo alguns, até da escovação de dentes. Contudo, muitas vezes o foco primário não é descoberto. 
· Quando associada a bacteriemia, o processo inicia-se na medula (mielite) e, em seguida, atinge o osso através de seus canais (osteomielite).
· 
A inflamação, com infiltrado de neutrófilos, começa geralmente na região metafisária, talvez por ser a área mais vascularizada e porque os vasos são tortuosos e angulosos, resultando em estase. 
As bactérias penetram primeiro na parede vascular (vasculite),
podendo formar-se trombos nos vasos intraósseos e, às vezes, até na artéria nutridora. Tais alterações levam a necrose e destruição do osso esponjoso e cortical (Figura 27.13). 
Se não tratada adequadamente, a inflamação purulenta metafisária propaga-se para o canal medular diafisário, aí permanecendo sob pressão durante certo tempo. Em seguida, destrói o endósteo e, através dos canais de Havers e de Volkmann, atinge a cortical externa, aflorando sob o periósteo.
 O periósteo se desloca e o pus se acumula entre este e a cortical, formando um abscesso subperióstico. Simultaneamente, ocorre neoformação óssea reacional (periostite ossificante). 
A partir do abscesso subperióstico, o pus pode propagar-se por toda a extensão da cortical óssea e causar necrose por compressão e trombose. Outra possibilidade é perfuração do periósteo e disseminação do pus para os tecidos moles, podendo formar fístulas que se abrem na pele (fístulas osteocutâneas). 
Outra via de disseminação, principalmente em crianças, é em direção à cartilagem epifisária. Esta é, em geral, resistente à infecção, porém em casos mais graves é invadida e o processo atinge a articulação, surgindo artrite supurativa e extensa destruição articular e anquilose. Destruição da cartilagem de crescimento provoca encurtamento do membro.
0
Osteomielite. Trabéculas ósseas necróticas e exsudato purulento.
· A evolução de osteomielite aguda depende principalmente das alterações vasculares. Pode ocorrer desde necrose de pequenas trabéculas e segmentos ósseos até destruição completa da cortical. 
· A porção necrótica separa-se do osso vivo por ação de osteoclastos, constituindo um sequestro ósseo. Este pode ser reabsorvido, eliminado através de fístulas ou envolvido por osso novo (invólucro), constituindo o sequestro encarcerado. 
· A permanência do sequestro dificulta sobremaneira a cura, pois abriga microrganismos nos canalículos e cavidades remanescentes, os quais ficam a salvo dos antibióticos.
· Essa é a forma clássica e mais grave de osteomielite não tratada. Muitas vezes, a doença é mais branda desde o início, com lesões circunscritas, sem necrose. 
· Mesmo casos mais graves podem ser curados sem sequelas se forem tratados adequadamente. Entretanto, restituição da integridade óssea é excepcional. Muitos casos evoluem para a forma crônica. 
· Nesta, o quadro histopatológico depende da fase do processo. Em geral, apresenta supuração com infiltrado de neutrófilos, às vezes com predomínio de plasmócitos ou de macrófagos espumosos (osteomielite de células plasmáticas e xantogranulomatosa), osteonecrose e alterações reparativas com fibrose e neoformação óssea.
Apesar da antibioticoterapia, em certo número de casos podem surgir complicações, que incluem deformações ósseas, fístulas osteocutâneas, transformação carcinomatosa do epitélio que reveste as fístulas (carcinoma de células escamosas), fraturas patológicas, artrite e, eventualmente, anquilose, septicemia, sobretudo em lactentes, abscessos metastáticos e amiloidose secundária.
A)Osteomielite purulenta crônica é uma forma de osteomielite que evolui por meses ou anos, acompanha-se de destruição e reconstituição contínua do tecido ósseo e sofre deformidade progressiva. Há fibrose medular mais acentuada e hiperostose. Podem surgir fistulas e abscessos, indicando agudização do processo.
B)Abscesso de Brodie é uma forma evolutiva abortada de osteomielite aguda provocada por microrganismos de baixa virulência e restrita a pequena área da medular. O abscesso expande-se lentamente e é envolvido por cápsula fibrosa e hiperostose periférica, impedindo a drenagem do pus. Radiograficamente, é lesão lítica circunscrita, às vezes com esclerose periférica, impondo diagnóstico diferencial com outras lesões benignas e malignas (cisto simples, osteoma osteoide, tumor de células gigantes, condroblastoma e sarcoma de Ewing).
C)Osteomielite esclerosante de Garré resulta de osteomielite de baixa gravidade e longa duração, caracterizada por intensa reação osteogênica subperióstica e na cavidade medular, com imagem radiográfica de grande densidade. A lesão é frequente na mandíbula. O quadro histológico pode ser de difícil interpretação, sendo representado por densa formação óssea e escasso infiltrado inflamatório.
D)Hiperostose cortical infantil (doença de Caffey) é uma periostite da mandíbula e de ossos longos, dolorosa, transitória e de regressão espontânea que acomete crianças nos 3 primeiros meses de vida. A etiologia é desconhecida. Admite-se resultar de infecção intrauterina, possivelmente viral.
E)Osteomielite vertebral (também denominada osteomielite espinhal, espondilodiscite, discite séptica ou infecção do espaço discal) pode ser aguda, subaguda ou crônica. É mais frequente em indivíduos idosos, muitas vezes com outras enfermidades, como diabetes, doença coronariana, distúrbios da imunidade, câncer ou insuficiência renal dialítica. A via de infecção mais comum é a sanguínea e, em muitos casos, um foco primário de infecção é detectado em outro órgão. A hemocultura pode ser positiva; quando negativa, podem ser indicadas biópsia e cultura da amostra.
ESTRATERGIA MED
 
Didaticamente, dividi a osteomielite em duas faixas etárias: pediátrica e adulta. Muitas coisas são realmente semelhantes entre ambas, mas há algumas pequenas diferenças que apontarei em seus devidos locais.
- A infecção por contiguidade pode ser
consequência de uma infecção de pele ou tecidos
moles, ou de uma pioartrite. Nos primeiros dois anos
de vida, vasos que cruzam a epífise permitem uma
infecção cruzada; o mais comum é a osteomielite
levar a uma pioartrite, mas o contrário também é
possível. Após essa idade, a fise serve como barreira,
e a única forma de uma osteomielite infectar uma
articulação é por meio de um abscesso subperiosteal.
A transformação de osteomielite em pioartrite devido a um abscesso ocorre em quadril, ombro, cotovelo e tornozelo, mas não em joelho, devido ao tamanho relativamente pequeno de sua cápsula! Isso já foi fruto de questão!
Figura 2.1.2. Ação da fise como barreira na propagação de infecção da articulação para metáfise e vice-versa. A: primeiros dois anos de vida. B: após dois anos de vida.
Figura 2.1.3. Regiões principais de acometimento da osteomielite na
criança.
=> AGENTES ETIOLÓGICOS
Como disse anteriormente, agentes etiológicos são uma pergunta clássica. O lado bom é que, na ortopedia, S. aureus é o padrão-áureo de agente infeccioso; ele é responsável por praticamente tudo, seja fratura exposta, seja pioartrite ou osteomielite.
 
 
NOTA:
Como você pode ver, o principal diagnóstico diferencial é a pioartrite e a grande diferença reside na presença ou não de sintomas articulares.
Como falamos ao longo de todo este livro, o diagnóstico diferencial com tumores é muito importante. Vamos conferir as características diferenciais dos principais tumores:
• Sarcoma de Ewing: este é o grande diferencial entre os tumores. Como a osteomielite, acomete, principalmente, crianças na primeira década de vida, podendo gerar sintomas muito semelhantes aos da osteomielite, inclusive com alterações de exames séricos. Sua reação periosteal é em casca de cebola (cebolewing), mas a osteomielite pode imitar isso também. Ao se puncionar o Ewing, o aspecto é purulento – assim, muitas vezes a única forma de diferenciar é por meio do anatomopatológico e cultura.
