LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

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LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
- é uma doença autoimune na qual órgãos e
células sofrem algum dano inicialmente mediado
por anticorpos e imunocomplexos ligados aos
tecidos.
- Na maioria dos pacientes, os autoanticorpos
estão presentes por alguns anos antes que
apareçam os primeiros sintomas clínicos.
Noventa por cento dos pacientes são mulheres
em idade fértil;
PATOGÊNESE
- As interações entre os genes de suscetibilidade
e os fatores ambientais levam a respostas
imunes anormais, que variam entre diferentes
pacientes.
- Essas respostas podem incluir
(1) a ativação da imunidade inata (células
dendríticas, monócitos/macrófagos) pelo DNA
com CpG, pelo DNA nos imunocomplexos, pelo
DNA ou pelo RNA viral, e pelo RNA nos
antígenos próprios de RNA/proteína;
(2) limiares de ativação mais baixos e vias de
ativação anormais nas células da imunidade
adaptativa (linfócitos T e B maduros);
(3) células T reguladoras CD4+ e CD8+, células
B e células supressoras mieloides ineficazes, e
(4) clearance reduzido de imunocomplexos e
células apoptóticas.
- Os antígenos próprios (DNA/proteína
nucleossomal; RNA/proteína em Sm, Ro e La;
fosfolipídeos) são reconhecidos pelo sistema
imune nas bolhas da superfície de células
apoptóticas; assim, autoantígenos,
autoanticorpos e imunocomplexos persistem por
períodos prolongados, tornando possível o
desenvolvimento de inflamação e doença.
A ativação da célula imune é acompanhada pela
secreção aumentada de interferons (IFNs) dos
tipos 1 e 2 pró-inflamatórios, fator de necrose
tumoral α (TNF-α), interleucina (IL) 17 e as
citocinas que induzem maturação/sobrevivência
da célula B, fator ativador de células B
(BLyS/BAFF) e IL10.
- A regulação positiva de genes induzida pelos
IFNs é uma “assinatura” genética nas células do
sangue periférico de 50 a 60% dos pacientes
com LES.
- A produção reduzida de outras citocinas
também contribui para o LES: céls T e NK do
lúpus não produzem IL-2 e fator transformador
do crescimento B suficientes para induzirem e
sustentarem as céls T CD8+ e CD4+
reguladoras.
- As anormalidades resultam na manutenção da
produção de anticorpos e imunocomplexos;
- subpopulações patogênicas ligam-se a
tecidos-alvo, com a ativação do complemento,
levando à liberação de citocinas, quimiocinas,
peptídeos vasoativos, oxidantes e enzimas
proteolíticas. Esse fato leva à ativação de
múltiplas células teciduais (células endoteliais,
macrófagos fixados aos tecidos, células
mesangiais, podócitos, células epiteliais do
túbulo renal) e ao influxo de células T e B,
monócitos/macrófagos e células dendríticas nos
tecidos-alvo. Durante a inflamação crônica, o
acúmulo de fatores do crescimento e de produtos
da oxidação crônica contribui para o dano
tecidual irreversível a glomérulos, artérias,
pulmões e outros tecidos.
- Doença multigênica: vários genes juntos para
levar ao dano. Caso estejam presentes variações
suficientes que conferem predisposição, a
doença acontecerá.
- Os genes associados com susceptibilidade
aumentada ao LES ou à nefrite do lúpus. As
interações genético-ambientais levam a
respostas imunes anormais que geram
autoanticorpos patogênicos e imunocomplexos
que se depositam no tecido e ativam o
complemento, causam inflamação e ao longo do
tempo levam a dano irreversível do órgão.
- O sexo feminino é permissivo para o LES, com
papel evidente sendo desempenhado pelos
efeitos hormonais, pelos genes do cromossomo
X e pelas diferenças epigenéticas entre os
gêneros. As fêmeas de muitas espécies de
mamíferos produzem respostas de anticorpos
mais altas que os machos.
