3 alvos farmacológicos

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18 Gustavo Urzêda Vitória 
R1 DE PSIQUIATRIA 
 
 
 
- Transportadores, receptores e enzimas 
como alvos da ação de psicofármacos: 
 
Fonte: Psicofarmacologia; Stephen M. Stahl, 2022. 
Introdução: 
• Os psicofármacos contam com muitos mecanismos de ação, porém todos 
têm como alvos sítios moleculares específicos, que exercem efeitos 
profundo sobre a neurotransmissão. 
• Existem apenas alguns locais de ação para todos esses agentes 
terapêuticos. 
o 1/3 dos psicofármacos tem como alvo específico um dos 
transportadores de neurotransmissores. 
o 1/3 é direcionado para receptores acoplados às proteínas G. 
o 10% tem enzimas como alvo. 
o O restante tem como alvo diversos tipos de canais iônicos. 
• Com efeito, esses alvos moleculares constituem a base de como os 
psicofármacos são agora nomeados → há uma tendência atual de nomear 
os fármacos psicotrópicos de acordo com seu mecanismo de ação 
farmacológico, e não em sua indicação terapêutica. 
• Existem variantes genéticas conhecidas para muitos alvos dos fármacos 
psicotrópicos, há um esforço contínuo para determinar até que ponto 
essas variantes genéticas podem aumentar ou diminuir a probabilidade 
 
 
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de determinado paciente apresentar uma boa resposta clínica ou efeitos 
colaterais a fármacos direcionados a alvos específicos → 
farmacogenômica. 
 
Transportadores de neurotransmissores: 
Classificação e estrutura: 
• Membranas neuronais servem para manter o meio interno do neurônio 
constante, atuando como barreias à intrusão de moléculas externas e ao 
extravasamento de moléculas internas. 
o Permeabilidade seletiva → possibilitar liberação e captação de 
moléculas específicas em resposta às necessidades do 
funcionamento celular. 
o Essa recaptação é efetuada para que o neurotransmissor possa 
ser reutilizado em uma neurotransmissão subsequente. 
o Dentro do neurônio, os neurotransmissores são transportados 
novamente dentro de vesículas sinápticas para armazenamento, 
proteção o contra o metabolismo e uso imediato durante uma 
descarga de neurotransmissão futura. 
• Recaptação pré-sináptica e armazenamento vesicular → utilizam um 
transportador molecular que pertence a uma superfamília de proteínas de 
12 regiões transmembranares → constituem um tipo de receptor que se 
liga ao neurotransmissor antes de transportá-lo por meio da membrana. 
• Subclassificação: 
o Transportador de membrana plasmática. 
▪ Pré-sinápticos. 
 
 
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• Transportadores acoplados ao sódio/cloreto → 
família do gene SLC6 de carreadores de soluto. 
• Transportadores de monoaminas (serotonina, 
noradrenalina e dopamina), GABA e o aminoácido 
glicina. 
▪ Membranas gliais. 
• Transportadores de glutamato de alta afinidade → 
família do gene SLC1 carreador de soluto. 
o Transportador de vesículas sinápticas intracelulares: 
▪ Família do gene SLC18 → transportadores vesiculares de 
monoaminas (VMAT; serotonina, dopamina, noradrenalina 
e histamina) e o transportador de acetilcolina (VAChT). 
▪ Família do gene SLC32 e seus transportadores vesiculares 
de aminoácidos inibitórios (VIAAT). 
▪ Família do gene SLC17 e seus transportadores vesiculares 
de glutamato (vGluT1-3). 
 
 
 
