Devolutiva 7 - Insuficiencia Adrenal

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Devolutiva 7 
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal e Ações do Cortisol 
→ O eixo HPA inicia com o hormônio liberador de corticotrofinas (CRH), secretado no sistema 
porta hipotalâmico-hipofisário e transportado até a adeno-hipófise. O CRH estimula a secreção 
do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH, por sua vez atua no córtex da glândula 
suprarrenal para promover a síntese e a liberação de cortisol. O cortisol, então, atua como um 
sinal de retroalimentação negativa, inibindo a secreção de ACTH e de CRH. 
→ A secreção de cortisol é contínua e possui um forte ritmo diurno. O pico da secreção ocorre 
pela manhã e diminui durante a noite. A secreção de cortisol também aumenta com o estresse. 
O cortisol é um hormônio esteroide típico e é sintetizado conforme a demanda. Uma vez 
sintetizado, ele difunde-se das células suprarrenais para o plasma, onde grande parte desse 
hormônio é transportada por uma proteína de transporte, a globulina ligadora de corticosteroides 
(CBG). O hormônio não ligado está livre para se difundir para dentro das células-alvo. 
→ Todas as células nucleadas do corpo possuem receptores glicocorticoides citoplasmáticos. O 
complexo hormônio-receptor entra no núcleo, liga-se ao DNA e altera a expressão gênica, a 
transcrição e a tradução. Em geral, uma resposta do tecido aos hormônios glicocorticoides não 
é evidente antes de 60 a 90 minutos. Contudo, o efeito da retroalimentação negativa do cortisol 
na secreção do ACTH ocorre em alguns minutos. 
 
→ Os glicocorticoides suprarrenais são chamados de hormônios do estresse devido ao seu papel 
como mediador do estresse a longo prazo. As catecolaminas suprarrenais (adrenalina) são 
responsáveis por respostas metabólicas rápidas necessárias em situações de luta ou fuga. 
→ O cortisol é essencial à vida. Os animais cujas glândulas suprarrenais tenham sido removidas 
morrem se expostos a qualquer estresse ambiental significativo. O efeito metabólico mais 
importante do cortisol é seu efeito protetor contra a hipoglicemia. Quando os níveis sanguíneos 
de glicose diminuem, a resposta normal é a secreção do glucagon pancreático, que promove a 
gliconeogênese e a quebra de glicogênio. Na ausência de cortisol, entretanto, o glucagon é 
incapaz de responder adequadamente a um desafio hipoglicêmico. Como o cortisol é 
necessário para a plena atividade do glucagon e das catecolaminas, diz-se que ele tem um 
efeito permissivo em relação a estes hormônio 
→ Os receptores de cortisol são encontrados em todos os tecidos do corpo, mas para muitos 
alvos não entendemos plenamente a ação fisiológica do cortisol. Contudo, podemos especular 
sobre essas ações com base nas respostas dos tecidos a níveis altos (doses farmacológicas) de 
cortisol administrado por razões terapêuticas ou associado à hipersecreção. 
→ Todos os efeitos metabólicos do cortisol têm o objetivo de prevenir a hipoglicemia. 
Globalmente, o cortisol é catabólico. 
1. O cortisol promove gliconeogênese hepática. Uma parte da glicose produzida no fígado é 
liberada para o sangue, e o restante é estocado como glicogênio. Como resultado, o cortisol 
aumenta a concentração de glicose no sangue. 
2. O cortisol causa a degradação de proteínas do músculo esquelético para fornecer substrato à 
gliconeogênese. 
3. O cortisol aumenta a lipólise, disponibilizando ácidos graxos aos tecidos periféricos para a 
produção de energia. O glicerol pode ser usado para a gliconeogênese. 
4. O cortisol inibe o sistema imune por meio de múltiplas vias. Esse efeito é discutido em mais 
detalhes mais adiante. 
5. O cortisol causa equilíbrio negativo do cálcio. O cortisol diminui a absorção intestinal de Ca2 e 
aumenta a excreção renal de Ca2, resultando na perda de Ca2 pelo corpo. Além disso, o 
cortisol é catabólico no tecido ósseo, causando a degradação da matriz óssea calcificada. 
Como consequência, as pessoas que tomam cortisol para trata-mento por longos períodos têm 
uma incidência mais alta de fratura dos ossos. 
6. O cortisol influencia a função cerebral. Estados de excesso de cortisol ou de deficiência 
causam alterações no humor, assim como alterações de memória e de aprendizagem. Alguns 
desses efeitos podem ser mediados por hormônios da via de liberação do cortisol, como o CRH. 
 