- As mulheres expostas aos contraceptivos orais
que contêm estrogênio ou que recebem
reposição hormonal apresentam um risco maior
de vir a desenvolver LES (1,2-2 vezes).
- O estradiol liga-se aos receptores dos linfócitos
T e B, aumentando a ativação e a sobrevida
daquelas células, favorecendo, assim, a
ocorrência de respostas imunes prolongadas. Os
genes do cromossomo X que influenciam o LES,
como o TREX-1, podem desempenhar um papel
na predisposição.
- Estímulos ambientais podem infuenciar o LES,
como luzes UV (torna as céls antigênicas),
algumas infecções induzem respostas imunes
normais que envolvem determinadas células T e
B que reconhecem os antígenos próprios; tais
células não são reguladas de maneira
apropriada, ocorrendo a produção de
autoanticorpos.
- A maioria dos pacientes com LES possui
autoanticorpos por três anos ou mais anteriores
aos primeiros sintomas de doença, sugerindo
que a regulação controla o grau de
autoimunidade por vários anos antes que as
quantidades e qualidades dos autoanticorpos,
bem como células B e T patogênicas, possam
causar uma doença clínica.
- EBV consegue desencadear o LES em
indivíduos suscetíveis e crianças e adultos com
LES são mais suscetíveis à infecção pelo EBV.
- tabagismo e exposição à sílica elevam o risco.
- a interação entre a suscetibilidade genética,
o ambiente, o gênero e as respostas imunes
anormais resulta em autoimunidade.
PATOLOGIA
- No LES, as biópsias da pele afetada mostram
deposição de imunoglobulina (Ig) na junção
derme-epiderme (JDE), lesão dos queratinócitos
basais e inflamação dominada pelos linfócitos T
na JDE, bem como ao redor dos vasos
sanguíneos e dos apêndices dérmicos;
- Nas biópsias renais, o padrão e a gravidade da
lesão são importantes para fazer um diagnóstico
e escolher a melhor terapia → Nefrite lúpica.
DIAGNÓSTICO
- elementos clínicos e autoanticorpos
característicos de acordo com os critérios:
* Biópsia renal vista como LS qualifica para
classificação como LES mesmo que nenhuma
outra característica acima esteja presente;
* A presença de quaisquer 4 critérios (pelo
menos 1 de cada categoria) qualifica o pcte
como possuidor de LES
MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS
- Cerca de 85% dos pacientes apresentam
doença ativa contínua (enquanto estão sendo
tratados) ou um ou mais surtos de doença ativa
anualmente. As remissões completas
permanentes (ausência de sintomas sem
tratamento) são raras.
- Os sintomas sistêmicos, em particular fadiga e
mialgias/artralgias, estão presentes na maior
parte do tempo. A enfermidade sistêmica grave
que torna necessária a terapia com
glicocorticoides pode ocorrer com febre,
prostração, redução ponderal e anemia com ou
sem outras manifestações dos órgãos-alvo.
MUSCULOESQUELÉTICAS:poliartrite
intermitente, de leve a incapacitante,
caracterizada por tumefação dos tecidos moles e
hipersensibilidade nas articulações e/ou tendões,
mais comumente nas mãos, nos punhos e nos
joelhos.
CUTÂNEAS: O lúpus eritematoso discoide (LED)
é a dermatite crônica mais comum no lúpus; as
lesões são aproximadamente circulares, com
margens eritematosas hiperpigmentadas e
escamosas, ligeiramente elevadas, e centros
atróficos despigmentados, nos quais todos os
apêndices dérmicos estão permanentemente
destruídos. As lesões podem ser desfigurantes,
em particular na face e no couro cabeludo.
- A erupção cutânea aguda mais comum do LES
é um eritema fotossensível ligeiramente elevado,
ocasionalmente escamoso, na face (em
particular nas bochechas e no nariz – a erupção
cutânea tipo “borboleta”), nas orelhas, no queixo,
na região com formato de V do pescoço, na parte
superior das costas e nas superfícies extensoras
dos braços.