• Osteossarcoma: geralmente, apresenta-se na segunda década de vida, sem sintomas constitucionais, sem aumento de VHS,
leucócitos, DHL ou anemia, e com reação periosteal em raios de sol (osteossolcoma) ou triângulo de Codman (osteossarcodman).
•Osteoma osteoide: comentamos anteriormente; lembre-se da corujinha, dor noturna, melhora com anti-inflamatórios! É difícil confundi-lo com osteomielite, mas existe um tipo específico de infecção óssea que gera o abscesso de Brodie – cujo aspecto radiográfico é muito semelhante ao osteoma osteoide! O que mudará o diagnóstico será a clínica, exames séricos e ressonância magnética.
-A osteomielite denota uma inflamação
do osso e da medula óssea, quase sempre secundária à infecção. Com frequência, a osteomielite manifesta-se como um foco solitário primário de doença, mas também pode ser uma complicação de qualquer infecção sistêmica. Todos os tipos de organismos, incluindo vírus, parasitas, fungos e bactérias, podem provocar osteomielite, porém determinadas bactérias piogênicas e micobactérias constituem os microrganismos responsáveis mais comuns. Nos EUA, as infecções incomuns em imigrantes de países de baixa renda e as infecções oportunistas em indivíduos imunossuprimidos tornaram o diagnóstico e o tratamento da osteomielite um desafio.
A) Osteomielite piogênica
A osteomielite piogênica é quase sempre causada por infecção bacteriana. 
Os microrganismos podem alcançar o osso por disseminação hematogênica, extensão de um local contíguo ou implantação direta (p. ex., na lesão traumática). Em crianças saudáveis nos demais aspectos, a osteomielite é mais frequentemente o resultado de disseminação hematogênica e acomete os ossos longos.
 A bacteriemia inicial pode se originar de lesões da mucosa aparentemente triviais, como as que podem ocorrer durante a defecação ou a mastigação vigorosa de alimentos duros, ou de infecções insignificantes da pele. 
Nos adultos, a osteomielite ocorre, com mais frequência, como complicação de fraturas expostas, procedimentos cirúrgicos e infecções dos pés em pacientes com diabetes melito. 
A osteomielite é particularmente preocupante em lactentes, nos quais a infecção epifisial pode se propagar para uma articulação, resultando em artrite séptica ou supurativa, destruição da cartilagem articular e incapacidade permanente.
O Staphylococcus aureus é responsável por 80 a 90% dos casos de osteomielite piogênica com cultura positiva. As proteínas da parede celular das bactérias ligam-se a componentes da matriz óssea, como o colágeno, o que facilita a aderência ao osso. A Escherichia coli e espécies de Pseudomonas e Klebsiella são mais frequentemente isoladas de indivíduos com infecções do trato geniturinário ou de usuários de substâncias intravenosas. As infecções bacterianas mistas normalmente refletem propagação direta ou inoculação durante uma cirurgia ou em fraturas expostas. O Haemophilus influenzae e os estreptococos do grupo B são comuns em recém-nascidos, e a doença falciforme predispõe à infecção por Salmonella. Não se identifica nenhum organismo específico em quase 50% dos pacientes.
A localização das infecções ósseas é influenciada pela circulação vascular do osso, que varia com a idade. Nos recém-nascidos, os vasos metafisários penetram na lâmina epifisial, o que resulta em infecção frequente da metáfise, da epífise ou de ambas. Em crianças de mais idade, o comprometimento da metáfise é típico. As epífises e regiões subcondrais são mais comumente acometidas em adultos, após o fechamento da lâmina epifisial, em que a fusão dos vasos metafisários e epifisários proporciona uma via para a disseminação das bactérias.
As alterações associadas à osteomielite variam com o tempo e a localização. 
Na fase aguda, as bactérias se proliferam e induzem o recrutamento dos neutrófilos para o local. Ocorre necrose das células ósseas e da medula nas primeiras 48 horas. Em seguida, as bactérias e a resposta inflamatória associada propagam-se longitudinalmente e têm acesso aos sistemas haversianos para alcançar o periósteo. 
Como o periósteo está frouxamente aderido ao córtex nas crianças, pode haver formação de abscesso subperiosteal, que se estende por longas distâncias. 
A elevação associada do periósteo compromete ainda mais o suprimento sanguíneo e contribui para a necrose. Além disso, pode haver formação de abscessos de tecido mole após a ruptura do periósteo, e esses abscessos podem fistulizar para a pele como seios de drenagem. O osso morto ou sequestro pode se fragmentar e liberar os fragmentos no trajeto fistuloso.
À medida que o processo inflamatório evolui, as células inflamatórias crônicas recrutadas durante a primeira semana liberam citocinas, que estimulam a reabsorção óssea, o crescimento de tecido fibroso e a deposição periférica de osso reativo. Esse novo osso pode formar uma camada de tecido vivo ou invólucro ao redor do osso infectado e desvitalizado
Fêmur ressecado em um indivíduo com osteomielite com seio drenante. O trajeto de drenagem na camada subperiosteal do novo osso viável (invólucro) revela o córtex nativo interno necrótico (sequestro).
Características clínicas
A osteomielite hematogênica pode se manifestar de forma aguda como doença sistêmica, com mal-estar, febre, calafrios, leucocitose e dor latejante intensa sobre o osso infectado. Em outros casos, a apresentação é sutil, apenas com febre inexplicável (em lactentes) ou dor localizada (em adultos). O achado radiológico característico de foco lítico de destruição óssea circundado por esclerose sugere fortemente o diagnóstico de osteomielite. As hemoculturas podem ser positivas antes do tratamento, porém a biopsia e a cultura do tecido ósseo são necessárias para identificar o patógeno na maioria dos casos. Em geral, a combinação de antibióticos e drenagem cirúrgica é curativa.
Em 5 a 25% dos casos, a osteomielite aguda não regride e persiste na forma de infecção crônica. Esses casos estão normalmente associados a atraso do diagnóstico, necrose óssea extensa, antibioticoterapia ou desbridamento cirúrgico inadequados ou defesas do hospedeiro enfraquecidas. 
As infecções crônicas podem ser marcadas por exacerbações espontâneas, que podem ocorrer após anos de dormência. Outras complicações da osteomielite crônica incluem fratura patológica, amiloidose secundária, endocardite e sepse.
Osteomielite micobacteriana
A osteomielite micobacteriana tende a ser mais destrutiva e resistente ao controle do que a osteomielite piogênica. A osteomielite micobacteriana antigamente era limitada a países de baixa renda, porém a sua incidência aumentou em todo o mundo, devido à imigração e ao aumento do número de indivíduos imunocomprometidos. O risco de osteomielite micobacteriana também aumenta em pacientes com tuberculose pulmonar ou extrapulmonar, dos quais até 3% apresentam infecção óssea. A infecção pode persistir por anos antes do estabelecimento do diagnóstico e normalmente se manifesta com dor localizada, febre baixa, calafrios ou perda de peso. A infecção é geralmente solitária em pacientes imunocompetentes, mas pode se disseminar nos indivíduos imunocomprometidos.
Em geral, as micobactérias são transportadas pelo sangue e provêm de um foco de doença visceral ativa durante os estágios iniciais da infecção primária. Pode ocorrer comprometimento ósseo por extensão direta (p. ex., a partir de um foco pulmonar para uma costela ou a partir de linfonodos traqueobrônquicos para vértebras adjacentes) ou após a disseminação pelos vasos sanguíneos e linfáticos. Os achados histológicos de inflamação granulomatosa e necrose caseosa são típicos da tuberculose (ver Capítulo 8).
Em 40% dos casos de osteomielite micobacteriana, ocorre comprometimento da coluna vertebral (doença de Pott). A infecção ocorre nos discos intervertebrais e acomete múltiplas vértebras, bem como as partes moles adjacentes. A destruição dos discos e das vértebras resulta em fraturas por compressão, que culminam em escoliose, cifose e déficits neurológicos. A osteomielite tuberculosa também pode causar artrite tuberculosa, formação de trajetos fistulosos, abscesso do músculo psoas e amiloidose.
FISIOPATOLOGIA
-O processo infeccioso no osso é denominado osteomielite. Em geral, é classificada em aguda, subaguda e crônica.