 
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Transportadores de monoaminas (família do gene SLC6): 
• Recaptação para monoaminas utilizam transportadores pré-sinápticos 
únicos em cada neurônio monoaminérgico diferente, porém o mesmo 
transportador vesicular. 
o Transportadores pré-sinápticos: 
▪ Serotonina: SERT. 
▪ Noradrenalina: NAT. 
▪ Dopamina: DAT. 
o Em seguida são transportadas em vesículas sinápticas de seus 
neurônios respectivos pelo mesmo transportador vesicular, 
conhecido como VMAT2 (transportador de monoaminas vesicular 
2). 
• Apesar de SERT, NAT e DAT serem exclusivos nas suas sequências de 
aminoácidos e afinidades de ligação às monoaminas, cada um apresenta 
uma considerável afinidade por aminas diferentes daquela que 
corresponde a seu próprio neurônio → podem pegar carona se estiverem 
próximos. 
o NAT tem alta afinidade para o transporte de dopamina. 
o DAT apresenta grande afinidade para o transporte de anfetaminas. 
o SERT tem afinidade para o transporte de ecstasy. 
• Monoaminas não são transportadas passivamente no neurônio pré-
sináptico devido a necessidade de energia para as concentrar em um 
neurônio pré-sináptico. 
o Energia fornecida por transportadores da família do gene SLC6: 
▪ Acopla o transporte de sódio corrente abaixo (a favor de um 
gradiente de concentração), com o transporte de 
monoamina corrente acima (contra o gradiente). 
▪ São cotransportadores dependentes de sódio. 
▪ Maioria envolve cotransporte adicional de cloreto e alguns 
de contratransporte de potássio. 
▪ Acoplamento do transporte com a atividade de uma bomba 
de Na-K-ATPase. 
▪ Estrutura de um transportador de monoamina da família 
SLC6 com sítios de ligação para monoamina e 2 íons sódio 
→ forma de dímeros 
▪ Existem outros sítios de ligação nesse transportador para 
diversos fármacos, que ainda não estão bem definidos → 
como os ISRS que se ligam ao receptor e inibem a 
recaptação de serotonina, sendo que não se ligam ao sítio 
do substrato, são designados alostéricos. 
▪ Na ausência de sódio, o transportador de monoaminas tem 
baixa afinidade pelo seu substrato de monoamina → não há 
ligação ao sódio e nem a monoamina. 
o Normalmente, após a liberação de um neurotransmissor por um 
neurônio pré-sináptico, os neurotransmissores têm apenas o 
 
 
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tempo para uma breve ação com seus receptores sinápticos → 
monoaminas voltam a subir em seus transportadores para retornar 
ao neurônio pré sináptico. 
▪ Inibir a recaptação leve a aumentar ou restaurar a atividade 
sináptica. 
Outros transportadores de neurotransmissores (famílias SLC6 e SLC1): 
• Apenas 1 psicofármaco de uso clínico que se liga comprovadamente a 
qualquer um desses transportadores. 
• Não existem nenhum fármaco conhecido direcionado para o transportador 
pré-sinápticos de colina, precursor da acetilcolina. 
• Há vários transportadores para o neurotransmissor inibitório GABA: 
o GAT1-4. 
o GAT1 é transportador pré-sináptico essencial do GABA → 
seletivamente bloqueado pelo anticonvulsivante tiagabina, 
aumentando as concentrações sinápticas de GABA. 
o Esse aumento de GABA pode ter ações terapêuticas na ansiedade, 
nos transtornos do sono e na dor. 
• Diversos transportadores para 2 neurotransmissores de aminoácidos, 
glicina e glutamato. 
o Não há nenhum fármaco utilizado na prática clínica que seja capaz 
de bloquear os transportadores de glicina. 
• Todos os transportadores de glicina, colina e GABA são membros da 
família do gene SLC6, mesma família dos transportadores de 
monoaminas → estruturas semelhantes. 
• Transportadores do glutamato pertencem a família SLC1 e apresentam 
uma estrutura singular e funções ligeiramente diferentes. 
o Transportadores de aminoácidos excitatórios 1-5. 
o Captação de glutamato na glia constitui um sistema-chave para 
recaptação e reutilização após sua liberação. 
o Transporte na glia resulta em conversão do glutamato em 
glutamina, em seguida, a glutamina entra no neurônio pré-sináptico 
para ser reconvertida em glutamato. 
o Nenhum fármaco utilizado na prática clínica tem a capacidade de 
bloquear os transportadores de glutamato. 
o Não parece realizar o cotransporte de cloreto, mas sim o 
contratransporte de potássio. 
o Transportadores podem atuar juntos com trímeros, em vez de 
dímeros. 
Transportadores de histamina e de neuropeptídeos: 
• Aparentemente, nem todos os neurotransmissores são regulados por 
transportadores de recaptação. 
 