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona 
→ A angiotensina II (ANG II) é o sinal que normalmente controla a liberação de aldosterona do 
córtex da glândula suprarrenal. A ANG II é um componente do sistema renina-angiotensina 
(SRA), uma via complexa para a manutenção da pressão arterial que atua em vários passos. A 
via SRA inicia quando células granulares justaglomerulares, localizadas nas arteríolas aferentes 
dos néfrons, secretam uma enzima, chamada de renina. A renina converte uma proteína 
plasmática inativa, o angiotensinogênio, em angiotensina I (ANG I) (o sufixo –gênio indica um 
precursor inativo). Quando a ANG I presente no sangue encontra uma enzima, chamada de 
enzima conversora da angio-tensina (ECA), ela é convertida à ANG II. 
→ Pensava-se que essa conversão ocorresse apenas nos pulmões, mas sabe-se agora que a ECA 
está presente no endotélio dos vasos sanguíneos em todo o corpo. Quando a ANG II no sangue 
alcança a glândula suprarrenal, ela estimula a síntese e a liberação da aldosterona. Por fim, no 
néfron distal, a aldosterona desencadeia as reações intracelulares que estimulam a reabsorção 
de Na pelo túbulo renal. 
→ A reabsorção de sódio não aumenta diretamente a baixa pressão arterial, mas a retenção de 
Na+ aumenta a osmolalidade, o que estimula a sede. Quando a pessoa bebe mais líquido, o 
volume do LEC aumenta. Quando o volume do sangue aumenta, a pressão arterial também 
aumenta. 
 
 
Citar os demais hormônios produzidos pela Adrenal 
→ Catecolaminas 
→ Glicocorticóides: principal glicocorticóide é o cortisol. 
→ Androgênios: representados pela dehidroepiandrosterona (DHEA) e a androstenediona, os 
estrógenos e a progesterona. 
→ Mineralocorticóides: aldosterona 
 
Insuficiencia Adrenal Primária 
→ A insuficiência adrenal (IA) pode ser primária ou secundária e se manifestar clinicamente de 
maneira aguda ou crônica. A IA primária, ou doença de Addison (DA), resulta tanto de doenças 
que determinam a destruição de 90% ou mais do córtex adrenal, como de condições que 
reduzem a síntese dos esteroides adrenais, levando à produção subnormal de cortisol, 
aldosterona e androgênios. 
 
 
→ A DA é rara, com prevalência estimada entre 100 e 140 casos por milhão de habitantes, bem 
como incidência de 4 por milhão/ano. Predomina no sexo feminino, na proporção de 2,6:1, 
sendo habitualmente diagnosticada entre a 3ª e a 5ª década de vida. 
→ Apesar de incomum, deve-se estar atento ao seu diagnóstico, já que se trata de uma 
condição potencialmente fatal, cujos sintomas são geralmente inespecíficos e frequentemente 
encontrados em outras condições comuns, como infecções virais, fadiga crônica e depressão. 
 
→ Dentre os possíveis fatores etiológicos da DA, incluem-se processos autoimunes, doenças 
infecciosas, granulomatosas e infiltrativas, hemorragia e trombose, uso de alguns fármacos, 
adrenalectomia bilateral e várias doenças genéticas raras. A etiologia da DA tem-se modificado 
com o tempo. Antes da introdução da quimioterapia eficaz para tuberculose (TB), essa doença 
constituía a causa mais comum no Brasil e nos EUA (cerca de 70% dos casos). 
 
