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Reimpressão oficial do UpToDate www.uptodate.com © 2024 UpToDate, Inc. e/ou suas afiliadas. Todos os direitos reservados. Epidemiologia, patogênese e genética da doença de Parkinson INTRODUÇÃO A doença de Parkinson (DP) é a principal causa de parkinsonismo, uma síndrome que se manifesta por tremor de repouso, rigidez, bradicinesia e instabilidade postural. A DP é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns da idade adulta e uma das principais causas de morbidade e mortalidade neurológica em todo o mundo. As características clínicas da DP surgem em parte da degeneração progressiva dos neurônios produtores de dopamina nos gânglios da base, incluindo a substância negra no mesencéfalo, mas a degeneração dos neurônios não-dopaminérgicos está implicada em muitos sintomas motores e não motores. Assim, a depleção de dopamina e a perda de outros neurotransmissores são responsáveis pelo fenótipo motor clássico, bem como por uma ampla gama de manifestações não motoras e neuropsiquiátricas que afetam a função e a qualidade de vida. A causa ou gatilho etiológico da neurodegeneração na DP ainda é desconhecido na maioria dos casos. No entanto, um progresso notável foi alimentado por descobertas sobre a anatomia e função dos gânglios da base, melhor caracterização de anormalidades neuropatológicas e neuroquímicas e estudos de formas genéticas e experimentais de parkinsonismo [ 1 ]. Este tópico revisará a epidemiologia, patologia, patogênese e genética da DP. As características clínicas, diagnóstico e tratamento da DP são revisados separadamente: ® �����: Joseph Jankovic, MD ������ �� �����: Howard I Hurtig, MD ������ �������: Abril F Eichler, MD, MPH Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências são disponibilizadas e nosso processo de revisão por pares é concluído. Revisão da literatura atualizada até: fevereiro de 2024. Última atualização deste tópico: 14 de março de 2024. (Veja "Manifestações clínicas da doença de Parkinson" .)● (Veja "Diagnóstico e diagnóstico diferencial da doença de Parkinson" .)● https://www.uptodate.com/ https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/1 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/contributors https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/contributors https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/contributors https://www.uptodate.com/home/editorial-policy https://www.uptodate.com/home/editorial-policy https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-parkinson-disease?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-differential-diagnosis-of-parkinson-disease?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link CONTEXTO HISTÓRICO A DP foi descrita pela primeira vez por James Parkinson em seu Ensaio sobre a Paralisia Agitante de 1817. No entanto, há algumas evidências de que uma doença conhecida como "kampavata", que consiste em tremores (kampa) e falta de movimento muscular (vata), existia no antigo sistema médico indiano, Ayurveda, já há 4.500 anos [2 ] . A planta Mucuna pruriens foi usada nos tempos antigos para tratar os sintomas e mais tarde descobriu-se que continha levodopa [ 3 ]. A patologia da DP não foi bem compreendida até o início do século 20, quando o patologista alemão Frederick Lewy, em 1912, relatou inclusões citoplasmáticas neuronais em diversas regiões do cérebro. Em 1919, Tretiakoff observou que a anormalidade mais crítica na DP era a perda de neurônios na substância negra pars compacta (SNc) do mesencéfalo. Na década de 1950, os investigadores descobriram a importância da dopamina e sua depleção dos gânglios da base como a chave para a compreensão da fisiopatologia e da bioquímica patológica da DP [ 4 ]. EPIDEMIOLOGIA Incidência e prevalência — A DP é uma fonte crescente de incapacidade e mortalidade entre distúrbios neurológicos. A prevalência estimada é de 94 casos por 100.000 pessoas, ou aproximadamente 0,3 por cento na população geral com 40 anos de idade ou mais [ 5,6 ]. A incidência anual de novos casos varia de 8 a 18,6 por 100.000 pessoas-ano [ 7 ]. A incidência e prevalência da DP estão aumentando. No ano de 2016, a prevalência global estimada da DP era de 6,1 milhões de pessoas, aumentando de 2,5 milhões em 1990 [ 6 ]. Uma tendência semelhante foi observada na mortalidade ajustada por idade por DP [ 8 ]. Embora o envelhecimento da população mundial seja responsável por grande parte do aumento em números absolutos, a incidência ajustada à idade também está a aumentar, por razões que não são totalmente compreendidas. Fatores de risco (Veja "Comprometimento cognitivo e demência na doença de Parkinson" .)● (Veja "Tratamento farmacológico inicial da doença de Parkinson" .)● (Consulte "Gerenciamento de sintomas não motores na doença de Parkinson" .)● (Consulte "Manejo não farmacológico da doença de Parkinson" .)● (Veja "Abordagem paliativa para doença de Parkinson e distúrbios parkinsonianos" .)● Idade – A idade é o fator de risco mais importante para DP. A incidência e a prevalência aumentam constantemente em adultos a partir da quinta década [ 5 ]. No entanto, a DP ● https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/2 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/3 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/4 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/5,6 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/7 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/6 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/8 https://www.uptodate.com/contents/cognitive-impairment-and-dementia-in-parkinson-disease?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/initial-pharmacologic-treatment-of-parkinson-disease?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/management-of-nonmotor-symptoms-in-parkinson-disease?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/nonpharmacologic-management-of-parkinson-disease?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/palliative-approach-to-parkinson-disease-and-parkinsonian-disorders?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/5 não é uma doença exclusiva dos idosos. Aproximadamente 25 por cento das pessoas com DP são diagnosticadas antes dos 65 anos. Sexo - Os homens têm um risco maior de DP do que as mulheres em uma proporção de aproximadamente 1,4: 1 [ 6 ]. No entanto, uma diferença entre os sexos não está presente em todos os estudos e, numa meta-análise, uma diferença significativa na prevalência por sexo só estava presente na faixa etária dos 50 aos 59 anos [5 ] . Fatores associados à menor exposição ao estrogênio ao longo da vida (por exemplo, menopausa precoce, maior paridade) foram associados ao aumento do risco de DP em mulheres [ 9 ]. Este efeito também foi sugerido por estudos em mulheres submetidas à ooforectomia na pré-menopausa. (Veja "Ooforectomia eletiva ou conservação ovariana no momento da histerectomia", seção sobre 'Função cognitiva e doença neurológica' .) ● Genética – Uma história familiar de DP em um parente de primeiro grau está associada a um aumento de duas a três vezes no risco de DP [ 10 ]. As formas monogênicas de DP representammenos de 10% dos casos de DP e abrangem padrões de herança autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada ao X. A maioria tem uma idade de início mais jovem em comparação com a DP esporádica. (Veja 'Genética' abaixo.) ● Além das formas monogênicas da DP, as variantes patogênicas heterozigóticas no gene da glicocerebrosidase 1 ( GBA1 ) são outro importante fator de risco genético para a DP. Descobriu-se também que outros genes que codificam enzimas lisossomais alteram o risco. (Veja 'Gene da Glucocerebrosidase' abaixo e 'Outros genes lisossômicos' abaixo.) Exposições ambientais – Um grande número de exposições ambientais foi identificado como factores de risco para DP em estudos epidemiológicos. Os exemplos incluem o seguinte: ● Exposição a pesticidas [ 10-17 ]• Exposição à poluição do ar, incluindo dióxido de nitrogênio e partículas finas [ 18,19 ]• Alto consumo de laticínios [ 20,21 ]• Viver em áreas urbanas ou industriais com alta liberação de cobre, manganês ou chumbo [ 22 ] • Exposição a solventes de hidrocarbonetos, particularmente tricloroetileno [ 23,24 ]• Viver em áreas rurais [ 10 ]• Trabalho agrícola ou agrícola [ 10 ]• O uso de água de poço [ 10,25 ]• Alta ingestão de ferro na dieta, especialmente em combinação com alta ingestão de manganês [ 26 ] • Níveis reduzidos de vitamina D dietética e derivada da luz solar [ 27-29 ]• Paradoxalmente, outros dados sugerem que a mortalidade por DP aumenta entre pessoas com ocupações socioeconómicas