 
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• A histamina não tem um transportador pré-sináptico, embora seja 
transportada por vesículas sinápticas pelo VMAT2, o mesmo das 
monoaminas. 
o Inativação da histamina é totalmente enzimática.• O mesmo vale para os neuropeptídeos → não foram encontradas bombas 
de recaptação nem transportadores pré-sinápticos para eles. 
o Inativação ocorre, aparentemente, por difusão, sequestro e 
destruição enzimática. 
Transportadores vesiculares – subtipo e função: 
• Transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT) são membros da 
família do gene SLC18. 
• Transportador vesicular da acetilcolina (membro da família do gene 
SLC18), VAChT. 
• Transportador vesicular de GABA, VIAAT, membro da família do gene 
SLC32. 
• Transportadores vesiculares de glutamato, vGluT1-3, membros da família 
do gene SLC17. 
• Transportador SV2A é um novo transportador vesicular sináptico de 12 
regiões transmembranares, com mecanismo incerto e substratos ainda 
não definidos → estão dentro da membrana da vesícula sináptica e se 
ligam ao anticonvulsivante levetiracetam. 
• Transportadores vesiculares, o armazenamento dos neurotransmissores 
é facilitado por uma ATPase de prótons → utiliza energia para bombear 
continuamente prótons para fora da vesícula sináptica → os 
neurotransmissores podem ser concentrados contra um gradiente e 
substituir a carga positiva dentro da vesícula. 
Transportadores vesiculares – família do gene SLC18: 
• Transportadores vesiculares de acetilcolina, GABA e do glutamato não 
constituem alvos de qualquer fármaco. 
• VMAT, particularmente dos neurônios dopaminérgicos, constituem alvos 
de diversos fármacos, incluindo anfetamina e tetrabenazina e seus 
derivados. 
Receptores ligados a proteínas G: 
Estrutura e função: 
• Todos contam com uma estrutura de 7 regiões transmembranares, 
agrupam-se em torno de um núcleo central que contém um sítio de ligação 
para um neurotransmissor. 
• Os fármacos podem interagir com esse sítio de ligação de 
neurotransmissores ou em outros sítios alostéricos do receptor. 
 
 
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• Ampla gama de modificações nas ações do receptor devido a simulação 
ou bloqueio, parcial ou total, da função do neurotransmissor que 
normalmente ocorre nele → capazes de modificar eventos moleculares a 
jusante. 
• Ações dos fármacos nos receptores ligados às proteínas G podem 
determinar a expressão ou o silenciamento de um gene a jusante → 
proteínas que são sintetizadas e as funções neuronais que são 
amplificadas, desde a sinaptogênese, até a síntese de receptores e 
enzimas e a comunicação com neurônios a jusante inervados pelo 
neurônio que apresenta o receptor ligado à proteína G. 
Alvos de psicofármacos: 
• Eles formam uma grande superfamília de receptores que interagem com 
muitos neurotransmissores e com numerosos psicofármacos. 
• Neurotransmissor natural interage com todos os subtipos de seu receptor, 
porém muitos fármacos são mais seletivos do que o próprio 
neurotransmissor para determinados receptores → subtipo farmacológico 
de receptor com o qual interagem especificamente. 
• Ausência de agonista: 
o Ausência de agonista não significa necessariamente que nada 
esteja ocorrendo com a transdução de sinais nos receptores 
ligados às proteínas G. 
▪ Agonistas produzam uma mudança de conformação nos 
receptores ligados às proteínas G que leva à ativação do 
receptor total → transdução completa dos sinais. 
o Na ausência de agonista, essa mesma mudança conformacional 
ainda pode ocorrer em alguns sistemas de receptores, porém em 
uma frequência muito baixa → atividade constitutiva. 
▪ Quando algo ocorre em uma frequência muito baixa, porém 
entre um número elevado de receptores, ainda é possível 
produzir uma transdução de sinais detectável. 
 
• Agonista: 
o Produz uma mudança na conformação no receptor ligado às 
proteínas G, que ativa a síntese de um segundo mensageiro no 
mais elevado grau possível. 
 
 
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o Agonista total é representado pelo próprio neurotransmissor de 
ocorrência natural, embora alguns fármacos também possam atuar 
de maneira tão integral quanto eles. 
o Dentro da perspectiva da neurotransmissão química, que todo o 
conjunto de transdução de sinais a jusante é desencadeado por um 
agonista total → ocorre fosforilação máxima das proteínas a 
jusante e há impacto máximo dos genes. 
o Existem duas maneiras principais de estimular os receptores 
ligados às proteínas G com a ação de agonistas totais: 
▪ Agonistas de ação direta: 
• Diversos fármacos se ligam diretamente ao sítio do 
neurotransmissor no próprio receptor ligado a 
proteína G → podem produzir a mesma gama 
completa de efeitos de transdução de sinais de um 
agonista total. 
▪ Capazes de atuar indiretamente para elevar os níveis do 
neurotransmissor → liga-se ao sítio no receptor ligado a 
proteína G. 
• Quantidades aumentadas de agonista total ocorrem 
quando: 
o Os mecanismos de inativação dos 
neurotransmissores são bloqueados → 
inibição de: SERT, NAT, DAT, GAT1. 
o Bloqueio da destruição enzimática dos 
neurotransmissores → bloqueio da 
monoamino oxidase (MAO) e 
acetilcolinesterase. 
 
 
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• Antagonista: 
o As vezes é necessário bloquear a ação → antagonistas produzem 
uma mudança conformacional no receptor ligado às proteínas G 
que não causa nenhuma mudança na transdução de sinais ou na 
atividade constitutiva. 
o São neutros e silenciosos. 
o Alguns deles podem atuar como agonistas inversos. 
o Bloqueiam todas as ações no espectro agonista → bloqueia, mas 
não exerce nenhuma ação própria → simplesmente restaura o 
estado de conformação do receptor àquele existente na ausência 
de agonista. 
o Reverte um agonista inverso. 
 