Doença de Addison autoimune 
• Embora possa ocorrer isoladamente, cerca de 60 a 70% dos pacientes com DA autoimune têm 
associados um ou mais distúrbios autoimunes, endócrinos e não endócrinos, caracterizando as 
síndromes poliglandulares autoimunes. Forma isolada em 41%, SPA do tipo 1 (SPA-1) em 13%, SPA-
2 em 41% e SPA-4 em 5% 
 
Doença de Addison de causa infecciosa 
• A TB constitui, de modo geral, a 2ª causa mais comum de DA; entretanto, em muitos países em 
desenvolvimento, continua sendo o fator etiológicoprincipal. 
• O acometimento da glândula ocorre por disseminação hematogênica da infecção, e uma 
doença extra-adrenal geralmente é evidente. O trofismo pela adrenal decorre da supressão da 
imunidade celular intraadrenal, determinada pela elevada concentração intraglandular de 
glicocorticoides, 20 a 40 vezes maior do que na circulação periférica. 
• O hipocortisolismo resulta de destruição dos córtices adrenais e sua substituição por extensos 
granulomas epitelioides e caseificação, o que ocasiona aumento do volume glandular. 
Posteriormente, surge fibrose, e as adrenais se mostram de tamanho normal ou reduzido, com 
calcificação evidente em 50% dos casos. Na doença infecciosa, há também comprometimento 
da medula adrenal. 
• Infecções micóticas sistêmicas também podem causar IA. Em regiões brasileiras onde a PCM é 
endêmica (Sul, Sudeste e Centro-Oeste), o número de casos relatados com envolvimento das 
adrenais pelo Paracoccidioides brasiliensis vem crescendo de maneira significativa. PCM ocorre 
predominantemente em homens com mais de 30 anos, habitantes de áreas rurais. A hipofunção 
do córtex adrenal é comum na PCM disseminada (14 a 44% dos casos), enquanto DA 
sintomática ocorre em 5 a 14% dos pacientes. 
• Na síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), as adrenais são as glândulas endócrinas 
mais afetadas. Tal envolvimento pode ser secundário a infecções oportunistas (TB, micoses, 
citomegalovírus, micobactérias), fármacos (rifampicina, cetoconazol) e lesões metastáticas 
(sarcoma de Kaposi, linfomas). A insuficiência adrenal franca é rara, mas uma resposta diminuída 
do cortisol ao teste de estimulação rápida com ACTH é vista em 10 a 15% dos pacientes. 
• Habitualmente, a falência adrenal ocorre como manifestação tardia em pacientes com 
contagens muito baixas do CD4. Por outro lado, os níveis basais de cortisol algumas vezes se 
mostram elevados, em razão da resistência dos receptores ao cortisol. 
 
Fármacos 
• Medicamentos que inibem a esteroidogênese adrenal (cetoconazol, fluconazol, itraconazol, 
etomidato, mitotano, metirapona, trilostano, aminoglutetimida) ou que aumentem a depuração 
metabólica dos esteroides adrenais (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, troglitazona, erva-de-
são-joão) podem ser causa de IA primária. Entretanto, apenas o fazem se administrados em altas 
doses ou se houver uma doença adrenal de base que limite a reserva secretória da glândula. 
• Anticoagulantes, como heparina e dicumarol, e inibidores da tirosinoquinase, podem levar a IA 
aguda por hemorragia adrenal 
 
Hemorragia adrenal 
• IA aguda por hemorragia adrenal pode ocorrer no curso da síndrome de Waterhouse-
Friderichsen, que resulta de choque séptico causado por infecção por meningococo. Sepse por 
outros microrganismos (Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, 
pneumococo) pode levar a hemorragia adrenal. Além disso, a síndrome antifosfolipídica, que é 
caracterizada por múltiplas tromboses arteriais e venosas, tem emergido como uma das causas 
mais comuns de hemorragia adrenal. Eventualmente, a DA pode ser a manifestação inicial 
dessa síndrome. Traumatismo ao nascimento é outra causa de hemorragia adrenal. 
 
Doença adrenal metastática 
• Metástases tumorais para as glândulas adrenais são comuns, ocorrendo em 70% dos pacientes 
com cânceres de pulmão ou mama disseminados. Pode haver comprometimento adrenal em 
casos de linfomas, melanomas e metástases de carcinoma de rim, estômago e cólon. Até 20% 
dos pacientes com metástases adrenais têm resposta subnormal do cortisol ao ACTH. Entretanto, 
IA clinicamente manifesta é pouco frequente, a menos que haja lesões bilaterais. 
 