mais elevadas (por exemplo, educação, https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/6 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/5 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/9 https://www.uptodate.com/contents/elective-oophorectomy-or-ovarian-conservation-at-the-time-of-hysterectomy?sectionName=Cognitive%20function%20and%20neurologic%20disease&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&anchor=H21231441&source=see_link#H21231441 https://www.uptodate.com/contents/elective-oophorectomy-or-ovarian-conservation-at-the-time-of-hysterectomy?sectionName=Cognitive%20function%20and%20neurologic%20disease&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&anchor=H21231441&source=see_link#H21231441 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10-17 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/18,19 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/20,21 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/22 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/23,24 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10,25 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/26 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/27-29 Fatores de proteção — As associações negativas ou fatores de proteção mais consistentemente identificados para a DP são o tabagismo, o consumo de cafeína e o exercício físico. Uma variedade de medicamentos e classes de medicamentos foram identificados como potencialmente protetores em estudos observacionais, mas nenhum ainda foi confirmado em ensaios prospectivos. informática e matemática, direito, arquitetura e engenharia), onde a exposição a toxinas é improvável, enquanto a mortalidade por DP diminui entre pessoas com ocupações socioeconómicas mais baixas. (por exemplo, mineração e perfuração, transporte e movimentação de materiais, construção) onde a exposição a toxinas é mais provável [ 30,31 ]. Comorbidades – Uma variedade de doenças médicas e psiquiátricas no início ou na meia-idade foram associadas ao aumento do risco de DP em estudos observacionais. Entre os fatores de risco identificados de forma mais consistente estão: ● Excesso de peso corporal e síndrome metabólica [ 32,33 ]• Diabetes mellitus tipo 2 [ 34-36 ]• História de lesão cerebral traumática [ 37-39 ]• História de melanoma ou câncer de próstata [ 40-45 ]• Vários relatórios, incluindo vários grandes estudos de caso-controle de base populacional, encontraram uma associação entre depressão e o subsequente desenvolvimento de DP [ 46–51 ]. Esses achados sugerem que a depressão é um fator de risco para a DP ou um sintoma prodrômico da DP. Da mesma forma, metanálises de estudos observacionais sugerem que uma história anterior de constipação é uma manifestação precoce da DP ou um fator de risco para DP [ 10,52 ]. Tabagismo – Uma correlação inversa consistente e robusta entre tabagismo e risco de DP foi identificada em vários grandes estudos de coorte e meta-análises [ 1,10,53-56 ]. Em uma meta-análise de 26 estudos observacionais, o risco de DP foi mais de duas vezes menor para fumantes atuais em comparação com nunca fumantes (risco relativo [RR] 0,44, IC 95% 0,39-0,50) [ 10 ]. Além disso, o risco de DP foi menor para os fumantes que nunca fumaram em comparação com os que nunca fumaram (RR 0,64, IC 95% 0,60- 0,69). Um efeito neuroprotetor da nicotina foi proposto como uma possível explicação para essas observações, embora ensaios randomizados de nicotina em pacientes com DP não tenham demonstrado benefício [ 57,58 ]. Outros componentes não nicotínicos da fumaça também são de interesse, incluindo monóxido de carbono de baixo nível e inibidores da monoamina oxidase [ 59 ]. ● Uma hipótese alternativa é que os pacientes que desenvolvem DP têm menos probabilidade de fumar, ou têm maior probabilidade de parar de fumar, do que aqueles que não desenvolvem DP. Esta explicação alternativa postula que, como a dopamina é https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/30,31 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/32,33 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/34-36 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/37-39 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/40-45 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/46-51 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10,52 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/1,10,53-56 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/57,58 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/59 um componente integral do sistema de recompensa do cérebro, as pessoas que mais tarde desenvolverão sinais de DP não se envolvem em comportamentos de busca de recompensa, como fumar, porque a dopamina está significativamente esgotada nos gânglios da base anos antes dos sintomas. de PD aparecem [ 60-62 ]. Outros levantam a hipótese de que a tendência a fumar representa um comportamento de risco e que a tolerância geral ao risco como uma característica geneticamente determinada está causalmente relacionada à DP [ 63 ]. Cafeína – A ingestão de café e cafeínatem sido associada a menor risco de DP em meta- análises e grandes estudos de coorte [ 10,55,64,65 ]. ● Exercício – O exercício aeróbico e a atividade física podem proteger contra o desenvolvimento da DP [ 66-68 ]. Em uma meta-análise de oito estudos prospectivos em mais de 500.000 indivíduos, a atividade física moderada a vigorosa foi associada a uma redução de aproximadamente 30% no RR da DP [ 69 ]. Contudo, uma explicação alternativa para a associação é a causalidade invertida, visto que a redução da atividade física pode ser um sinal pré-clínico de DP. ● Ibuprofeno – Há evidências de várias meta-análises de que o ibuprofeno pode estar associado a um risco reduzido de DP [ 70-73 ]. Os dados relativos a outros anti- inflamatórios não esteróides (AINEs) são conflitantes, com algumas meta-análises descobrindo que os AINEs estão associados a um risco reduzido de DP [ 10,71 ] e outras não encontrando nenhuma associação significativa [ 70,72,73 ]. ● Estatinas – A relação entre o uso de estatinas, os níveis lipídicos e a DP permanece incerta, apesar de numerosos estudos observacionais. Algumas metanálises sugerem que as estatinas estão associadas a um menor risco de DP [ 74,75 ], enquanto outras concluem que o aparente efeito protetor do uso de estatinas é explicado, pelo menos em parte, pela falha no ajuste para fatores de confusão [ 76 ]. No entanto, outros estudos observacionais descobriram que o uso de estatinas está associado a um maior risco de incidência e progressão da DP [ 77,78 ]. ● Os dados prospectivos disponíveis, embora limitados, não apoiam o uso de estatinas para fins de neuroproteção na DP. Em um estudo randomizado entre 235 pacientes com DP moderada associada a complicações motoras, os escores motores aos 24 meses foram não significativamente piores no braço da sinvastatina em comparação com o braço do placebo (1,52 pontos a mais de deterioração, IC 80% -0,77 a 3,80) [ 79 ]. Por outro lado, um estudo menor de lovastatina em pacientes com DP em estágio inicial encontrou uma melhora não significativa, de aproximadamente 3 pontos, nos escores motores às 48 semanas em comparação com o placebo, que diminuiu após um período de eliminação, sugerindo possíveis efeitos sintomáticos em vez de efeitos neuroprotetores [ 80 ]. Estudos maiores são necessários. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/60-62 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/63 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10,55,64,65 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/66-68 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/69 https://www.uptodate.com/contents/ibuprofen-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/70-73 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/10,71 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/70,72,73 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/74,75 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/76 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/77,78 https://www.uptodate.com/contents/simvastatin-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/79 https://www.uptodate.com/contents/lovastatin-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/80 FISIOPATOLOGIA O defeito central na DP é a depleção de dopamina dos gânglios da base. Isto resulta em grandes perturbações nas conexões com o tálamo e o córtex motor e resulta nos sinais parkinsonianos clássicos de bradicinesia e rigidez. Circuitos dos gânglios da base - Os gânglios da base, às vezes chamados de sistema extrapiramidal, incluem a substância negra, corpo estriado (caudado e putâmen), globo pálido (GP), núcleo subtalâmico (STN) e tálamo. A entrada cortical para os gânglios da base proveniente da área motora suplementar pré- frontal, da amígdala e do hipocampo é excitatória, mediada pelo neurotransmissor glutamato. Os neurônios da substância negra pars compacta (SNc) fornecem importantes estímulos dopaminérgicos ao estriado e exercem influências excitatórias e inibitórias sobre os neurônios de saída do estriado. A interação entre as vias aferentes e eferentes é mediada por interneurônios do estriado, que utilizam a acetilcolina como principal neurotransmissor. O sistema de saída do estriado é mediado pelo neurotransmissor inibitório ácido gama- aminobutírico (GABA). A conexão entre o STN e o globo pálido interno (medial) (GPi) e entre o STN e o globo pálido externo (lateral) (GPe) é excitatória, mediada pelo glutamato. Medicamentos que melhoram a glicólise – Terazosina , doxazosina e alfuzosina são antagonistas dos receptores alfa-1-adrenérgicos usados para tratar hipertensão e hiperplasia prostática benigna que se ligam à fosfoglicerato quinase 1 (PGK1) e aumentam o metabolismo energético. Em modelos celulares e animais, o aumento da glicólise reduz a progressão da DP [ 81 ]. Em vários estudos de grandes bancos de dados, o uso de terazosina, doxazosina ou alfuzosina foi associado à redução do risco de DP ou progressão da DP em comparação com o não uso ou uso de tansulosina , um antagonista do receptor alfa-1-adrenérgico que não possui atividade de PGK1 [ 81- 83 ]. Mais estudos são necessários para explorar prospectivamente um possível efeito protetor. ● Inibidores do sistema renina-angiotensina – Estudos pré-clínicos sugerem que a ativação do sistema renina-angiotensina pode promover a neurodegeneração na DP através de efeitos pró-oxidativos e/ou pró-inflamatórios; há interesse correspondente nos bloqueadores dos receptores da angiotensina como estratégia neuroprotetora [ 84,85 ]. Em vários estudos de coorte retrospectivos, o uso de um bloqueador do receptor da angiotensina foi associado a um menor risco de DP incidente em comparação com o não uso [ 86-88 ]. Ensaios clínicos são necessários para explorar ainda mais essas associações. ● https://www.uptodate.com/contents/terazosin-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/doxazosin-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/alfuzosin-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/81 https://www.uptodate.com/contents/tamsulosin-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/81-83 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/84,85 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/86-88 Cinco receptores distintos de dopamina (D1 a D5) foram clonados e caracterizados; eles são encontrados em todos os gânglios da base e no sistema límbico. Os receptores D1 e D2 estão altamente concentrados no estriado dorsal (motor) e são os mais relevantes para a fisiopatologia da DP porque são ativados pela via dopaminérgica originada no SNc e terminando no caudadoe no putâmen. Os receptores designados como D3, D4 e D5 são mais abundantes na parte mesolímbica ou emocional do cérebro (D3, D4) e no hipocampo / hipotálamo (D5) [ 89 ]. A deficiência de dopamina na via nigroestriatal, como a observada na DP, causa hipersensibilidade por desnervação dos receptores D1 e D2 [ 90 ]. Quando comparados com controles normais combinados, os receptores D2 no putâmen dorsal aumentam em 15% em pacientes com DP, enquanto os receptores D3 no sistema mesolímbico diminuem em 40 a 45% [ 91 ]. Estes resultados podem explicar a base para a hipersensibilidade dos receptores dopaminérgicos nigroestriatais (D2) que é observada na DP. Existem duas vias de saída do corpo estriado ( figura 1 ): Na DP, uma redução dos neurônios produtores de dopamina do complemento normal de aproximadamente 550.000 para o nível criticamente baixo de 100.000 leva à depleção de dopamina na substância negra e na via nigroestriatal para o caudado e putâmen. Isto, por sua vez, resulta em relativa hiperatividade da via indireta, desinibindo funcionalmente o STN. A diminuição da inibição da via direta causa desinibição adicional dos núcleos de saída (GPi e SNr). O aumento da produção do GPi causa aumento da inibição do tálamo e redução da entrada excitatória para o córtex motor, que é finalmente expressa como bradicinesia e outros sinais parkinsonianos. Na DP, a atividade oscilatória sincronizada na banda de 10 a 50 Hz (frequentemente chamada de banda beta), predominante no circuito tálamo-cortical dos gânglios da base, pode ser importante na mediação de certas características parkinsonianas, incluindo bradicinesia e tremor, e pode ser reduzida por ação dopaminérgica. tratamentos [ 92 ]. Portanto, tratamentos cirúrgicos para DP, como colocação de lesão ou estimulação de GPi ou STN, podem atuar dessincronizando a atividade oscilatória da rede gânglio basal-tálamo-cortical. A via indireta é mediada principalmente pela influência inibitória da dopamina nos receptores de dopamina D2 do estriado. Na via indireta, o estriado se projeta para os neurônios no GPe utilizando GABA, e o GPe, por sua vez, se projeta para o STN, que fornece entrada excitatória via glutamato para o GPi e substância negra pars reticulata (SNr). Os neurônios GPi são GABAérgicos e fazem sinapses no núcleo ventrolateral do tálamo. A entrada talâmica para o córtex é excitatória. ● A via direta é mediada pela influência excitatória da dopamina nos receptores de dopamina D1 do estriado. Na via direta, o corpo estriado se projeta diretamente para o GPi e o SNr. ● https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/89 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/90 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/91 https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F82136&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F82136&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/92 Modelos de disfunção dos gânglios da base ( figura 1 ) são úteis para conceituar como surgem os sintomas motores da DP. No entanto, a fisiopatologia real dos gânglios da base associados à DP é muito mais complexa do que a indicada por esses modelos [ 93 ]. Os modelos existentes devem ser constantemente reavaliados à medida que novas descobertas se tornam disponíveis. Mecanismos compensatórios — O cérebro tem uma capacidade notável de compensar a depleção pré-sináptica de dopamina, aumentando a síntese de dopamina nos neurônios sobreviventes e aumentando as aferências aos dendritos dos neurônios dopaminérgicos. A desnervação dopaminérgica também resulta na proliferação de receptores D2, bem como na colocalização dos receptores D1 e D2 [ 94 ]. Da mesma forma, as junções comunicantes, que permitem comunicações rápidas entre os neurônios do estriado, aumentam dramaticamente após a desnervação dopaminérgica [ 95 ]. Nos cérebros de pacientes com DP, o número de neurônios corados por tirosina hidroxilase no corpo estriado está marcadamente diminuído [ 96 ]. Como a tirosina hidroxilase, a enzima limitante da taxa na síntese de dopamina, ainda está presente nos neurônios sobreviventes, a síntese de dopamina poderia ser aumentada nesses neurônios do estriado, compensando assim a perda pré-sináptica de dopamina [ 97,98 ]. Outro mecanismo compensatório pode ser a regulação negativa do transportador de dopamina, resultando em menor recaptação de dopamina e níveis mais elevados de dopamina sináptica [ 99 ]. Foram propostas três etapas de compensação durante o período pré-sintomático da DP [ 98 ]: PATOLOGIA Os cérebros de pacientes com DP normalmente apresentam despigmentação, perda neuronal e gliose, particularmente na substância negra pars compacta (SNc) e no locus ceruleus pontino. A degeneração neuronal também está presente no núcleo dorsal do vago, na medula e em outros núcleos do tronco cerebral. Principais locais de perda neuronal — A porção ventrolateral da substância negra que se projeta para o putâmen dorsal é afetada preferencialmente no início do curso da DP, Um período inicial durante o qual os mecanismos compensatórios homeostáticos da dopamina discutidos acima são capazes de “mascarar” a doença ● Aumento da atividade dos núcleos de saída dos gânglios da base (por exemplo, o GPi) à medida que a homeostase da dopamina no estriado é quebrada ● Aumento da intensidade da compensação em estruturas fora dos gânglios da base (por exemplo, área motora suplementar do córtex) à medida que surgem anormalidades motoras parkinsonianas ● https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F82136&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F82136&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/93 