-A osteomielite aguda pode ser hematogênica, na qual a via de contaminação se dá por disseminação sanguínea da bactéria a partir de um foco de infecção à distância, por contiguidade, na qual a invasão bacteriana se dá a partir de infecção presente em estruturas vizinhas, e por inoculação direta, como ocorre, por exemplo, nas fraturas expostas (também denominada osteomielite pós-traumática). 
-A osteomielite crônica ocorre em decorrência da manutenção
do processo infeccioso, que leva à formação do sequestro ósseo (fragmento ósseo responsável pela cronificação da infecção, constituído de osso desvitalizado, com baixo potencial biológico de defesa imunológica, onde se alojam os microrganismos infectantes). 
-A osteomielite subaguda é caracterizada por uma evolução mais atípica e lentificada do processo infeccioso (quadro clínico mais arrastado do que a osteomielite aguda). O curso insidioso da osteomielite subaguda ocorre em função de hospedeiros com resistência imunológica relativamente preservada, bactérias com virulência diminuída ou administração de antibióticos antes do início dos sintomas. Nela é característica a formação de um abscesso circunscrito: o abscesso de Brodie.
-Ressonância magnética de tornozelo mostrando um abscesso de Brodie no terço distal da tíbia.
-O meio mais clássico de inoculação da bactéria no osso na osteomielite aguda é por via hematogênica. Sua fisiopatologia está esquematizada na Figura:
-Fisiopatologia da osteomielite aguda hematogênica que, quando perpetuado o processo infeccioso, evolui para forma crônica com presença de fístula e sequestro ósseo.
-Infecções a distância, como amigdalites, infecções dentárias, cutâneas, urinárias, pulmonares e até focos subclínicos ou silenciosos, servem de porta de entrada para a bactéria, que ganha a corrente sanguínea. Bacteremias ocorrem várias vezes por dia e geralmente não provocam sintomas: as bactérias que alcançam a circulação são rapidamente eliminadas pela defesa do organismo. Quando ocorre alguma falha no sistema imunológico, a bactéria pode alcançar a metáfise de ossos longos, localizada próxima à fise óssea (cartilagem de crescimento). Essa área se caracteriza por ser amplamente vascularizada, com capilares terminais que se curvam abruptamente ao atingir a fise e formam lagos venosos. É nessa área que a bactéria se instala, se prolifera e inicia o processo inflamatório. A pressão no local aumenta, fazendo o aporte sanguíneo diminuir, levando à isquemia, à necrose tecidual e à dor. Assim, inicia-se a formação do abscesso intraósseo. A partir de então, apenas o antibiótico não é suficiente, sendo necessária a drenagem desse abscesso intrametafisário (onde o agente antimicrobiano não chega).
Caso o tratamento não seja instituído, o pus invade os canais ósseos de Havers e Volkmann e atinge o espaço subperiosteal.4 Se a infecção continuar, a pressão do pus leva ao rompimento do periósteo e ocorre drenagem para as partes moles. A evolução da infecção das partes moles pode levar à formação de fístula, com exteriorização do pus. Com a cronificação do processo, um fragmento de osso pode tornar-se isquêmico e posteriormente necrótico. Tal fragmento ósseo desvitalizado denomina-se sequestro ósseo. Esse é característico da osteomielite crônica e, enquanto não for removido cirurgicamente, perpetuará a infecção.
A placa de crescimento serve como uma barreira mecânica, impedindo que a bactéria invada a articulação, o que causaria uma pioartrite. No entanto, em certas articulações, como o quadril e o ombro, a fise encontra-se dentro do espaço articular. Nessas situações, a bactéria pode atingir com mais facilidade a articulação, levando à artrite séptica, ou à pioartrite.
Além da via hematogênica, outro meio de inoculação da bactéria é por via direta. Ferimentos perfurantes, fraturas expostas e punções ósseas são meios pelos quais a bactéria chega diretamente ao osso sem atingir a corrente sanguínea. As osteomielites decorrentes de infecções pós-operatórias são distintas das osteomielites hematogênicas pelo fato de se tratar de infecção hospitalar, com bactérias mais resistentes aos antibióticos convencionais e que, muitas vezes, requererem tratamento cirúrgico diferenciado (p. ex., a retirada de implantes).
Por fim, existe, ainda, infecção por contiguidade, em que a bactéria invade o osso a partir de uma infecção de estruturas vizinhas (p. ex., uma celulite que se expande até invadir o osso).
A maioria das osteomielites é causada pelo Staphylococcus aureus (85% dos casos). Estreptococos do grupo B e bacilos gram-negativos devem ser considerados como agentes etiológicos, sobretudo em recém-nascidos (RNs). Em indivíduos com anemia falciforme, um agente etiológico frequente é a salmonela. Com a evolução dos métodos de cultura e de identificação de cepas bacterianas, a Kingella kingae tem sido reconhecida como um agente etiológico cada vez mais comum.5,6 Ela coloniza a faringe posterior de crianças jovens, é transmitida de criança para criança através de contato pessoal e pode causar um quadro indolente de osteomielite, na faixa etária de 6 meses a 3 anos (pré-escolares). Nas osteomielites crônicas, devido à presença das fístulas, geralmente se encontra uma infecção polimicrobiana.
FISIOPATOLOGIA OSTEOMIELITE
-A osteomielite continua sendo um dos maiores riscos em cirurgia ortopédica. Embora muitos organismos estejam ligados a infecções esqueléticas, o Staphylococcus aureus continua a ser o patógeno causador mais prevalente e devastador. 
-Descobertas importantes revelaram novos mecanismos de patogênese e persistência de S. aureus no tecido ósseo, incluindo biofilmes associados a implantes, abscessos e invasão da rede lacuno-canalicular de osteócitos. No entanto, pouco progresso clínico foi feito na prevenção e erradicação da infecção esquelética, uma vez que os algoritmos de tratamento e os resultados só mudaram gradativamente ao longo do último meio século. 
-Etiologia
Osso saudável e intacto é resistente a infecções. 
-O osso torna-se suscetível a doenças com a introdução de um grande inóculo de bactérias, devido a trauma, isquemia ou presença de corpos estranhos, porque os locais ósseos aos quais os microrganismos podem se ligar ficam expostos. [2]  
-Certas bactérias, como Staphylococcus aureus,  aderem ao osso expressando receptores, chamados adesinas, para alguns componentes da matriz óssea, incluindo laminina, colágeno, fibronectina e sialoglicoproteína óssea. S. aureus expressa uma adesina de ligação ao colágeno, que permite sua fixação à cartilagem óssea, enquanto o papel da adesina de ligação à fibronectina na fixação de bactérias a dispositivos implantados cirurgicamente no osso foi recentemente descoberto. [2]  
-Também é interessante notar que o S. aureus pode sobreviver intracelularmente após ser internalizado por osteoblastos cultivados. 
-Algumas bactérias criam uma camada protetora de biofilme ao seu redor e nas superfícies subjacentes. Esta característica de algumas bactérias aderirem ao osso e aos dispositivos implantados cirurgicamente, após o que expressam resistência fenotípica à terapia antibiótica e sua capacidade de sobreviver intracelularmente, pode explicar a persistência de infecções ósseas e as altas taxas de falha de cursos mais curtos de tratamento antimicrobiano.
Fisiopatologia
O osso pode ser infectado através da via hematogênica de infecção através da semeadura bacterêmica do osso a partir de uma fonte distante de infecção, disseminação contígua de tecidos e articulações circundantes ou inoculação direta do osso após trauma ou cirurgia. [1] [2]  
A osteomielite hematogênica ocorre com mais frequência em crianças do que em adultos, e os ossos longos geralmente são afetados. [5]  Em adultos, a osteomielite hematogênica afeta mais comumente as vértebras. 
A osteomielite contígua em adultos jovens geralmente ocorre no contexto de trauma e cirurgia relacionada, enquanto em adultos mais velhos a infecção está tipicamente relacionada a úlceras de decúbito e artroplastias articulares infectadas. [1]  
A osteomielite associada à insuficiência vascular ocorre frequentemente na presença de diabetes mellitus subjacente.