Doenças genéticas 
Adrenoleucodistrofia (ALD) 
→ Doença recessiva ligada ao X, causada por mutação nos genes ABCD1 e ABCD2 
(cromossomo Xq28). Constitui a 3ª causa mais comum de IA em indivíduos do sexo masculino, 
após a adrenalite autoimune e a TB/PCM. Resulta da produção de uma proteína transportadora 
anormal dentro dos peroxissomos que impede a oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito 
longa, provocando seu acúmulo no cérebro, córtex adrenal, testículos, fígado e no plasma. 
→ Como consequência, surgem desmielinização do SNC e IA primária. Dois fenótipos clínicos 
principais foram descritos: ALD cerebral e adrenomieloneuropatia. A 1ª, em geral, surge na 
infância, entre 5 e 12 anos, e em 30% dos casos a IA precede os sintomas neurológicos. Estes se 
caracterizam por disfunção cognitiva, problemas de comportamento, labilidade emocional, 
distúrbios visuais e da marcha, com progressão para cegueira e tetraplegia espástica. A 
adrenomieloneuropatia representa um fenótipo clinicamente mais moderado, iniciando-se, 
habitualmente, entre a 2ª e a 4ª década de vida. Desmielinização do cordão medular e nervos 
periféricos ocorre ao longo de anos, pode resultar em perda da capacidade de deambulação, 
disfunção cognitiva, retenção urinária e disfunção erétil. IA pode ser a única manifestação da 
ALD em até 15% dos pacientes. 
Hiperplasia adrenal congênita (HAC) 
→ A hipofunção do córtex adrenal decorre da deficiência de enzimas envolvidas na biossíntese 
do cortisol. É a causa mais usual de IA no período neonatal. A deficiência da CYP21A2, responde 
por mais de 90% dos casos de HAC. A HAC lipoide é a forma mais grave de HAC, envolvendo 
deficiências de glicocorticoide, minera-locorticoide e esteroides sexuais. É causada por mutação 
no gene StAR (cromossomo 8p11) e resulta em fenótipo feminino, independentemente do cariótipo 
 
Hipoplasia adrenal congênita (CAH) 
→ Distúrbio familiar raro em que há hipodesenvolvimento do córtex adrenal. Pode ser 
esporádica, autossômica recessiva ou ligada ao cromossomo X. Esta última pode decorrer de 
mutações no gene DAX-1 e, nesse caso, manifesta-se por insuficiência adrenal nos primeiros anos 
de vida e hipogonadismo hipogonadotrófico, detectado na época esperada para a 
puberdade. Além disso, a CAH ligada ao X associa-se à deficiência de glicerol quinase, perda 
auditiva para altas frequências e distrofia muscular de Duchenne, constituindo a síndrome de 
deleção dos genes contíguos. A CAH causada por mutações no NR5A1 (que codifica o receptor 
nuclear do fator esteroidogênico-1) em geral se manifesta com distúrbio do desenvolvimento 
sexual 46,XY ou falência ovariana prematura, sendo que a insuficiência adrenal ocorre 
raramente. A CAH também pode fazer parte da síndrome IMAGe (mutação do gene CDKN1C), 
que inclui retardo do crescimento intrauterino, displasia metafisária e anormalidades genitais 
 
Síndrome de Kearns-Sayre 
→ Rara condição que resulta de deleções no DNA mitocondrial. Além de miopatia e surdez, são 
comuns disfunções endócrinas: baixa estatura, hipogonadismo, diabetes, hipotireoidismo, 
hipoparatireoidismo e IA. Podem ocorrer arritmias cardíacas e bloqueio atrioventricular completo 
 
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) 
→ A IA pode ser um dos componentes da SLOS, que resulta de mutação no gene da D7-redutase 
(cromossomo 11q12-q13), enzima que catalisa a etapa final na biossíntese do colesterol. Outras 
manifestações incluem retardo mental, microcefalia, anormalidades cardíacas congênitas, 
sindactilia do 2º e 3º dedos dos pés, desenvolvimento incompleto da genitália em meninos e 
fotossensibilidade. 
 