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/94 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/95 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/96 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/97,98 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/99 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/98 resultando na perda gradual de neurônios dopaminérgicos no SNc e em uma depleção quase completa de dopamina, particularmente em o putâmen [ 100 ]. Isso contrasta com o envelhecimento normal, que geralmente está associado à perda neuronal na camada dorsal do SNc e à depleção de dopamina, predominantemente no núcleo caudado [ 101 ]. Em adultos saudáveis, existem aproximadamente 550.000 neurônios pigmentados e 260.000 neurônios não pigmentados na substância negra [ 102 ]. No momento em que surgem os primeiros sintomas da DP, aproximadamente 60% dos neurônios do SNc foram perdidos [ 4 ]. Devido à aparente discrepância entre a perda de dopamina no estriado (> 80 por cento) e o grau de perda de neurônios na substância negra (50 a 60 por cento), alguns sugeriram que o local inicial da patologia está no corpo estriado e que a degeneração retrógrada pode ser responsável pela perda neuronal na substância negra [ 4 ]. Uma explicação alternativa é que cada neurônio dopaminérgico tem múltiplas projeções que terminam no estriado, de modo que a morte do corpo celular tem um efeito multiplicador na perda de terminais. Além da degeneração do SNc, outros núcleossão afetados pela patologia da DP, incluindo o globo pálido interno (medial) (GPi), o complexo central mediano-parafascicular, o núcleo tegmental pedunculopontino e os núcleos talâmicos intralaminares caudais glutamatérgicos. [ 103 ]. Além disso, estudos de ressonância magnética volumétrica (MRI) encontraram atrofia significativa do hipocampo em pacientes com DP, com ou sem comprometimento cognitivo [ 104 ]. Corpos de Lewy e outras inclusões intracelulares — Não há consenso sobre quais critérios patológicos são necessários para o diagnóstico da DP [ 1 ], mas a maioria dos investigadores acredita que os corpos de Lewy, nomeados em homenagem a Frederick Lewy, constituem a marca patológica da DP. Os corpos de Lewy são inclusões neuronais intracitoplasmáticas redondas, eosinofílicas. Eles têm de 3 a 25 nm de diâmetro com um núcleo granular denso (1 a 8 nm) e elementos fibrilares frouxamente dispostos que se estendem em direção a um "halo" periférico. Estudos imuno-histoquímicos demonstraram que os corpos de Lewy são compostos principalmente de alfa-sinucleína e ubiquitina e também contêm calbindina, sinfilina-1, proteínas do complemento, subunidades de microfilamentos, tubulina, proteínas 1 e 2 associadas aos microtúbulos e uma proteína substrato de parkina chamada Pael- R [ 105.106 ]. Em pacientes com DP, os corpos de Lewy são vistos na substância negra, no núcleo basal de Meynert, no locus ceruleus, no córtex cerebral, nos gânglios simpáticos, no núcleo vagal dorsal, no plexo mioentérico dos intestinos e até mesmo no sistema simpático cardíaco. plexo. Os corpos de Lewy parecem surgir da porção periférica de outras inclusões conhecidas como corpos pálidos, que são encontrados na substância negra e no locus ceruleus [ 107 ]. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/100 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/101 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/102 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/4 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/4 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/103 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/104 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/1 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/105,106 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/107 Os corpos de Lewy não são específicos para DP, uma vez que são encontrados em até 10% dos cérebros de idosos saudáveis, bem como em pacientes com outras doenças neurodegenerativas, como neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro (NBIA), ataxia-telangiectasia, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, síndrome de Down e doença de Alzheimer. Há evidências crescentes de que os corpos de Lewy ocorrem não apenas em sinucleinopatias, como DP ou amiloidopatias, como a doença de Alzheimer, mas também em tauopatias, como a demência frontotemporal [ 108 ]. A falta de especificidade dos achados patológicos levanta a possibilidade de que a DP possa não ser uma entidade de doença específica, mas sim uma síndrome clinicamente prototípica com diferentes subtipos clínicos e causas patogênicas ( tabela 1 ) [ 109 ]. Inclusões como os corpos de Lewy têm sido tradicionalmente consideradas tóxicas. No entanto, alguns estudos sugerem que podem realmente ser neuroprotetores e que os compostos que promovem a formação de inclusões diminuem a patologia da DP [ 107,110 ]. Estadiamento de Braak – Na visão tradicional, o processo patológico da DP começa com a degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra. Esta visão foi contestada pelo neuropatologista Heiko Braak, que propôs que as alterações patológicas da DP começam na medula do tronco cerebral e no bulbo olfatório, progredindo rostralmente ao longo de muitos anos até o córtex cerebral em um processo previsível de seis estágios. figura 2 ) [ 111.112 ]. De acordo com o estadiamento de Braak, a progressão das alterações patológicas ocorre da seguinte forma [ 111 ]: No entanto, a validade e a utilidade preditiva do estadiamento de Braak foram questionadas, pois não há contagens de células que se correlacionem com a patologia da sinucleína descrita e nenhuma assimetria observada nos achados patológicos que se correlacionem com a bem reconhecida assimetria dos achados clínicos [ 113,114 ]. Além disso, há controvérsia quanto à classificação da demência com corpos de Lewy (DCL), considerada por alguns como uma entidade separada da DP. Braak não incluiu DLB em suas observações sobre a progressão da DP. (Ver "Epidemiologia, patologia e patogênese da Durante os estágios pré-sintomáticos 1 e 2, as alterações patológicas são encontradas na medula oblonga e no bulbo olfatório. ● Nos estágios 3 e 4, a patologia migrou rostralmente para o SNc e outros aglomerados neuronais do mesencéfalo e do prosencéfalo basal, momento em que aparecem pela primeira vez os sintomas motores clássicos da DP. ● Nos estágios finais 5 e 6, o processo patológico invade o córtex telencefálico dos lobos temporal e frontal. ● https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/108 https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F80669&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F80669&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/109 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/107,110 https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F69456&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F69456&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/111,112 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/111 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/113,114 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-dementia-with-lewy-bodies?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link demência com corpos de Lewy" e "Características clínicas e diagnóstico de demência com corpos de Lewy" .) PATOGÊNESE DA DEGENERAÇÃO CELULAR Enovelamento incorreto, agregação e toxicidade da alfa-sinucleína – A alfa-sinucleína é abundante no sistema nervoso central (SNC), representando 1 por cento da proteína total do SNC. Seu papel fisiológico não é totalmente compreendido, embora pareça estar envolvido na função sináptica e na plasticidade [ 115 ]. Uma forma agregada e insolúvel de alfa-sinucleína é um componente importante dos corpos de Lewy, inclusões intracelulares que são a marca patológica da DP [ 116 ]. Os agregados de alfa-sinucleína são um achado proeminente na DP e em vários outros distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, demência com corpos de Lewy [DLB], atrofia de múltiplos sistemas), conhecidos juntos como sinucleinopatias [ 1.117 ]. Os mecanismos pelos quais os agregados de alfa-sinucleína causam toxicidade na DP não são bem compreendidos. No entanto, foram obtidos conhecimentos através do estudo de uma forma monogénica de DP causada por variantes patogénicas no gene da sinucleínaalfa (SNCA ). As variantes SNCA podem fazer com que a proteína alfa-sinucleína desdobrada nativamente altere sua estrutura secundária e se autoagregue após ser direcionada