Em pacientes com diabetes, a osteomielite geralmente resulta do comprometimento do fornecimento de sangue às extremidades inferiores, o que contribui para o comprometimento da imunidade local e da cicatrização da pele, promovendo a propagação da infecção. A neuropatia sensorial no contexto do diabetes mellitus predispõe à formação
de ulcerações cutâneas em pontos de pressão e trauma, complicando ainda mais a situação. [1] [2] [5]
A osteomielite contígua freqüentemente se desenvolve em pacientes debilitados que estão em cadeiras de rodas ou acamados e estão predispostos a ulcerações cutâneas relacionadas à pressão, especialmente no sacro, nádegas, quadris e calcanhar. 
Essas úlceras são tipicamente colonizadas pela flora polimicrobiana da pele e do trato gastrointestinal, de modo
 que a infecção dos tecidos moles pode se espalhar rapidamente para o osso subjacente. [1]  
Outras fontes de osteomielite contígua são traumas que levam à pele exposta e infectada e aos tecidos moles. A osteomielite com inoculação direta de bactérias pode ocorrer no contexto de fraturas expostas, cirurgia de reconstrução óssea ou colocação de hardware ortopédico.
Histopatologia
-As metáfises bem perfundidas, que possuem escassos fagócitos funcionais, são o local mais comum de infecção na osteomielite hematogênica que afeta os ossos longos. 
-O suprimento de sangue para os ossos longos penetra no osso na parte média da diáfise e depois se divide em dois, viajando para ambas as placas terminais metafisárias. 
-A desaceleração do fluxo sanguíneo nas alças vasculares na metáfise estimula a deposição de micróbios e o estabelecimento de infecção.
- Para conter a doença, os fagócitos liberam enzimas que lisam o osso, criando uma resposta inflamatória. Essa resposta inflamatória forma pus (um exsudato rico em proteínas contendo fagócitos mortos, restos de tecidos e microorganismos) e causa aumento da pressão intramedular. 
-O exsudato inflamatório pode romper através do córtex até o periósteo se não for controlado. A ruptura do periósteo prejudica o suprimento sanguíneo periosteal, levando à isquemia óssea e depois à necrose. [1] [2]  
-Pedaços separados de osso necrótico são chamados de sequestros, que ocasionalmente contêm pus. A nova formação óssea sobre o periósteo lesionado é chamada de invólucro e pode circundar parcialmente um sequestro. A descarga de um sequestro pode levar à formação de trato sinusal. 
-O principal achado histopatológico na osteomielite aguda são microrganismos, vasos sanguíneos congestionados ou trombosados ​​e infiltrados de neutrófilos. 
-Por outro lado, o achado histopatológico marcante na osteomielite crônica é o osso necrótico. Outras características da osteomielite crônica incluem predominância de células mononucleares, substituição de osso reabsorvido por osteoclastos por granulação e tecido fibroso levando à perda óssea e à formação de tratos sinusais, o que é patognomônico.
-A osteomielite vertebral nativa (NVO) é geralmente uma infecção hematogênica que afeta duas placas terminais vertebrais adjacentes. [6]  Essa apresentação é explicada pelo suprimento sanguíneo das vértebras, já que as artérias segmentares normalmente se bifurcam para suprir duas placas terminais adjacentes de vértebras contíguas. [1]  A drenagem venosa do plexo de Batson pode explicar a metástase da espondilodiscite a partir de um foco no trato urinário, especialmente em homens idosos.
-A categorização da osteomielite como aguda ou crônica baseia-se nos achados histopatológicos e não na duração da doença. [5]  
-A osteomielite aguda refere-se à infecção que ocorre antes do desenvolvimento do sequestro e geralmente ocorre dentro de duas semanas após o início da doença. No entanto, o desenvolvimento do sequestro pode ser lento em alguns contextos, como a osteomielite vertebral, e rápido em outros, como quando associado a dispositivos protéticos ou fraturas expostas. Após o desenvolvimento de osso necrótico e a formação de sequestro, a infecção é considerada crônica. 
-Existem dois esquemas principais de classificação para osteomielite. 
-O primeiro é de Lew e Waldvogel, enquanto o outro é de Cierny e Mader. Lew e Waldvogel classificaram a osteomielite com base na duração da doença como aguda ou crônica e pelo mecanismo de infecção (infecção hematogênica ou contígua). 
-A infecção contígua é ainda classificada com base na presença ou ausência de insuficiência vascular associada.
O esquema Cierny e Mader fornece orientação no manejo de pacientes. Neste esquema, a classificação da osteomielite é feita pelo estágio anatômico e pelo estado de saúde do hospedeiro.
As categorias e tipos anatômicos correspondentes são:
· Estágio 1: Doença confinada à medula óssea
· Estágio 2: Doença superficial 
· Etapa 3: propagação localizada 
· Estágio 4: Doença difusa 
Os factores locais e sistémicos que definem o estado de saúde do hospedeiro são:
· R: Hospedeiro normal
· Bs: Hospedeiro com fatores comprometedores sistêmicos
· Bl: Host com fatores comprometedores locais
· Bsl: Hospedeiro com fatores comprometedores locais e sistêmicos
· C: Hospedeiro para quem o tratamento da osteomielite é pior que a própria doença. 
As causas do comprometimento sistêmico do hospedeiro são desnutrição, insuficiência renal e hepática, diabetes mellitus, hipóxia crônica, neoplasia e doença de imunodeficiência. Os fatores locais comprometedores do estado de saúde do hospedeiro são linfedema crônico, estase venosa, doença de grandes e pequenos vasos, arterite, neuropatia periférica e uso de tabaco
NOTA:
· Com a evolução das pesquisas acerca da patologia osteomielite resultou em diversos sistemas de classificação propostos ao longo do tempo. 
· Maffulli et al. (2016) trazem que a osteomielite geralmente é classificada em quatro categorias: osteomielite aguda, osteomielite crônica, osteomielite relacionada ao pré-diabético e osteomielite relacionada ao implante ósseo (Figura 1). 
· Contudo, Heitzmann et al. (2017) propõem que as classificações etiológicas de osteomielite mais 
empregadas na literatura são a de Lew-Waldvogel (classificando em hematogênica, por contiguidade e crônica) e Cierny-Mader (que leva em consideração o padrão de acometimento ósseo, de acordo com a etiologia e condições do hospedeiro) 
· Cierny e Mader (1989) e Cierny et al. (2003) levam em consideração o padrão do acometimento ósseo de acordo com a etiologia (tipos 1 a 4) (Figura 2), e as condições do hospedeiro (tipos A, B sistêmico, B local, B ambos, C). Essa classificação tem como objetivo orientar decisões no tratamento.
Figura 1– A infecção óssea pode acontecer por uma, dentre duas vias: endógena (via “de dentro para fora” ou hematógena) ou exógena (via “de fora para dentro”, foco em contiguidade ou inoculação). Vários esquemas são extensamente usados para classificar as síndromes de osteomielite mais comuns, e cada um deles pode ser útil para diferentes propósitos
Tipo 1 – intramedular, geralmente decorrente de pinagem intramedular. 
Tipo 2 – superficial, geralmente decorrente de continuidade de úlcera de pressão. 
Tipo 3 – permeativa estável, em que a infecção penetra a camada cortical e adentra a medular, mas o osso permanece biomecanicamente estável (aguenta carga). É geralmente observada no pós-operatório infectado de osteossíntese com placa. 
Tipo 4 – permeativa instável, em que a infecção é extensa, acomete a camada cortical e medular, e o osso é biomecanicamente instável. Pode ocorrer após infecção agressiva ou após desbridamento extenso. 
Hospedeiro A – paciente e membros sadios. 
Hospedeiro B sistêmico – antecedente de diabetes mellitus, senilidade, uso de álcool ou drogas, imunodeficiências. 
Hospedeiro B local – queimadura prévia no local, cicatriz, celulite, cirurgia prévia, e doença vascular local. 
Hospedeiro B sistêmico e local – combina acometimentos sistêmicos e locais. 
Hospedeiro C – múltiplas comorbidades que tornam o paciente incapaz de suportar o tratamento.