Síndromes de resistência ao ACTH 
→ A DFG, de herança autossômica recessiva, manifesta-se como deficiência isolada de 
glicocorticoides, com função mineralocorticoide preservada. Resulta da falta de resposta do 
córtex adrenal ao ACTH e se caracteriza por níveis reduzidos de cortisol e acentuada elevação 
do ACTH. Mutações no gene do MC2R, localizado no cromossomo 18p11.2, respondem por 
aproximadamente 25% dos casos (DFG tipo 1), enquanto mutações no gene da proteína 
acessória do MC2R (MRAP) são encontradas em outros 20% (DFG tipo 2). Portanto, em 
aproximadamente 55% dos pacientes com DFG, não existe um defeito genético identificável, 
sugerindoo envolvimento de genes adicionais. A apresentação da DFG inclui hipoglicemia 
recorrente, desenvolvimento deficiente, hiperpigmentação antes da idade de 5 anos e ausência 
de adrenarca. Estatura elevada também pode ser observada na DFG tipo 1. Por outro lado, 
casos com baixa estatura ou estatura normal já foram relatados (DFG tipo 2) 
→ A síndrome de Allgrove, ou síndrome do triplo A, caracteriza-se pela tríade de resistência ao 
ACTH, acalasia e alacrimia. Manifesta-se, em geral, na primeira década de vida, porém existem 
casos apenas diagnosticados na vida adulta. Frequentemente se associa a disfunção 
neurológica progressiva, polineuropatia, surdez, retardo mental e hiperqueratose da palma das 
mãos e da sola dos pés. Deficiência mineralocorticoide ocorre em cerca de 15% dos casos. 
Trata-se de uma doença autossômica recessiva, decorrente de mutação no gene AAAS ou 
ALADIN, mapeado no cromossomo 12q13. Esse gene codifica uma proteína expressa em tecidos 
neuroendócrinos, estruturas cerebrais e gastrintestinais. Nenhuma mutação no MC2R foi 
encontrada em casos da síndrome do triplo A. 
Outras causas 
• IA secundária à trombose adrenal pode ser observada após traumas externos, durante 
procedimentos invasivos ou doenças como lúpus eritematoso sistêmico e pan-arterite nodosa. 
Amiloidose, hemocromatose, sarcoidose e no neonato com síndrome de Cushing materna. 
• Pacientes com baixa reserva adrenal podem manifestar os sintomas da IA quando fazem uso 
de hormônios tireoidianos, bem como após infecções graves (apendicite aguda) e cirurgias. 
• Além disso, pacientes com síndrome de Cushing (patente ou subclínica) podem desenvolver 
crise adrenal após adrenalectomia ou cirurgia hipofisária, caso não façam reposição de 
glicocorticoides até a recuperação funcional plena do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Existe 
também a doença de Addison “idiopática” 
 