para degradação proteasomal pela ubiquitina [ 118 ]. O dobramento incorreto de proteínas e a subsequente formação de agregados insolúveis podem ocorrer devido a variantes genéticas que resultam em estrutura anormal do produto gênico ou como resultado de fenômenos relacionados à idade [ 119 ]. A porção hidrofóbica da alfa-sinucleína pode formar espontaneamente agregados de proteínas fibrilares, e as variantes SNCA podem promover o desenvolvimento desses agregados [ 120 ]. Além disso, protoagregados ou oligômeros de alfa-sinucleína podem romper as membranas celulares, incluindo vesículas de dopamina e mitocôndrias, possivelmente causando poros nas membranas [ 120 ]. Uma forma protofibrilar de alfa- sinucleína parece ser mais tóxica que a forma normal ou fibrilar. Observações em camundongos transgênicos e normais e em humanos sugerem que formas mal dobradas de alfa-sinucleína podem de alguma forma ser transmitidas de neurônios doentes para neurônios saudáveis [ 121 ]. Em camundongos normais, uma única injeção de fibrilas sintéticas de alfa-sinucleína mal dobradas no corpo estriado leva à transmissão célula a célula de alfa-sinucleína patológica e patologia semelhante ao corpo de Lewy, com perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNc ) e coordenação motora prejudicada [ 122,123 ]. A alfa-sinucleína patológica parece atuar como um modelo que corrompe a alfa-sinucleína normal, de modo que também se torna patológica https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-dementia-with-lewy-bodies?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-dementia-with-lewy-bodies?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-dementia-with-lewy-bodies?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/115 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/116 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/1,117 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/118 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/119 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/120 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/120 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/121 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/122,123 e, assim, espalha a doença de um neurônio afetado para um normal, que por sua vez fica doente. Sugestões adicionais de disseminação célula a célula são fornecidas por estudos de longo prazo de pacientes com DP que receberam transplante de neurônios negros fetais humanos. Na autópsia, descobriu-se que neurônios nigrais enxertados continham corpos de Lewy com coloração positiva para alfa-sinucleína [ 124,125 ]. Várias estratégias anti-sinucleína estão sendo investigadas em ensaios clínicos como potenciais terapias modificadoras da doença [ 126 ]. Os resultados têm sido decepcionantes até agora, no entanto. Ensaios com dois anticorpos monoclonais diferentes direcionados à alfa-sinucleína, cinpanemabe e prasinezumabe, em pacientes com DP em estágio inicial, mostraram resultados clínicos e radiográficos semelhantes nos grupos de tratamento ativo e placebo às 52 semanas [ 127,128 ]. O ensaio cinpanemab também não relatou diferenças claras em 104 semanas em uma fase de extensão cega, que foi interrompida devido à falta de eficácia [ 127 ]. Estão em andamento estudos de imunoterapia ativa (vacinação) dirigida contra a alfa-sinucleína em estágios iniciais de desenvolvimento [ 129.130 ]. Deve-se notar que a hipótese de Braak e a noção de sinucleína agregada como o principal mecanismo patogênico da neurodegeneração têm sido cada vez mais desafiadas. Alguns investigadores propuseram que oligômeros solúveis anormais e fibrilas de alfa-sinucleína que se agregam em corpos de Lewy são meramente subprodutos e podem, na verdade, servir uma função protetora em vez de tóxica [ 131,132 ]. Outros identificaram a tau fosforilada, em vez da alfa-sinucleína, como um potencial mediador da neurodegeneração nigroestriatal precoce [ 133 ]. Proteólise defeituosa – A homeostase da proteína celular é normalmente mantida principalmente por três vias coordenadas (acompanhantes moleculares, o sistema ubiquitina- proteassoma e a via autofagia-lisossomal) que medeiam o reparo ou remoção de proteínas anormais [ 134-137 ]. Embora os dados não sejam totalmente consistentes, parece que todas as três vias estão envolvidas no processamento da alfa-sinucleína. Quando esses sistemas são inibidos ou prejudicados, proteínas anormais, como a alfa-sinucleína mutada, podem se dobrar, agregar e obstruir o tráfego molecular normal da célula, levando à morte celular. De particular interesse é a descoberta em camundongos de que as proteínas parkin, quinase 1 induzida por PTEN (PINK1) e DJ-1 se ligam entre si para formar um complexo que promove a degradação de proteínas desdobradas ou mal dobradas através do sistema ubiquitina- proteassoma [ 138 ]. Esta observação é notável porque as variantes patogênicas da parkina ( PRKN ), PINK1 e DJ-1 (PARK7) estão individualmente associadas a formas autossômicas recessivas de DP. Além disso, a deficiência de Atp13a2 pode causar disfunção lisossomal e aumentar o acúmulo e a toxicidade da alfa-sinucleína in vitro [ 135,139 ]. Este achado pode refletir a patogênese da neurodegeneração associada à perda de função do cátion ATPase https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/124,125 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/126 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/127,128 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/127 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/129,130 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/131,132 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/133 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/134-137 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/138 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/135,139 que transporta variantes do gene 13A2 ( ATP13A2 ) que causam uma forma de parkinsonismo de início precoce. (Veja 'Genética' abaixo.) Disfunção mitocondrial – O papel das mitocôndrias na patogênese da DP foi sugerido pela primeira vez pela descoberta da associação entre o análogo da meperidina 1-metil-4-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) e parkinsonismo [ 140,141 ]. A oxidação do MPTP produz 1- metil-4-fenilpirídio (MPP +), que é absorvido pelos terminais dopaminérgicos, inibe seletivamente a atividade do complexo mitocondrial I, perturba a homeostase do cálcio e induz estresse do retículo endoplasmático, resultando em danos celulares [ 141,142 ]. A evidência direta de disfunção mitocondrial é apoiada pela descoberta de que a atividade docomplexo I está diminuída em 32 a 38 por cento na substância negra de pacientes com DP esporádica [ 143,144 ] e pela descoberta de que o potencial da membrana mitocondrial e os níveis intracelulares de trifosfato de adenosina (ATP) são diminuiu significativamente nos fibroblastos da pele de pacientes com DP que carregam a mutação G2019S de repetição rica em leucina quinase 2 ( LRRK2 ) [ 145 ]. Postulou-se que a seguinte cascata de eventos intracelulares leva à neurodegeneração [ 146.147 ]: A toxicidade mitocondrial na DP foi modelada em camundongos usando o pesticida lipofílico rotenona, que é um potente inibidor do complexo mitocondrial I [ 148 ]. O modelo da rotenona fornece suporte para a teoria de que a neurodegeneração resulta de uma interação entre a exposição ambiental e a disfunção mitocondrial. Evidências adicionais do papel das mitocôndrias na patogênese da DP são fornecidas pelo número crescente de genes (como PINK1 ) que codificam proteínas mitocondriais e implicados na proteção celular contra danos oxidativos, que têm sido associados ao fenótipo da DP [ 149.150 ]. (Veja 'PD associado ao PINK1' abaixo.) Um insulto celular (por exemplo, estresse oxidativo, excitotoxicidade, dano ao ácido desoxirribonucléico [DNA]) aumenta o cálcio citosólico e os radicais oxidativos e ativa a enzima nuclear poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1), levando à formação de poli ( ADP-ribose) (PAR) ● Isto leva à diminuição do potencial da membrana mitocondrial, que por sua vez abre os poros de transição de permeabilidade mitocondrial (PTP). ● A liberação de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) através do PTP leva à depleção de NAD+ ● A liberação de fatores iniciadores da apoptose mitocondrial promove a liberação do citocromo c, o que leva à ativação da enzima "executora" caspase e à apoptose ● https://www.uptodate.com/contents/meperidine-pethidine-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/140,141 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/141,142 