RENAL: A nefrite costuma ser a manifestação
mais grave do LES, em particular porque a
nefrite e a infecção constituem as principais
causas de mortalidade na primeira década da
doença. Levando-se em conta que a nefrite é
assintomática na maioria dos pacientes com
lúpus, um exame de urina deve ser solicitado a
qualquer pessoa com suspeita de LES.
Classificação histológica.A biópsia renal é
recomendada para cada paciente de LES que
apresente qualquer evidência clínica de nefrite.
- Se a glomerulonefrite proliferativa difusa
(GNPD) não for tratada, quase todos pctes
desenvolverão Doença Renal em Estágio
Terminal (DRET).
SISTEMA NERVOSO: Comum a disfunção
cognitiva, como dificuldades de memória e
raciocínio. As cefaleias também são comuns.
Pode haver psicose.
OCLUSÕES VASCULARES: prevalência dos
AIT, AVE e IAM. Ateroscleroseacelerada.
PULMONAR: pleurite com ou sem derrame
pleural.
CARDÍACA: pericardite.
HEMATO: anemia, normocrômica normocítica.
EXAMES LABORATORIAIS
- estabelecer ou excluir diagnóstico, acompanhar a
evolução da doença e identificar os efeitos adversos das
terapias.
- Do ponto de vista diagnóstico, os autoanticorpos mais
importantes a serem identificados são os FANs porque o
teste é positivo em > 95% dos pacientes, em geral no início
dos sintomas.
TESTES PARA AUTOANTICORPOS
Do ponto de vista diagnóstico, os autoanticorpos mais
importantes a serem identificados são os FANs porque o
teste é positivo em > 95% dos pacientes, em geral no
início dos sintomas. Uns poucos pacientes desenvolvem
FAN um ano após o início dos sintomas; assim, os testes
repetidos podem ser úteis. Os testes de FAN utilizando
métodos de imunofluorescência são mais confiáveis do que
os ensaios de ELISA e/ou os ensaios com beads, que
apresentam menos especificidade.
Os altos títulos dos anticorpos IgG para o DNA de fita dupla
(dsDNA, de double-stranded DNA) (porém não para o DNA
de fita simples) são específicos para LES. O ELISA e as
reações imunofluorescentes dos soros com o dsDNA no
flagelado Crithidia luciliae possuem uma sensibilidade de
cerca de 60% para o LES; a identificação do anti-dsDNA de
alta avidez no ensaio de Farr não é tão sensível, porém
pode se correlacionar melhor com o risco de nefrite. Os
títulos de antidsDNA variam com o passar do tempo. Em
alguns pacientes, os aumentos nas quantidades de
anti-dsDNA prenunciam uma exacerbação, em particular da
nefrite ou da vasculite, em especial quando associados a
níveis reduzidos das proteínas do complemento C3 ou C4.
Anticorpos anti-Sm também são específicos para o LES
e auxiliam no diagnóstico; anticorpos anti-Sm em geral
não se correlacionam com a atividade da doença ou com as
manifestações clínicas. Os anticorpos antifosfolipídeos
não são específicos do LES, porém sua presença
preenche um critério de classificação, e eles identificam
pacientes que apresentam risco aumentado de
coagulação venosa ou arterial, trombocitopenia e perda
fetal.
Mulheres em idade fértil com LES deverão ser analisadas
em relação à presença de anticorpos antifosfolipídeos (risco
de possível episódio clínico de trombose) e anti-Ro, pois
ambos os anticorpos possuem o potencial para causar
lesão fetal.
TESTES PADRONIZADOS PARA O DIAGNÓSTICO
Os testes de rastreamento para hemograma completo,
contagem de plaquetas e exame de urina podem identificar
as anormalidades que contribuem para a realização do
diagnóstico e que influenciam as decisões terapêuticas.