– Classificação de Ciernye Mader para osteomielite quanto ao padrão de acometimento ósseo. Tipo 1, medular; Tipo 2, superficial; Tipo 3, permeativa estável; Tipo 4, permeativa instável (Fonte: Heitzmann et al., 2017)
NOTA:
Segundo Lipsky e Berendt (2010), na osteomielite ocorre a remodelação óssea patológica, uma destruição óssea que pode comprometer a biomecânica do osso. Se tratada incorretamente pode desenvolver uma comorbidade
da doença. 
Existe diferença do desenvolvimento da osteomielite em adultos e crianças, pelo motivo de que na criança a fise (placa de crescimento) localizada entre a epífise e a metáfise do osso, formado por cartilagem, pode ser afetada, e com isso obter artrite séptica, atingindo principalmente quadril, cotovelo e tornozelo. 
Desta forma os autores citados anteriormente demonstram que existe uma diferença do desenvolvimento da osteomielite em adultos e em crianças, pelo motivo de que na criança a fise (placa de crescimento) localizada entre a epífise e a metáfise do osso (Figuras 4 e 5), formado por cartilagem, pode ser afetada, e com isso obter artrite séptica, atingindo principalmente quadril, cotovelo e tornozelo.
– Características típicas de osteomielite crônica. A inflamação inicial e a infecção na metáfise levam ao osso necrótico tornando-se um nicho para infecção crônica, conhecido como sequestro. Na tentativa de controlar a infecção, um novo osso mineraliza ao redor do sequestro e é denominado invólucro. A infecção ativa resulta na formação de um seio para o periósteo externo, onde um abscesso peritoneal pode se desenvolver
Patogênese da artrite séptica associada à osteomielite. A trombose das alças vasculares venosas e arteriais na metáfise leva à diminuição do fluxo sanguíneo, fixação bacteriana e infecção aguda. (A) A fise forma uma barreira física impedindo a propagação da infecção na epífise. (B) À medida que a infecção se espalha, atinge o periósteo metafisário e desenvolve um abscesso peritoneal. No quadril, ombro, cotovelo e tornozelo, a cápsula articular se insere abaixo da fise. (C) Isso permite que o abscesso periosteal contorne a barreira vascular da fise e invada a articulação, resultando em uma articulação séptica
NOTA DE COMPLEMENTO:
A osteomielite é um distúrbio inflamatório do osso, em geral causado pela infecção por um organismo, que leva à destruição e necrose. A inflamação pode envolver o córtex (tecnicamente, “osteíte”) ou a medula do osso (“mielite”), ou ambos. 
A destruição óssea é tipicamente acompanhada da formação de um novo periósteo. A osteomielite é um distúrbio heterogêneo que afeta pessoas de todas as idades, pode envolver qualquer osso, manifesta-se com sinais e sintomas variáveis, e pode ser causada por muitos tipos diferentes de micro-organismos.
Classificação e patogênese
Como mostra a Figura 1, é comum a infecção do osso ocorrer por 1, dentre 2 vias: endógena (via “de dentro para fora” ou hematógena) ou exógena (via “de fora para dentro”, foco em contiguidade ou inoculação). Vários esquemas são amplamente usados para classificar as síndromes de osteomielite mais comuns, e cada um deles pode ser útil para diferentes propósitos [Tabela 3].
Esquema A: duração ou características da infecção
A infecção aguda costuma ser causada pela disseminação hematógena dos organismos para a medula óssea, mas também pode ser iniciada pela introdução dos organismos via córtex. Os pacientes geralmente desenvolvem os sinais ou sintomas em algumas semanas após a inoculação do osso. Na maioria dos casos, o diagnóstico correto é estabelecido com atraso porque a suspeita diagnóstica não é aceita nem excluída.
A infecção óssea crônica pode ser definida de vários modos. Pode ser uma condição que surge a partir de uma infecção aguda negligenciada ou inadequadamente tratada; a partir da disseminação por contiguidade de uma infecção de tecido mole (sobretudo quando a sensibilidade está comprometida); ou a partir da disseminação hematógena de organismos menos virulentos. A Tabela 4 resume os sinais sugestivos de infecção óssea crônica.
Esquema B: mecanismo de infecção (Waldvogel)1
A 1ª etapa decisiva na patogênese da infecção óssea é o acesso do organismo infeccioso ao osso. Isto ocorre através de 1 dentre 2 mecanismos principais, como já mencionado. Depois de ganharem acesso ao osso, os micróbios aderem ao tecido ósseo e então se multiplicam, deflagrando uma resposta inflamatória aguda. 
O edema e enduração resultantes, aliados ao efeito pró-coagulante da infecção, comprometem os canais vasculares por meio da diminuição do fluxo sanguíneo e trombose, resultando em isquemia e, eventualmente, necrose. 
A infecção não examinada pode propagar-se pela medula óssea e, em seguida, atingir o osso cortical por meio dos canais harvesianos. 
A secreção purulenta que se forma junto ao osso esponjoso pode vazar através das brechas existentes no córtex e entrar nos tecidos moles, onde pode formar um abscesso ou migrar via trato sinusal para a superfície da pele. 
Também pode haver acúmulo de secreção purulenta no espaço subperiósteo, erguendo e desnudando o periósteo da superfície do osso cortical. Este processo, combinado ao suprimento sanguíneo endosteal diminuído, pode acelerar a necrose óssea. 
A hiperemia reativa, com atividade osteoclástica aumentada, ocorre na borda de infarto e leva à reabsorção óssea. Estes processos são regulados por uma variedade de fatores de crescimento, citocinas e hormônios, podendo ser diretamente desencadeados por alguns produtos bacterianos.
Embora o osso morto potencialmente possa ser revascularizado e remodelado por meio de uma lenta substituição, as células reabsorvedoras de osso junto à zona inflamatória muitas vezes levam o osso morto a se separar do osso vivo. Estes segmentos de osso infartado e frequentemente infectado são denominados sequestros [Figura 2].
 Com o passar do tempo, os sequestros podem ser parcialmente extrudidos para dentro do tecido mole. Ocasionalmente, a extrusão total de um pequeno sequestro resulta na interrupção espontânea da osteomielite, como mostram achados anátomo-patológicos e a experiência clínica. Na maioria dos casos, porém, a infecção evolui e envolve mais ossos e estruturas adjacentes. A perda suficiente de estrutura óssea pode acarretar uma fratura patológica, mas este risco pode ser minimizado pela formação concomitante de osso novo. Isto ocorre quando um periósteo elevado, porém viável, forma osso novo e este origina uma concha circunferencial de osso vivo (um invólucro) em torno de um segmento morto. 
O “invólucro” pode apresentar defeitos (“cloacas”) pelos quais os sequestros podem ser expelidos via seios para a superfície.
Figura 2. Imagem de ressonância magnética (IRM) mostrando um sequestro (seta). O sequestro não está visível na (a) radiografia simples, mas pode ser visto nas imagens (b) T1 e (c) STIR (inversão-recuperação com tau curto).
 
Quando as vértebras ou ossos achatados são infectados pela via hematógena, observa-se uma variação fisiopatológica. A infecção do corpo vertebral ou espaço discal costuma levar ao envolvimento do corpo vertebral adjacente [Figura 3]. Nos ossos chatos, como a pelve ou o crânio, a infecção pode disseminar-se rapidamente pelo osso esponjoso entre as lâminas e, então, sair através das brechas corticais. E isto pode levar a uma reação periosteal, conforme já descrito.
Figura 3. Imagem de ressonância magnética (IRM) (vistas sagitais) mostrando uma disquite em L4-L5, com atividade aumentada nas vértebras adjacentes (setas). (a) Imagem T1; (b) imagem STIR (inversão-recuperação com tau curto).