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/143,144 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/145 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/146,147 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/148 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/149,150 Estresse oxidativo – A hipótese do estresse oxidativo postula que a produção inadequada de espécies reativas de oxigênio leva à neurodegeneração [ 144.151 ]. A dopamina é normalmente metabolizada não apenas pela oxidação enzimática mediada pela monoamina oxidase, mas também pela auto-oxidação em neuromelanina. A neuromelanina intraneuronal parece ter um papel duplo [ 152 ]. Primeiro, pode ser neuroprotetor, evitando o acúmulo tóxico de metabólitos de catecol aminas e eliminando metais reativos, pesticidas e outros oxidantes. Em segundo lugar, os neurônios que morrem podem liberar neuromelanina, levando à inflamação crônica. Essas vias metabólicas geram subprodutos, incluindo peróxido de hidrogênio, ânions superóxido e hidroxiradicais. Os radicais livres, através da interação com os lipídios da membrana, causam peroxidação lipídica tóxica, que foi encontrada aumentada na substância negra dos cérebros com DP. Os produtos oxidativos podem causar neurotoxicidade e, portanto, desempenhar um papel importante no desenvolvimento da DP. É possível que o aumento do estresse oxidativo também contribua para o mau enrolamento das proteínas. Esta noção é apoiada pela descoberta de que o óxido nítrico, um radical livre aumentado no cérebro de pacientes com DP, ataca a dissulfeto isomerase, uma proteína chaperona que evita a agregação localizada no retículo endoplasmático e normalmente responsável pelo desdobramento e transporte de proteínas [ 153 ] . Metabolismo do ferro - O ferro elementar desempenha um papel crítico no metabolismo oxidativo e também serve como cofator na síntese de neurotransmissores [ 154 ]. É aumentado em aproximadamente 50 por cento na substância negra dos cérebros com DP em relação aos controles [ 155 ], sugerindo que o metabolismo anormal do ferro desempenha um papel patológico no desenvolvimento da DP [ 156 ]. Um estudo descobriu que camundongos sem a proteína tau desenvolveram parkinsonismo devido ao acúmulo de ferro tóxico e perda neuronal na substância negra [ 157 ]. Além disso, a perda de tau na cultura neuronal causou retenção intracelular de ferro. Quelantes de ferro permeáveis ao cérebro previnem a degeneração induzida experimentalmente de neurônios dopaminérgicos nigrostriatais [ 157.158 ]. No entanto, em um estudo randomizado de 372 pacientes com DP recém-diagnosticada, a deferiprona (um quelante de ferro) resultou em progressão sintomática mais rápida e piorou os escores funcionais em comparação com o placebo, apesar da diminuição do conteúdo de ferro nigrostriatal pela ressonância magnética [ 159 ]. Mecanismos imunológicos e inflamatórios — Mecanismos imunológicos foram implicados na patogênese da DP [ 160,161 ]. Evidências de apoio vêm da descoberta de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, interleucina-1 beta e interferon-gama em pacientes com DP. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/144,151 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/152 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/153 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/154 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/155 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/156 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/157 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/157,158 https://www.uptodate.com/contents/deferiprone-drug-information?search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&topicRef=4906&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/159 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/160,161 O papel dos processos inflamatórios na patogênese da DP é ainda apoiado pela presença de micróglias e células T ativadas nos gânglios da base do tecido cerebral post-mortem em pacientes e modelos de camundongos com DP [ 162 ]. Além disso, estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando ligantes contra a proteína translocadora 18 quilodalton (TSPO), um marcador de neuroinflamação, apoiam a ativação microglial em pacientes tratados, bem como possível infiltração de células imunes periféricas em pacientes com DP de novo não tratada [ 163,164 ]. Mecanismos de morte celular – Independentemente do gatilho inicial (etiologia) da degeneração neuronal na DP, a patogênese da neurodegeneração provavelmente envolve morte celular programada (apoptose) ou necrose [ 1.165-167 ]. A apoptose é caracterizada pela condensação do citoplasma e da cromatina, fragmentação do DNA e fragmentação celular em corpos apoptóticos, seguida por fagocitose mediada por lisossomos. O outro mecanismo de morte celular, denominado autofagia, é caracterizado pelo acúmulo de vesículas autofágicas (autofagossomos e autofagolisossomos) e também desempenha um papel importante na neurodegeneração na DP [ 168 ].Foi sugerido que apenas 0,5 por cento dos neurônios da substância negra em cérebros saudáveis estão sofrendo apoptose, mas esse número aumenta quatro vezes para 2 por cento naqueles com DP. Alguns modelos experimentais de DP sugerem que a apoptose é o mecanismo primário da degeneração neuronal da substância negra na DP, mas faltam evidências convincentes de estudos neuropatológicos cuidadosos [ 169,170 ]. Embora os mecanismos precisos de neurodegeneração na DP ainda não sejam compreendidos, eles provavelmente envolvem uma cascata de eventos que incluem interação entre fatores genéticos e ambientais e anormalidades no processamento de proteínas, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, excitotoxicidade, inflamação, regulação imunológica, alterações gliais. fatores específicos, falta de fatores tróficos e outros mecanismos ainda desconhecidos ( figura 3 e figura 4 ). Uma das hipóteses é que a neurodegeneração na DP se deve à interrupção do transporte vesicular intracelular como resultado da desestabilização dos microtúbulos [ 171 ]. Outra área de interesse é o papel dos astrócitos em vários distúrbios neurodegenerativos [ 172 ]. Outra hipótese é que a DP surge de uma exposição ambiental precoce que aumenta a vulnerabilidade à perda de células dopaminérgicas mais tarde na vida. Por exemplo, é possível que a exposição pré-natal ou pós-natal precoce a certas toxinas neuronais dopaminérgicas, como o herbicida paraquat, semelhante ao MPTP, e o fungicida maneb, contendo manganês, possa reduzir o número de neurônios dopaminérgicos na substância negra no início do desenvolvimento e aumentar a vulnerabilidade a essas toxinas quando os indivíduos são posteriormente expostos na idade adulta [ 173 ]. Isto é consistente com a chamada “hipótese de acertos múltiplos”. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/162 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/163,164 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/1,165-167 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/168 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/169,170 https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F82386&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F82386&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F72207&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F72207&topicKey=NEURO%2F4906&search=doen%C3%A7a%20de%20parkinson%20&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/171 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/172 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/173 GENÉTICA Embora a maioria dos casos de DP pareça ser esporádica, há evidências crescentes de que os fatores genéticos desempenham um papel na patogênese da DP, particularmente quando a idade de início dos sintomas é inferior a 50 anos [ 174-176 ]. Formas monogênicas de DP — As formas familiares de parkinsonismo têm sido historicamente designadas numericamente (por exemplo, PARK1 a PARK23) com base em sua ordem de descrição fenotípica e localização cromossômica. Foram identificadas formas de DP autossômica dominante, autossômica recessiva e possíveis formas de DP ligadas ao X. Como o número de causas monogênicas de parkinsonismo se expandiu rapidamente, uma classificação baseada no fenótipo clínico e na variante genética causadora (por exemplo, PARK- SNCA ) está substituindo as antigas designações numéricas PARK [ 177,178 ]. A frequência relatada de formas monogênicas de DP varia consideravelmente entre os estudos, dependendo dos genes testados, da origem racial e étnica da coorte