→ As manifestações clínicas da IA crônica decorrem tanto da deficiência de glicocorticoides 
(astenia, mal-estar, anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos, hipotensão), como de 
mineralocorticoides (avidez por sal, hipovolemia, hipotensão e hipotensão ortostática) e 
androgênios adrenais (redução da pilificação axilar e pubiana, em mulheres) 
→ Para que a DA manifeste-se clinicamente, é preciso que pelo menos 90% do tecido 
adrenocortical seja destruído. Nas formas autoimunes e infiltrativas, essa destruição é gradual e 
progressiva. Na adrenalite autoimune, a zona glomerulosa é inicialmente afetada, levando ao 
aumento das concentrações de renina. Posteriormente, tanto nas formas autoimunes quanto nas 
infiltrativas, há um estágio de deficiência parcial de glicocorticoides que se expressa por 
aumento inadequado do cortisol em resposta ao estresse e, raramente, por hipoglicemia pós-
prandial. Nos processos hemorrágicos e septicêmicos, a destruição do córtex adrenal é rápida e 
a sintomatologia se apresenta de modo agudo, caracterizando a crise adrenal 
→ As principais manifestações clínicas da DA são: hiperpigmentação, astenia, fraqueza, 
anorexia, perda de peso (podendo chegar a 15 kg), distúrbios gastrintestinais e hipotensão 
→ Anorexia e perda de peso podem simular o quadro da anorexia nervosa. Outros achados 
comuns são: avidez por sal e amenorreia, a qual pode resultar da perda de peso e da doença 
crônica, falência ovariana primária (ooforite autoimune) associada. Sintomas psiquiátricos 
(síndrome cerebral orgânica, depressão ou psicose) ocorrem na maioria dos pacientes com IA 
primária grave ou de longa duração. Eventualmente, podem ser a manifestação inicial da 
doença. Redução da libido e da pilificação axilar e pubiana ocorrem apenas em mulheres, nas 
quais a principal fonte de androgênios são as adrenais. Observa-se vitiligo em 10 a 20% dos 
pacientes com DA autoimune e raramente em outras formas de IA primária 
→ A hipoglicemia grave é mais comum em crianças e está relacionada com a disfunção da 
medula adrenal (menor síntese de epinefrina secundária ao hipocortisolismo), a qual leva à 
diminuição da gliconeogênese hepática. Em adultos, pode ser provocada por jejum 
prolongado, febre, infecção ou náuseas e vômitos. 
→ Também foi relatado tamponamento cardíaco precedendo a insuficiência adrenal. 
Hiperpigmentação, consequente ao conteúdo aumentado de melanina na pele, é o achado 
mais característico da DA, ocorrendo em 92 a 94% dos pacientes. Decorre do excesso de ACTH, 
β-lipotrofina e, possivelmente, β-MSH (componentes da macromolécula pró-opiomelanocortina – 
POMC) e estímulo do receptor cutâneo de melanocortina (MC1R). 
→ A hiperpigmentação tende a ser generalizada, porém é mais facilmente percebida em áreas 
expostas ao sol, como face, pescoço e dorso das mãos, bem como em locais mais propensos a 
traumatismo, fricção ou pressão leve e crônica (dedos dos pés, cotovelos, joelhos, cintura, 
ombros). A pigmentação também é proeminente nas linhas ou dobras das palmas da mão, 
aréola e mamilo, axila, períneo e cicatriz umbilical. Pode ser encontrada na cavidade oral, de 
modo não uniforme, e na superfície interna dos lábios, mucosa bucal (ao longo da linha de 
oclusão dentária), língua, bordo gengival e palato. Pode também observar hiperpigmentação 
generalizada da mucosa bucal, perivaginal e perianal, bem como escurecimento de unhas e 
cabelos, e surgimento de sardas (as previamente existentes podem ficar mais escuras). 
→ Cicatrizes formadas após a instalação da doença tornam-se igualmente hiperpigmentadas. 
Doença celíaca é encontrada em 15 a 22% dos pacientes com DA e deve ser sempre 
pesquisada quando houver sintomas gastrintestinais. 
→ Deve-se excluir o diagnóstico em todo paciente agudamente enfermo que apresente sinais ou 
sintomas sugestivos, como depleção de volume, hipotensão, hiponatremia, febre, hipercalemia, 
dor abdominal, hiperpigmentação e, especialmente em crianças, hipoglicemia. Também 
devem ser investigados pacientes com doenças autoimunes (DM1, gastrite autoimune/ anemia 
perniciosa, vitiligo) e infecciosas (tuberculose, AIDS, citomegalovirose, PCM e histoplasmose) 
 