 
A infecção hematógena é causada por organismos transmissíveis pelo sangue que se alojam na medula óssea, como um êmbolo séptico, frequentemente nas metáfises dos ossos longos de crianças ou vértebras de adultos.1 A osteomielite de origem hematogênica que ocorre em adultos geralmente é uma infecção secundária, em que as bactérias causadoras de infecção em outro local ganham acesso à
 circulação sanguínea e semeiam o osso. As infecções que ocorrem em adultos também podem representar a reativação de um foco quiescente de osteomielite hematogênica desenvolvido na infância. O sítio de envolvimento mais comum é a tíbia distal, tipicamente uma lesão isolada situada perto da metáfise. Os ossos longos podem ser favorecidos porque as alças capilares metafisárias tortuosas são vulneráveis à trombose, configurando um sítio favorável para a semeadura de bactérias. Uma minoria substancial dos pacientes
relata um traumatismo cego no local afetado. Até mesmo traumatismos pequenos podem expor diversas substâncias hematológicas e da matriz óssea à circulação sanguínea. Isto pode permitir que patógenos em potencial, especialmente Staphylococcus aureus, fiquem aderidos às proteínas do hospedeiro via receptores específicos. As cepas isolados de S. aureus podem expressar receptores para fibronectina, laminina, colágeno ou sialoglicoproteína, que são componentes da matriz óssea. Além disso, S. aureus pode sobreviver por períodos prolongados em um estado dormente, quando é internalizado pelos osteoblastos no osso.
A maioria dos casos de osteomielite vertebral é hematógena, com as bactérias ganhando acesso por meio dos vasos colaterais paravertebrais arteriais. Os leucócitos polimorfonucleares (PMN) são atraídos para o sítio de infecção e, conforme se desintegram, liberam enzimas. Estas enzimas, aliadas aos produtos bacterianos e à isquemia vascular local, podem acarretar a extensão da infecção para dentro da placa terminal cartilaginosa, disco ou áreas adjacentes. A extensão posterior da infecção pode levar à formação de abscessos epidurais e subdurais ou até ao desenvolvimento de meningite. A extensão anteriormente ou lateralmente pode levar à formação de abscessos paravertebrais, retrofaríngeos, mediastínicos, subfrênicos ou retroperitoneais. A disseminação para os corpos vertebrais adjacentes pode ocorrer rapidamente, através das redes venosas abundantes existentes na coluna espinal. Menos frequentemente, a infecção ocorre via inoculação direta por traumatismo ou cirurgia na coluna espinal, ou, ainda, por disseminação contígua a partir da infecção de tecidos moles adjacentes.
A infecção de foco contíguo ocorre por disseminação dos micro-organismos, em geral a partir dos tecidos moles adjacentes e pelo córtex ósseo. A osteomielite de foco contíguo crônica também pode começar como uma infecção aguda, com inoculação direta dos micro-organismos no osso no momento do traumatismo ou durante a realização dos procedimentos de pré ou intraoperatório. O trauma também contribui para o dano direto aos tecidos, aumento da suscetibilidade à invasão bacteriana e diminuição das respostas imunes e inflamatórias à invasão bacteriana. Em uma minoria substancial dos casos, a osteomielite agrava as fraturas abertas contaminadas, dependendo da situação da ferida e do modo como esta é tratada. 
A infecção de foco contíguo pode ocorrer em muitos sítios, mas uma das síndromes mais comuns é a osteomielite do pé em pacientes com diabetes melito. Esta condição com frequência é classificada à parte, como uma infecção relacionada à insuficiência vascular. Embora muitos pacientes com osteomielite do pé diabético tenham arteriopatia periférica e isto possa aumentar a dificuldade em diagnosticar e tratar estas infecções, a condição raramente é a causa subjacente primária da infecção. A maioria dos casos de osteomielite do pé diabético é subsequente a uma ferida no tecido mole sobrejacente que se torna infeccionada, com disseminação da infecção para o osso.
Nota do editor: A neuropatia periférica do diabetes, sendo associada com diminuição da dor , o que faz ser mantida a aleso, pois o paciente ano se proteje da mesma. A combinação de fluxo vascular diminuído ajuda a aparecer as úlceras. A profundidade e o diâmetro destas úlceras são associadas com o risco de desenvolver osteomielite.
 
Esquema C: sistema de estadiamento anatomofisiológico (Cierny-Mader)
Este sistema [Tabela 3] é amplamente adotado pelos cirurgiões ortopedistas e aplica-se melhor às infecções crônicas, sobretudo dos ossos longos ou grandes. Este sistema considera as características da infecção relacionadas ao osso e aquelas relacionadas à condição do hospedeiro (local ou sistêmica). É particularmente útil para a otimização do tratamento cirúrgico e na determinação do prognóstico.
Biomembrana
Estudos conduzidos na última década revelaram o papel importante da biomembrana tanto na patogênese como na dificuldade de tratamento da osteomielite.5 
Uma biomembrana consiste em uma comunidade de células sésseis que estão fixas a um substrato e entre si, mergulhadas na matriz de polímeros exocelulares que elas mesmas produzem. Estas células apresentam um fenótipo alterado em termos de crescimento, expressão genética e produção de proteína. 
Embora sua formação não seja necessária para que haja infecção persistente, a biomembrana provavelmente está presente na maioria dos casos de osteomielite crônica. S. aureus, Pseudomonas aeruginosa e diversos micro-organismos são capazes de formar biomembrana e a matriz polissacarídica pode apresentar alguma atividade antifagocítica, ajudando estes organismos a escaparem da imunidade do hospedeiro. 
A condição de crescimento alterado dos organismos torna-os fenotipicamente resistentes aos antibióticos. Além disso, estes organismos podem ser capazes de permanecer no meio intracelular ou persistir como formas metabolicamente inativas (p. ex., variantes em colônias pequenas) que também são resistentes a antibióticos. 
Por fim, os organismos presentes na biomembrana conseguem crescer de modo a favorecer sua dispersão ou desprendimento, criando uma população-fonte de bactérias de resistência capaz de liberar organismos continuamente. 
Sendo assim, a única forma de tratar com sucesso muitas destas infecções mediadas por biomembrana é remover o tecido doente. Muitos pesquisadores e companhias farmacêuticas estão tentando desenvolver agentes terapêuticos dirigidos às biomembranas encontradas na osteomielite e em outras infecções.5
 
Microbiologia
Na osteomielite, o patógeno mais importante é sem dúvida S. aureus, seja isoladamente ou como parte de infecção mista. Esta importância provavelmente se deve ao amplo arsenal de fatores de virulência desta espécie, incluindo a capacidade de secretar produtos que causam dano à célula hospedeira e ajudam a escapar da resposta imune, bem como a produção de fatores de adesão. Existem, ainda, muitas bactérias distintas (e uma variedade de micro-organismos não bacterianos) que também podem causar osteomielite, seja de modo isolado ou como parte de uma infecção. 
A osteomielite hematógena em geral é monomicrobiana, ou seja, é causada por uma única espécie bacteriana. Contudo, a infecção polimicrobiana é mais comum na osteomielite de foco contíguo. Em bebês, S. aureus, Streptococcus agalactiae (grupo B) e Escherichia coli são os isolados ósseos recuperados com maior frequência. Em crianças, S. aureus, Streptococcus pyogenes (grupo A) e (pelo menos em populações não imunizadas) Haemophilus influenzae são mais comuns. 
Em adultos, outros patógenos além de S. aureus incluem estafilococos coagulase-negativos, Enterococcus spp, Streptococcus spp, P. aeruginosa, várias espécies de Enterobacteriaceae e, ocasionalmente, bactérias anaeróbias obrigatórias.
Os bastonetes gram-negativos causam osteomielite vertebral associada a infecções relacionadas ao trato urinário ou, menos comumente, ao acesso IV. P. aeruginosa e outras infecções gram-negativas geralmente estão associadas ao uso de drogas, cirurgia prévia, úlceras maleolares do diabetes (em especial nas áreas de clima quente) ou úlceras de pressão adquiridas no hospital. 