e da idade de início da doença. Em uma coorte de base populacional no Reino Unido que incluiu a análise de quatro genes ( PRKN , PINK1 , LRRK2 e SNCA ) em mais de 2.000 pacientes com DP, as formas monogênicas de DP representaram 1,4% de todos os casos de DP e aproximadamente 3% dos casos de DP. DP de início jovem (≤50 anos de idade no início) [ 179 ]. Em um estudo transversal multicêntrico de 953 pacientes com DP de início jovem que incluiu a análise de seis genes relevantes (incluindo a glicocerebrosidase), a frequência do portador da mutação foi de 17 por cento [ 180 ]. Várias das formas monogênicas mais importantes da DP são discutidas com mais detalhes nas seções seguintes. PD associada a SNCA - mutações missense do gene SNCA (PARK1) ou multiplicações (PARK4) são causas raras de parkinsonismo autossômico dominante [ 181 ]. O fenótipo varia da DP clássica à demência com corpos de Lewy (DLB) [ 182-184 ]. O mecanismo de neurodegeneração associada à SNCA ainda não é totalmente compreendido, mas é provavelmente devido a um efeito tóxico de ganho de função [ 182 ]. Conforme discutido acima, há evidências de que o processamento prejudicado da alfa-sinucleína leva à agregação e dobramento anormais de proteínas, à formação de corpos de Lewy, ao estresse oxidativo celular e ao esgotamento de energia. (Consulte 'Enovelamento incorreto, agregação e toxicidade da alfa-sinucleína' acima.) O gene SNCA foi o primeiro a ser associado ao parkinsonismo quando uma varredura do genoma na família Contursi greco-italiana identificou um marcador genético no cromossomo 4q21-q23 ligado ao fenótipo da DP [ 185 ]. Esta descoberta levou à descoberta de uma https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/174-176 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/177,178 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/179 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/180 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/181 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/182-184 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/182 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/185 mutação no par de bases único (Ala53Thr) do gene SNCA , designado PARK1 na hierarquia das formas genéticas da DP [ 185.186 ]. Na família Contursi, as características clínicas da doença são semelhantes às da DP típica, exceto pela idade de início mais jovem (média de 46 anos), maior declínio cognitivo e progressão mais rápida, com um tempo médio desde o início até a morte de nove anos. [ 187- 189 ]. O padrão de degeneração nigroestriatal com preservação dos receptores D2, demonstrado pela tomografia por emissão de pósitrons (PET), é semelhante ao observado na DP esporádica. Posteriormente, uma segunda variante patogênica no gene SNCA envolvendo uma substituição de alanina por prolina no aminoácido 30 (Ala30Pro) foi encontrada em uma família alemã [ 183 ], e uma terceira variante envolvendo uma substituição de ácido glutâmico por lisina na posição 46 (E46K) foi identificado em uma família espanhola [ 184 ]. Com relatos de famílias adicionais, o fenótipo de PARK1 se expandiu para incluir não apenas características típicas da DP, mas também demência, alucinações, hipoventilação central, hipotensão ortostática, mioclonia e incontinência urinária, com envolvimento patológico dos núcleos pigmentados do tronco cerebral, hipocampo e região temporal. neocórtex. Assim, as característicasclínicas e patológicas de famílias com variantes patogênicas de SNCA e parkinsonismo se sobrepõem às características de atrofia de múltiplos sistemas e DLB. Da mesma forma, a superexpressão de SNCA pode levar a doenças neurodegenerativas com características que se sobrepõem às de DP, DLB e atrofia de múltiplos sistemas, como observado em famílias com parkinsonismo e duplicação ou triplicação de genes inteiros de SNCA [ 190 ]. A duplicação de SNCA parece estar associada ao parkinsonismo de início tardio e à disautonomia, enquanto a triplicação (designada PARK4) leva à DP de início precoce e à demência [ 191 ]. A triplicação de SNCA foi encontrada em uma grande família com parkinsonismo autossômico dominante de início jovem, disautonomia, denervação cardíaca, DLB e inclusões citoplasmáticas gliais na autópsia, características típicas de atrofia de múltiplos sistemas [ 192 ]. Evidências crescentes apoiam o papel dos polimorfismos SNCA comuns na DP esporádica [ 193-196 ]. Em particular, vários grandes estudos de associação genômica (GWAS) na DP descobriram que o SNCA era um locus de risco para a DP [ 195-198 ]. DP associada a LRRK2 – A forma mais comum de DP monogênica é PARK8, causada por variantes no gene LRRK2 no cromossomo 12p11.2-q13.1 [ 199.200 ]. O produto do gene LRRK2 é uma proteína chamada dardarina (da palavra basca "dardara", que significa tremor) que provavelmente funciona como uma quinase citoplasmática envolvida na fosforilação de proteínas, como alfa-sinucleína e proteína tau associada a microtúbulos [ 201-203 ] . Dardarin é uma molécula grande, codificada por 51 exons e https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/185,186 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/187-189 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/187-189 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/183 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/184 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/190 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/191 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/192 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/193-196 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/195-198 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/199,200 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/201-203 contendo 2.527 aminoácidos. Isto contrasta com a proteína alfa-sinucleína, muito menor, que contém 140 aminoácidos. Dardarin está intimamente associado a uma variedade de estruturas de membrana e vesiculares, organelas ligadas à membrana e microtúbulos, sugerindo seu papel no transporte vesicular e na renovação de membranas e proteínas, incluindo a via de degradação lisossomal. A DP associada ao LRRK2 pode ser responsável por uma proporção significativa de casos de DP familiar e por uma proporção menor de casos de DP esporádicos. Estima-se que cause até 8% da DP autossômica dominante na população basca e até 50% da DP familiar em pessoas de origem do Norte da África e do Oriente Médio [ 202.204-207 ]. Além disso, variantes de LRRK2 foram encontradas em 0,4 a 1,9 por cento dos pacientes com DP idiopática [ 208-212 ], embora tais casos também possam ser explicados pela penetrância reduzida na doença familiar [ 205 ]. Estudos de triagem genética sugerem que a mutação G2019S, a mais comum das variantes patogênicas de LRRK2 , é responsável por 3 a 13 por cento da DP autossômica dominante na Europa [ 181.206.213-215 ] e 10 a 18 por cento da DP autossômica dominante em judeus Ashkenazi [ 207.216 ] . A variante G2019S também foi identificada em portadores assintomáticos, sugerindo penetrância reduzida ou dependente da idade [ 205.214 ]. Evidências de penetrância dependente da idade foram encontradas em um estudo de 19 famílias com a variante G2019S, nas quais a incidência cumulativa de DP nas idades de 60, 70 e 80 anos foi de 15, 21 e 32 por cento, respectivamente [217 ] . O fenótipo da DP associado ao LRRK2 é frequentemente, mas nem sempre, associado à doença de início tardio (idade média de 65 anos) [ 203.214.218-220 ]. No entanto, as características típicas da DP associadas às variantes LRRK2 G2019S são indistinguíveis da DP idiopática [ 189.212 ]. O curso da doença é relativamente benigno, geralmente apresentando tremor unilateral nas mãos ou pernas sem déficit cognitivo. Os pacientes respondem bem à levodopa e apresentam um declínio mais lento na função motora em comparação com pacientes sem mutação LRRK2 [ 221 ]. Vários estudos sugeriram que pacientes com DP associada a LRRK2 podem ter um risco aumentado de certos tipos de câncer em comparação com DP idiopática e controles saudáveis, como leucemia, câncer de cólon e possivelmente câncer de mama [ 222-225 ]. Outros fenótipos clínicos associados às variantes LRRK2 incluíram parkinsonismo com demência ou amiotrofia ou ambos, tremor essencial típico, disautonomia, paralisia supranuclear progressiva familiar, atrofia familiar de múltiplos sistemas, degeneração corticobasal e afasia progressiva primária [ 226.227 ]. Os achados de autópsia em pacientes com DP associada a LRRK2 são heterogêneos e variam desde degeneração negra pura sem corpos de Lewy até patologia consistente com DP