Exames laboratoriais 
• O diagnóstico da IA crônica pode ser estabelecido pela dosagem do cortisol (sérico ou 
plasmático) e ACTH plasmático basais, bem como por meio de testes de estímulo para 
avaliação de reserva funcional adrenocortical 
• O cortisol sérico (CS), coletado entre 8 e 9h, deve ser o primeiro exame a ser solicitado; seu 
valor normal é de 5 a 25 mg/dl. Nos indivíduos normais, geralmente situa-se entre 10 e 15 mg/dl. 
Enquanto níveis < 5 mg/dl são indicativos de insuficiência adrenal, valores ≥ 18 mg/dl excluem 
esse diagnóstico. Em paciente com manifestações sugestivas de IA, níveis de CS < 3 mg/dl 
praticamente confirmam o diagnóstico. 
• O CS coletado às 16h corresponde aproximadamente à metade do valor do cortisol sérico 
matinal, mas tem pouco valor no diagnóstico da insuficiência adrenal. 
• Os níveis basais do CS matinal podem, muitas vezes, encontrar-se na faixa da normalidade, 
particularmente em indivíduos com deficiência parcial de ACTH ou naqueles que tenham ainda 
alguma atividade residual do córtex adrenal. Por isso, a confirmação diagnóstica dos casos 
suspeitos com CS matinal > 5 e < 18 μg/dl vai requerer a dosagem desse hormônio durante o 
teste de estimulação rápida com o ACTH sintético ou outros testes dinâmicos. Em pacientes 
críticos, com doença aguda grave (p. ex., sepse), valores ao acaso de CS < 9 mg/dl e > 34 μg/dl, 
respectivamente, indicam e excluem o diagnóstico de hipocortisolismo. 
• Na presença de níveis reduzidos de cortisol sérico (< 5 μg/dl), valor de ACTH plasmático acima 
de duas vezes o limite superior da normalidade é altamente indicativo de DA. 
• Na DA, os níveis do ACTH plasmático quase sempre excedem 100 pg/ml (VN: < 46 pg/ml) e 
podem alcançar 4.000 pg/ml ou mais. Valores de ACTH superiores a 300 pg/ml representam um 
estímulo máximo para a secreção do cortisol. 
• Concentração elevada de ACTHna presença de níveis normais de cortisol pode ser o primeiro 
sinal da fase precoce da IA primária. 
• Na DA, as alterações bioquímicas mais comuns são hiponatremia e hipercalemia (por 
deficiência mineralocorticoide), além de uremia (secundária à depleção volumétrica e à 
desidratação). Ademais, podem ser encontradas hipoglicemia de jejum, hipoglicemia pós-
prandial (raramente), hipercalcemia leve a moderada (em cerca de 6%), elevação de 
transaminases e, raramente, hipomagnesemia. IA deve sempre ser considerada diante de 
qualquer das alterações mencionadas, sem uma causa evidente. 
• Dentre as anormalidades hematológicas observadas na IA, anemia (normocítica e 
normocrômica) e eosinofilia são as mais usuais. Neutropenia e linfocitose relativa também podem 
ser observadas. Macrocitose ocorre nos casos de DA associada à anemia perniciosa. Elevação 
do TSH sérico e moderada hiperprolactinemia também podem ser vistas em pacientes com 
DA, sendo ambas reversíveis com a introdução da corticoterapia. O sulfato de DHEA encontra-se 
invariavelmente baixo na IA, mas tem baixa especificidade, já que diminui com envelhecimento 
A etiologia da IA primária deve ser determinada por motivos terapêuticos em todos os pacientes 
com doença confirmada do ponto de vista hormonal. Como as causas mais comuns de IA 
primária são a destruição autoimune do córtex adrenal em adultos e a hiperplasia adrenal 
congênita em crianças, recomenda-se a dosagem de Ac21OH e de 17-hidroxiprogesterona 
(17OHP) basal. Homens com Ac21OH negativos deverão ser testados para adrenoleucodistrofia 
(ADL) com a mensuração dos ácidos graxos de cadeia muito longa. Se esses diagnósticos forem 
excluídos, tomografia computadorizada (TC) das adrenais poderá revelar a presença de 
processos adrenais infiltrativos, metastáticos, hemorrágicos ou infecciosos. Os antecedentes 
pessoais, assim como a história familiar do paciente, poderão apontar para a presença de SPA 
ou de síndromes genéticas específicas raras. As causas não autoimunes de IA primária são mais 
frequentemente observadas em crianças e idosos 
→ O tratamento da IA crônica consiste na reposição de glicocorticoides, mineralocorticoides e 
deidroepiandrosterona (DHEA). 
Reposição de glicocorticoides 
• Prednisona e prednisolona são os mais utilizados, na dose usual de 5 mg pela manhã e 2,5 mg 
no início da tarde (alguns pacientes requerem apenas a dose matinal). A dose que costuma ser 
recomendada é de 20 a 30 mg/dia, em 2 a 3 tomadas diárias, sendo a maior dose ao acordar e 
a última e menor dose 4 a 6 horas antes de dormir, a fim de mimetizar o ritmo circadiano e evitar 
altos níveis noturnos de glicocorticoides, podem comprometer o sono e sensibilidade à insulina 
• Glicocorticoides de ação prolongada, como a dexametasona, devem ser evitados porque 
implicam risco de desenvolvimento da síndrome de Cushing exógena. Além disso, a duração de 
ação da dexametasona é variável entre pacientes, tornando difícil selecionar a dose correta. 
• Hidrocortisona e prednisolona são glicocorticoides ativos, enquanto o acetato de cortisona e a 
prednisona requerem ativação hepática antes de exercer sua atividade. Reposição com esses 
compostos inativos pode resultar em grande variabilidade interindividual dos parâmetros 
• Em crianças, o tratamento deve ser iniciado com hidrocortisona na dose de 8 mg/m2 de 
superfície corpórea por dia, dividida em duas a três tomadas. 
• Doses maiores do que as habituais podem ser necessárias para indivíduos muito pesados ou 
para aqueles que estejam usando fármacos que aceleram a metabolização hepática dos 
glicocorticoides (fenitoína, barbitúricos, rifampicina, aminoglutetimida ou mitotano). Tanto a dose 
total quanto o perfil de liberação da hidrocortisona e do tempo de exposição ao cortisol sérico 
são importantes para a adequação do tratamento. 
 