Os patógenos não bacterianos são causas infrequentes de infecção óssea. A osteomielite fúngica tipicamente ocorre em pacientes com fatores de risco para infecções fúngicas profundamente estabelecidas (p. ex., condição de imunossupressão, terapia antibiótica de amplo espectro recente, tratamento com dose alta de corticosteroide), manifesta-se de forma indolente, requer biópsia de osso para diagnóstico e é tratada com agentes antifúngicos (habitualmente anfotericina B ou azóis), muitas vezes combinados ao desbridamento cirúrgico.6 
A infecção micobacteriana (habitualmente tuberculosa) também ocorre em hospedeiros imunocomprometidos, em especial naqueles infectados por HIV), assim como em imigrantes de áreas de alta endemicidade e naqueles que viajam por estes locais. 
O tratamento requer terapia antimicobacteriana
prolongada, de preferência guiada por cultura.7 Alguns casos necessitam de ressecção cirúrgica.
-A osteomielite é uma infecção óssea que pode resultar de disseminação contígua do tecido circundante, trauma ósseo direto devido a cirurgia ou lesão, ou disseminação hematogênica de bacteremia sistêmica. 
-Continua a ser um fardo significativo para os cuidados de saúde, com uma prevalência de aproximadamente 22 casos por 100.000 pessoas-ano nos Estados Unidos, e a sua incidência tem aumentado ao longo do tempo, especialmente em idosos e indivíduos com diabetes .
-Embora seja uma doença heterogênea, as classificações de subconjuntos incluem osteomielite associada a implantes (incluindo infecção articular peri-protética (IAP) e infecções espinhais instrumentadas), infecção relacionada a fraturas, osteomielite hematogênica aguda, infecção do pé diabético, artrite séptica e osteomielite espinhal nativa.
- Em geral, Staphylococcus aureus e estafilococos coagulase-negativos (CoNS), como Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus lugdunensis , são responsáveis ​​por até dois terços de todas as infecções esqueléticas, sendo S. aureus o patógeno isolado mais prevalente. 
-Além disso, a resistência antimicrobiana continua a ser um desafio no tratamento da osteomielite, com até 50% dos casos de osteomielite por S. aureus causada por cepas de S. aureus resistentes à meticilina (MRSA) . 
-Outros patógenos menos comumente identificados incluem Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli e Cutibacterium acnes (Tabela  1 ). 
-A maioria dos casos de osteomielite é monomicrobiana; no entanto, as infecções polimicrobianas representam um subconjunto importante de casos em muitos tipos diferentes de osteomielite, incluindo infecções relacionadas com traumas ou fracturas e infecções do pé ou tornozelo.
· O Staphylococcus aureus que chega à superfície óssea por via iatrogênica ou hematogênica pode aderir facilmente a implantes de tecidos moles, ossos1 ou metálicos.
· A bactéria pode conseguir isso através da ligação a proteínas da matriz extracelular (ECM) por meio de componentes da superfície microbiana que reconhecem ad- moléculas de matriz pesadas, como proteína de ligação ao colágeno e proteína de ligação à sialoproteína óssea.
· Aqui, S. aureus emprega múltiplas estratégias de sobrevivência para não ser afetado por células imunológicas e terapias (Figura 1A)
· 
· . O S. aureus aderente pode multiplicar-se, agregar-se e formar microcolônias,15,21 também conhecidas como comunidades de abscessos estafilocócicos (SACs) (Figura 1D).22,24 
· Os SACs não são encontrados exclusivamente no tecido ósseo; eles foram observados em tecidos da pele, rins, rins e cérebro.25e27 
· Na maioria dos casos, os SACs formam o centro de uma estrutura de abscesso com depósitos de fibrina circundantes.
· Especificamente, S. aureus pode formar fibrina por promovendo a polimerização do fibrinogênio e secretando enzimas, como a coagulase e a proteína de ligação ao fator de von Willebrand, que ativam a protrombina endógena e contribuem para a formação de fibrina.
· Essa rede de fibrina que envolve os SACs bacterianos protege as bactérias da invasão e eliminação por células do sistema imunológico, como os PMNs,25 fazendo com que as células do sistema imunológico se reúnam em torno do nicho bacteriano (Figura 1D).
· Staphylococcus aureus aderido a dispositivos implantados ou sequestrados pode formar uma estrutura ainda mais complexa conhecida como biofilme (Figura 1D).
· As bactérias em biofilmes são menos suscetíveis a antibióticos, devido a vários fatores, incluindo níveis reduzidos de oxigênio e metabolismo.
· Além disso , S. aureus residente no biofilme pode secretar a chamada matriz de substância polimérica extracelular, composta por polissacarídeos e proteínas autoproduzidos e possivelmente DNA extracelular de células bacterianas mortas, 
formando uma matriz que funciona como uma barreira física à infiltração de células imunes.
-O termo osteomielite abrange um amplo grupo de doenças infecciosas caracterizadas por infecção do osso e/ou medula óssea. A patogênese dessas doenças pode seguir cursos agudos, subagudos ou crônicos e envolve uma série de fatores contribuintes do hospedeiro e do patógeno. 
-Uma classificação etiológica comumente utilizada distingue entre três tipos de osteomielite: doença hematogênica aguda ou crônica semeada por organismos na corrente sanguínea, disseminação local a partir de uma fonte contígua de infecção e osteomielite secundária relacionada à insuficiência vascular
-As infecções músculo-esqueléticas, especificamente a osteomielite, criam um fardo substancial para o paciente, para o médico assistente e para o sistema de saúde como um todo. 1 A definição de osteomielite é geralmente aceita como um processo inflamatório do osso e da medula óssea causado por organismo(s) infeccioso(s) que resulta em 
destruição óssea local, necrose e aposição de osso novo. O termo osteomielite implica infecção óssea ou articular.
A osteomielite abrange um amplo espectro de mecanismos de doença com três categorias geralmente aceitas: disseminação hematogênica (transmitida pelo sangue), contaminação contígua e infecção associada à insuficiência vascular ou neurológica. 
 As características de cada categoria podem ser resumidas da seguinte forma: 
(1) A disseminação hematogênica primária de bactérias afeta principalmente a metáfise de pacientes com esqueleto imaturo ou corpos vertebrais em todas as idades, embora possa ocorrer infecção em outros locais.
 ( 2) A infecção contígua geralmente é disseminada a partir de um local contaminado, mais comumente observada com contaminação direta de bactérias em fraturas expostas ou cirurgia de substituição articular com implante ortopédico. (3) A osteomielite associada à insuficiência vascular ou neurológica resulta de fornecimento insuficiente de sangue, feridas diabéticas, perda de sensação protetora e defesas imunológicas alteradas, afetando comumente a extremidade inferior 
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Um diagrama mostrando três categorias de osteomielite. 
(A e B) A disseminação hematogênica primária (transmitida pelo sangue) de bactérias afeta principalmente os corpos vertebrais em todas as idades ou a metáfise de pacientes com esqueleto imaturo. 
(C e D) A infecção óssea contígua é mais comumente observada com contaminação direta de bactérias em fraturas expostas ou cirurgia de substituição articular com implantes protéticos. 
(E) A osteomielite associada a doenças vasculares ou neurológicas afeta mais comumente os membros inferiores.
Embora todos os tipos de organismos, incluindo bactérias, vírus, parasitas e fungos possam causar osteomielite, as infecções ósseas são comumente causadas por certas bactérias piogênicas e micobactérias (em alguns países). Staphylococcus aureus ( S. aureus ) é responsável por 80% a 90% dos casos de osteomielite piogênica, enquanto Staphylococcus epidermidis ( S. epidermidis ) é a
 flora cutânea mais abundante que parece infectar predominantemente dispositivos médicos, incluindo implantes e cateteres ortopédicos.
Quando o tecido ósseo é infectado, a bactéria induz uma reação inflamatória aguda. As bactérias e a inflamação afetam o periósteo e se espalham pelo osso, causando necrose óssea. Nas crianças, o periósteo está frouxamente aderido ao córtex, permitindo a formação de abscessos subperiosteais de tamanho considerável ao longo da superfície óssea. 