TERAPIAS CONSERVADORAS PARA O TRATAMENTO
DE DOENÇAS NÃO FATAIS
Entre os pacientes com fadiga, dor e autoanticorpos
indicativos de LES, porém sem comprometimento de órgão
significativo, o tratamento pode ter como meta a supressão
dos sintomas. Os analgésicos e os antimaláricos são
elementos fundamentais. Os AINEs são
analgésicos/anti-inflamatórios úteis, em particular nos casos
de artrite/artralgias.
Entretanto, dois problemas importantes indicam cautela ao
se utilizar os AINEs. Primeiro, os pacientes com LES, em
comparação com a população geral, apresentam maior
risco de meningite asséptica induzida por AINEs, de
transaminases séricas elevadas, de hipertensão e de
disfunção renal. Segundo, todos os AINEs, em particular os
que inibem especificamente a cicloxigenase 2, podem
elevar o risco de infarto do miocárdio. O paracetamol, usado
para o controle da dor, pode ser uma boa estratégia, porém
os AINEs são mais efetivos em alguns pacientes. Seus
riscos relativos, em comparação com a terapia com
pequenas doses de glicocorticoides, ainda não foram
estabelecidos. Os antimaláricos (hidroxicloroquina,
cloroquina e quinacrina) costumam reduzir a dermatite, a
artrite e a fadiga. Se a qualidade de vida for inadequada,
apesar dessas medidas conservadoras, será necessário
recorrer ao tratamento com pequenas doses de
glicocorticoides sistêmicos. O médico também pode
considerar o tratamento com belimumabe (anti-BLyS)
nesses pacientes, embora ensaios clínicos publicados
tenham envolvido pacientes que não responderam às
terapias conservadoras. A dermatite lúpica deverá ser
tratada com filtros solares tópicos, antimaláricos,
glicocorticoides tópicos e/ou tracolimo, e, em casos graves
ou na ausência de resposta, glicocorticoides sistêmicos com
ou sem micofenolato de mofetila.
O suporte do tratamento para quaisquer manifestações
inflamatórias do LES que representam ameaça à vida ou a
um órgão é representado pelos glicocorticoides sistêmicos
(0,5-1 mg/kg/dia por VO ou 500-1.000 mg de succinato
sódico de metilprednisolona IV diariamente por três dias,
seguidos por 0,5 a 1 mg/kg/dia de prednisona ou
equivalente).
Os agentes citotóxicos/imunossupressores acrescentados
aos glicocorticoides são recomendados para tratar o LES
grave.
LÚPUS INDUZIDO POR FÁRMACOS
Esta é uma síndrome de FAN positivo associada a
sintomas, como febre, mal-estar, artrite ou intensas
artralgias/mialgias, serosite e/ou exantema. A síndrome
aparece durante a terapia com certas medicações e
agentes biológicos, é predominante em brancos, demonstra
menor predileção feminina que o LES, raramente acomete
os rins ou o cérebro, raramente está associada ao
anti-dsDNA, mostra-se associada comumente a anticorpos
anti-histonas e costuma regredir ao longo de várias
semanas após a interrupção da medicação responsável. A
lista de substâncias que podem induzir a doença
semelhante ao lúpus é longa. Entre as mais frequentes
estão os antiarrítmicos procainamida, disopiramida e
propafenona; o anti-hipertensivo hidralazina; vários
inibidores da enzima conversora da angiotensina e
betabloqueadores; o antitireoideo propiltiouracila; os
antipsicóticos clorpromazina e lítio; os anticonvulsivantes
carbamazepina e fenitoína; os antibióticos isoniazida,
minociclina e nitrofurantoína; o antirreumático
sulfassalazina; o diurético hidroclorotiazida; os
anti-hiperlipidêmicos lovastatina e sinvastatina; e os IFNs e
os inibidores de TNF. Em geral, o FAN aparece antes dos
sintomas; no entanto, muitas das medicações mencionadas
induzem o FAN nos pacientes que nunca desenvolveram
sintomas de lúpus induzido por fármaco. É apropriado
realizar testes para a identificação do FAN ao primeiro sinal
de sintomas relevantes e utilizar os resultados dos testes
para ajudar a decidir se o agente suspeito deve ou não ser
interrompido.