 
 
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• Agonista parcial: 
o É possível produzir uma transdução de sinais que seja mais do que 
um antagonismo, porém menos do que um agonismo total → 
mudança conformacional no receptor ligado às proteínas G que é 
intermediária entre a causada por um agonista total e a 
conformação basal do receptor na ausência de agonista. 
o Ligeiro aumento do ganho produzido pelas ações do antagonista 
silencioso, mas não integralmente até um agonista total → grau de 
proximidade desse agonista parcial em relação a um agonista total 
ou a um antagonista no espectro determinará o impacto desse 
parcial sobre os eventos de transdução de sinais a jusante. 
o São denominados estabilizadores → têm a capacidade teórica de 
encontrar uma solução estável entre os extremos de ação 
demasiada do agonista total e a ausência de ação agonista. 
▪ Cada agonista parcial tem seu próprio ponto de ajuste 
incorporado na molécula. 
▪ Na ausência de um agonista total → atuará como agonista 
efetivo. 
▪ Na presença de um agonista total → atuará como 
antagonista efetivo. 
• Agonistas inversos: 
o São mais do que simples antagonistas, não são neutros e nem 
silenciosos → exercem uma ação de supostamente produzir uma 
mudança na conformação do receptor ligado às proteínas G, 
estabilizando-o em uma forma totalmente inativa. 
 
 
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o Interrompe até mesmo a atividade constitutiva do sistema de 
receptores ligados às proteínas G. 
o Do ponto de vista clínico, ainda não foi esclarecido quais são as 
diferenças relevantes entre agonista inverso e antagonista. 
Enzimas: 
• As enzimas estão envolvidas em múltiplos aspectos da neurotransmissão 
química → toda enzima é um alvo teórico de uma substância que atue 
como inibidor enzimático. 
• Apenas uma minoria dos fármacos atualmente conhecidos e utilizados 
são inibidores enzimáticos. 
• Atividade consiste na conversão de uma molécula em outra → substrato 
em produto. 
o Substratos de cada enzima são únicos e seletivos, assim como os 
produtos. 
• Inibidores enzimáticos também são únicos e seletivos para determinada 
enzima → incapaz de se ligar ao substrato e formar o produto. 
• Tipos de ligação: 
o Essa ligação pode ser covalente e irreversível (inibidor suicida) → 
funçãosó restaurada quando novas moléculas enzimáticas são 
sintetizadas. 
o Podem ser reversíveis → o substrato da enzima tem a capacidade 
de competir com o inibidor reversível por meio de sua ligação à 
enzima → um deles, substrato ou inibidor, devem vencer e 
predominar, a depender da maior afinidade pela enzima e/ou 
maiores concentrações. 
• Várias enzimas estão envolvidas na síntese e na destruição de 
neurotransmissores, bem como na transdução de sinais → como a MAO, 
a acetilcolinesterase e a glicogênio sintase quinase (GSK). 
o GSK → o agente antimaníaco lítio pode ter como alvo essa enzima 
na via de transdução de sinais de fatores neurotróficos → ação 
neuroprotetora, antiapoptótica e promove a plasticidade a longo 
prazo. 
▪ Valproato e ECT parecem ter ações sobre a GSK. 
Enzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de substâncias como 
alvos: 
• As ações farmacocinéticas são mediadas por meio do sistema de 
metabolização de substâncias pelo fígado e pelo intestino → sistema 
enzimático do citocromo P450 (CYP450). 
• Muitos psicofármacos também são direcionados para as enzimas do 
CYP450 → metabolismo de substâncias como substrato, inibidor e/ou 
indutor. 
• Existem mais de 30 enzimas conhecidas do CYP450, mas nem todos os 
indivíduos apresentam as mesmas formas genéticas dessas enzimas e 
 
 
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atualmente é possível determinar prontamente os tipos de enzimas de 
qualquer indivíduo por meio do teste farmacogenético. 
o Genotipagem para auxílio terapêutico: 
▪ Metabolizadores extensivos: taxas normais de metabolismo 
de fármacos. 
▪ Metabolizadores intermediários ou pobres: variantes 
genéticas dos extensivos, apresentando redução da 
atividade enzimática, o que pode resultar em aumento do 
risco de níveis elevados de fármacos, interações 
medicamentosas e quantidades reduzidas de metabólitos 
ativos. 
▪ Metabolizadores ultrarrápidos: atividade enzimática 
elevada, níveis subterapêuticos dos fármacos e baixa 
eficácia com doses padrões.