A elevação do periósteo prejudica ainda mais o fornecimento de sangue ao osso afetado, causando necrose óssea segmentar conhecida como sequestro . 3 No estágio crônico, numerosas células inflamatórias e sua liberação de citocinas estimulam a reabsorção óssea osteoclástica, o crescimento interno de tecido fibroso e a deposição de novo osso reativo na periferia. Quando o osso recém-depositado forma uma capa de tecido vivo ao redor do segmento de osso infectado desvitalizado, ele é conhecido como invólucro . A ruptura de um abscesso subperiosteal pode levar a um abscesso de partes moles e à eventual
formação de um seio drenante
Fisiopatologia da infecção articular periprotética
A infecção articular periprotética (IAP) pode ocorrer em diferentes momentos ao longo da vida de um implante ortopédico, podendo ser classificada em precoce (<3 meses), tardia (3 meses a 2 anos) e tardia (>2 anos). 28 As infecções precoces ocorrem como resultado da inoculação perioperatória direta. As infecções tardias podem ser causadas pela inoculação perioperatória de uma bactéria menos virulenta ou de uma fonte hematogênica. As infecções de início tardio são mais comumente causadas por uma infecção remota que leva à disseminação hematogênica da superfície do implante ou do espaço articular por bactérias nocivas. As más condições do hospedeiro podem piorar este processo. 25 , 28 Pacientes com história de IAP tiveram maior risco de desenvolver IAP em uma ATQ ou ATJ subsequente. 29
Em 2011, a Sociedade de Infecções Musculosqueléticas propôs um conjunto único de critérios para IAP, que foram posteriormente revisados ​​na Reunião de Consenso Internacional (ICM) sobre IAP. O diagnóstico de IAP pode ser estabelecido se ocorrer um dos três critérios principais a seguir: duas culturas periprotéticas positivas com organismos idênticos; um trato sinusal comunicando-se com a articulação; tendo três dos seguintes critérios menores: (a) proteína C reativa (PCR) sérica elevada e taxa de hemossedimentação (VHS), (b) contagem elevada de glóbulos brancos (leucócitos) no líquido sinovial, (c) neutrófilos polimorfonucleares elevados no líquido sinovial porcentagem, (d) análise histológica positiva de tecido periprotético e (e) uma única cultura positiva de tecido ou fluido periprotético. 30,31 Clinicamente , entretanto, a IAP pode estar presente sem atender a todos esses critérios. Algumas revisões rotuladas como “soltura asséptica” podem, em vez disso, ser solturas sépticas não diagnosticadas causadas por organismos de baixo grau ou menos virulentos. 32 , 33
A IAP geralmente é iniciada pela adesão bacteriana e subsequente formação de biofilme, que é um mecanismo de ação chave para infecções relacionadas a estafilococos. 34,35 Os organismos infecciosos criam um microambiente para promover o crescimento e o sequestro dos mecanismos de defesa do hospedeiro .
 Uma vez colocado dentro do corpo, o implante fica rapidamente revestido com adesinas do hospedeiro ( por exemplo, fibronectina, fibrina, fibrinogênio , etc. ) dentro do fluido extracelular do hospedeiro. A fibronectina é particularmente importante na adesão de Staph, uma vez que as proteínas de ligação à fibronectina promovem a adesão de espécies de Staph ao substrato. 36 
O implante revestido com estas proteínas fornece um biofilme de grande superfície ao qual as bactérias flutuantes podem se fixar. 37 Esta adesão foi recentemente denominada adesão intercelular polissacarídica (PIA) e foi considerada um requisito para a formação de biofilme bacteriano em espécies de Staph. 38 
A substância polimérica extracelular dos biofilmes é composta em grande parte por polissacarídeos que encapsulam colônias bacterianas, filtram produtos químicos antimicrobianos, previnem a perfusão de antibióticos e limitam a eficácia farmacêutica. 39 Usando análises genômicas, Li et al. descobriram que as células mortas nos biofilmes poderiam atuar como doadoras de um determinante de resistência a antibióticos codificado cromossomicamente. 40
Após rapidamente a adesão inicial, uma fina camada de limo produzida pelo organismo afetado induz inflamação nas defesas do hospedeiro. 37 A formação de biofilme e a produção de limo são os processos proeminentes pelos quais estes organismos podem escapar aos sistemas de defesa do hospedeiro. 
Staph pode se ligar e colonizar superfícies mucocutâneas e sabe-se que S. aureus invade e persiste nas células hospedeiras. 41 Ironicamente, descobriu-se também que o Staph invade e coloniza células do sistema imunológico, como macrófagos e neutrófilos. 41 Não está claro como os organismos são internalizados e permanecem resistentes aos lisossomas dentro da célula hospedeira, causando virulência mínima durante longos períodos de tempo. 42 Além disso, o Staph pode produzir as chamadas variantes do cólon pequeno (SCV), que podem resultar numa virulência alterada e num perfil de resistência aos antibióticos. 43,44 Essas características resultam ainda em dificuldade de erradicação de infecções .
Estudos que utilizam técnicas especializadas, incluindo sonicação para remover bactérias aderentes e detecção direta usando várias formas de microscopia, confirmaram que as bactérias estão presentes em muitos casos com cultura negativa. 
Isto levou à sugestão de que pelo menos alguns casos de implantes ortopédicos que falharam e que foram considerados afrouxamento asséptico com base na falha no isolamento de bactérias podem, na verdade, ter uma etiologia infecciosa. 
Além dos biofilmes, os resultados de cultura falso-negativos incluem a falha no reconhecimento de pequenas variantes de colônias induzidas durante o crescimento in vivo e a presença de bactérias no interior das células hospedeiras, incluindo osteoblastos. É importante ressaltar que as bactérias que persistem como pequenas variantes de colônias dentro de biofilmes e/ou dentro de osteoblastos também podem ser uma explicação para a natureza recorrente da infecção musculoesquelética. 33
2.3. Fisiopatologia da osteomielite pós-traumática
-O termo “osteomielite pós-traumática” geralmente implica infecções ósseas após fratura exposta ou tratamento aberto de fraturas fechadas com haste intramedular ou placa para estabilização da fratura. A fisiopatologia da osteomielite traumática varia muito dependendo dos ossos envolvidos, das características da lesão inicial e das condições do paciente.
-Ao contrário da IAP que se inicia na cavidade articular afetada ou na medula óssea periprotética, as fraturas expostas apresentam alto risco de contaminação transcutânea de bactérias e não união em comparação com as fraturas fechadas. A infecção pode afetar diretamente os tecidos moles, o osso cortical e a medula óssea ao redor do local da fratura. 
-Quando o tecido ósseo está envolvido, as bactérias proliferam e induzem uma reação inflamatória aguda, resultando em necrose do osso aprisionado. A bactéria e a inflamação se espalham pela diáfise do osso e podem se infiltrar nos sistemas Haversianos e no periósteo, o que compromete a formação de calo e resulta em uma não união infectada da fratura. 3 , 45 , 46
Vários modelos animais foram desenvolvidos para imitar a infecção óssea associada a fraturas observada em humanos. Clinicamente, os danos ósseos observados nas fraturas expostas variam de paciente para paciente, dependendo das características da fratura. É tecnicamente difícil modelar com exatidão as fraturas expostas observadas em pacientes humanos. Muitos investigadores utilizaram uma osteotomia ou modelo de defeito ósseo para imitar a infecção óssea associada à fratura, a fim de elucidar ainda mais as alterações patológicas durante a progressão da osteomielite nos locais da fratura. A contaminação por S. aureus ou S. epidermidis tem sido usada para a criação de modelos animais infectados de osteomielite sem união. 46 , 47
-Em um modelo de rato com infecção óssea induzida por S. aureus após osteotomia tibial, análises de citocinas e quimiocinas de homogeneizados de tecido ósseo mostraram que o osso infectado tinha concentrações aumentadas de mediadores pró-inflamatórios, incluindo interleucina-1β (IL-1β) e proteína inflamatória de macrófagos-2 ( MIP-2) etc. já no primeiro dia após a infecção.
- Os dados também revelaram quantidades aumentadas de IL-10, um protótipo de uma citocina anti-inflamatória Th2, em todos os animais infectados. Histologicamente, foram encontrados acúmulos de células imunocompetentes ou granulócitos nos locais das osteotomias. Células positivas para fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) raramente foram 
observadas no primeiro dia de pós-operatório, mas mais frequentemente no dia 42, localizadas predominantemente