típica, https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/202,204-207 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/208-212 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/205 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/181,206,213-215 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/207,216 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/205,214 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/217 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/203,214,218-220 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/189,212 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/221 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/222-225 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/226,227 doença difusa de corpos de Lewy e emaranhado neurofibrilar e outras patologias tau [ 226,228,229 ]. DP associada a PRKN – Pacientes com DP devido a variantes patogênicas da parkina bialélica ( PRKN ) (PARK2) geralmente apresentam história familiar consistente com herança autossômica recessiva. A doença é caracterizada pelo início precoce dos sintomas (antes dos 50 anos), um curso lentamente progressivo, uma apresentação simétrica no início dos sinais e sintomas parkinsonianos (ao contrário da DP clássica, que é assimétrica), e distonia precoce e instabilidade postural. Características adicionais incluem tremor nas pernas, congelamento, festinação, retropulsão, hiperreflexia, neuropatia axonal sensorial e envolvimento autonômico [ 230-233 ]. A demência é incomum [ 234 ]. No entanto, individualmente, os pacientes com DP de início precoce que apresentam variantes de PRKNsão clinicamente indistinguíveis daqueles com DP de início precoce que não possuemvariantes de PRKN [ 235 ]. Normalmente há uma boa resposta à levodopa com desenvolvimento precoce de flutuações motoras e discinesia. A PET com fluorodopa mostra uma redução acentuada na captação de fluorodopa, semelhante à DP idiopática, mas os portadores assintomáticos também podem apresentar estudos PET anormais [ 236 ]. Parkin, o produto proteico do gene PRKN , é expresso na substância negra e em outras regiões do cérebro, bem como nos corpos de Lewy. A parkina normal liga-se fortemente aos microtúbulos e está envolvida na ubiquitinação e subsequente degradação de certas proteínas pelos proteassomas [ 171.237 ]. No entanto, a proteína parkina mutada perde esta actividade de aumento do proteassoma, e o resultado é uma aceleração da morte celular neuronal porque o proteassoma deficiente não consegue limpar a célula da acumulação de proteína agregada. A neurodegeneração associada à mutação parkin geralmente não é acompanhada pela formação de corpos de Lewy, embora haja exceções [ 238 ]. Mais de 180 variantes e polimorfismos foram identificados no gene PRKN [ 234 ]. No entanto, não está claro qual destas alterações leva a défices funcionais. Vários estudos demonstraram que variantes heterozigóticas do PRKN na população em geral não estão associadas ao aumento do risco de DP [ 239-242 ]. A penetrância incompleta e a variabilidade da expressão clínica e patológica da DP associada a PRKN podem ser devidas a uma interação entre o gene PRKN e outros genes, incluindo SNCA [ 243 ]. DP associada a PINK1 – Variantes bialélicas no gene mitocondrial PINK1 (PARK6) estão associadas à DP familiar autossômica recessiva. A maioria dos pacientes tem menos de 50 anos de idade no início, tem um curso lentamente progressivo e tem uma excelente resposta à levodopa [ 244-246 ], semelhante aos pacientes com variantes PRKN e DJ-1 . Variantes do PINK1 foram encontradas em todo o mundo com uma frequência que varia de 1 a 8 por cento https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/226,228,229 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/230-233 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/234 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/235 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/236 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/171,237 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/238 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/234 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/239-242 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/243 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/244-246 dos pacientes, a maioria dos quais apresentava DP de início precoce e/ou familiar [ 182.245.247-249 ]. Os exames cerebrais post-mortem de pacientes com DP associada a PINK1 são limitados a alguns casos. Um mostrou patologia do corpo de Lewy no tronco cerebral e no núcleo de Meynert, enquanto o locus ceruleus e a amígdala foram poupados [ 250 ]; outro caso revelou degeneração negra sem corpos de Lewy [ 251 ]. As variantes PINK1 podem causar doenças através de um efeito de perda de função, resultando em disfunção mitocondrial [ 252.253 ]. DP associada ao DJ-1 – Variantes bialélicas no gene mitocondrial DJ-1 (PARK7) estão associadas à herança autossômica recessiva, idade de início inferior a 40 anos, progressão lenta e boa resposta à levodopa [ 254.255 ]. Acredita-se que o Wildtype DJ-1 seja neuroprotetor contra o estresse oxidativo. Outros – Formas monogênicas adicionais de parkinsonismo são classificadas pelo fenótipo predominante e pela variante genética específica [ 177.178 ]. Uma lista atualizada de distúrbios do movimento determinados geneticamente está disponível no site da International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) . Alelos de risco — Numerosos candidatos a alelos de risco associados ao aumento do risco de DP foram identificados através do GWAS e de outros esforços de triagem populacional. Além do gene discutido abaixo, variantes comuns no gene SNCA também podem funcionar como alelos de risco, distintos de variantes raras causadoras de doenças. (Consulte 'PD associado a SNCA' acima.) Gene da glucocerebrosidase – Variantes patogênicas heterozigóticas no gene da glicocerebrosidase 1 ( GBA1 ), que quando homozigotas são a causa da doença de Gaucher, são um importante fator de risco genético para DP [ 1.256-260 ]. Em várias populações, o risco de DP entre os portadores da variante patogênica GBA1 aumenta de duas a sete vezes em relação aos não portadores [ 256,261-264 ]. A penetrância estimada de variantes heterozigóticas de GBA1 para DP ao longo da vida varia bastante, de aproximadamente 10 a 30 por cento, dependendo da população estudada [ 265-269 ]. As relações genótipo-fenótipo não foram bem estabelecidas, mas os portadores da variante GBA1, como grupo, parecem ter maior declínio cognitivo em comparação com pacientes com DP idiopática. Alterações no GBA1 foram inicialmente associadas à DP e outros distúrbios do movimento em pessoas de ascendência judaica Ashkenazi, que apresentam uma prevalência aumentada de variantes patogênicas do GBA1 [ 270 ]. Um dos maiores estudos analisou dados de 16 centros ao redor do mundo, incluindo 5.691 pacientes com DP e 4.898 controles [ 256 ]. Todos os https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/182,245,247-249 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/250 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/251 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/252,253 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/254,255 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/177,178 https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.movementdisorders.org%2FMDS%2FAbout%2FCommittees--Other-Groups%2FStudy-Groups%2FGenetic-Nomenclature-in-Movement-Disorders.htm&token=llmlCXD9pI7ITsnxPS6MizIWGoykRV8ebH1QMMg2dBpdHNcFVVKS0h%2BT0LRYJdXUoZl4LsqadBQQpnUyHmkSn81y8hQ3vJhV3BJp%2BsrFtN09Sb%2BK1uDgfLMBr541ih5gvJOv1EV8DsXyuKKGOHEh0Q%3D%3D&TOPIC_ID=4906 https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.movementdisorders.org%2FMDS%2FAbout%2FCommittees--Other-Groups%2FStudy-Groups%2FGenetic-Nomenclature-in-Movement-Disorders.htm&token=llmlCXD9pI7ITsnxPS6MizIWGoykRV8ebH1QMMg2dBpdHNcFVVKS0h%2BT0LRYJdXUoZl4LsqadBQQpnUyHmkSn81y8hQ3vJhV3BJp%2BsrFtN09Sb%2BK1uDgfLMBr541ih5gvJOv1EV8DsXyuKKGOHEh0Q%3D%3D&TOPIC_ID=4906 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/1,256-260 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/256,261-264 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/265-269 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/270 https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-genetics-of-parkinson-disease/abstract/256 centros rastrearam duas variantes patogênicas de GBA1 relativamente frequentes (N370S e L444P). Em comparação com os controles, qualquer uma das variantes GBA1
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