Diagnostico diferencial: causas secundarias 
Causas adquiridas 
→ A IA secundária tem como causa mais comum o uso crônico de glicocorticoides em doses 
suprafisiológicas, que inibem diretamente tanto a secreção de ACTH como a de CRH. Os 
sintomas surgem após a suspensão indevida ou brusca dos glicocorticoides, bem como pela 
falta de um ajuste adequado da dose do medicamento em situações de estresse. 
→ Pode, também, resultar de traumatismo craniano, necrose hipofisária pós-parto (síndrome de 
Sheehan), apoplexia hipofisária, cirurgia, radioterapia, anorexia nervosa e tumores do terceiro 
ventrículo, bem como de qualquer patologia tumoral, infecciosa ou infiltrativa que envolva a 
hipófise ou o hipotálamo. Nesses casos, a deficiência de ACTH geralmente se associa à de outros 
hormônios hipofisários, embora deficiência isolada também possa ocorrer. Trata-se de uma 
condição rara, de múltiplas causas, mas na maioria das vezes resultante de um processo 
autoimune. Muitos dos pacientes afetados têm hipofisite linfocítica. Foi também descrita em 
associação com doenças tireoidianas autoimunes. 
→ Na deficiência de GH, ocorre maior conversão da cortisona (inativa) em cortisol, por ação da 
enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1. Assim, a terapia com GH recombinante 
pode desmascarar uma IA secundária previamente não diagnosticada. 
 
Causas congênitas 
→ A deficiência congênita de ACTH e de outros hormônios hipofisários pode resultar de 
mutações dos fatores de transcrição envolvidos nos estágios iniciais do desenvolvimento 
hipofisário (RIEG, HESX1, LHX4, LHX3, PROP1, POU1F1/ Pit-1). 
→ Deficiência isolada congênita de ACTH pode ser secundária a mutações do gene do TPIT, 
fator de transcrição necessário para a expressão do gene da pró-opiomelanocortina (POMC) e 
para a diferenciação terminal da linhagem corticotrófica. A síndrome de deficiência de POMC 
caracteriza-se por obesidade de início precoce e cabelos avermelhados. IA secundária foi 
também descrita em até 60% dos pacientes com síndrome de Prader-Willi (obesidade, hipotonia, 
retardo mental e hipogonadismo). 
 
 
 
Crise Adrenal 
→ Crise addisoniana pode ser observada em portadores de insuficiência adrenal crônica, 
expostos ao estresse de infecções, cirurgia ou desidratação (por privação de sal, diarreia ou 
vômitos), seja por falta do diagnóstico prévio da doença, seja porque não se fez o ajuste 
adequado da dose do glicocorticoide, necessário para essas situações. Pode, também, ser 
precipitada pela reposição isolada de hormônios tireoidianos em indivíduos com hipotireoidismo 
e hipocortisolismo, bem como pelo uso de inibidores da esteroidogênese adrenal (cetoconazol, 
mitotano, metirapona, aminoglutetimida etc.), quando usados em doses elevadas ou 
administrados a pacientes com reserva funcional das adrenais reduzida. 
→ A crise adrenal de pior prognóstico é aquela resultante de hemorragia adrenal bilateral, sendo 
muitas vezes fatal. A hemorragia adrenal, como já mencionado, pode resultar de 
meningococcemia (síndrome de Waterhouse-Friderichsen), septicemia por outras bactérias 
(sobretudo, a Pseudomonas aeruginosa), uso de anticoagulantes, traumatismo ou cirurgia 
abdominal ou, ainda, como complicação ou sequela de coagulopatias, leucemia, metástase, 
venografia bilateral, síndrome antifosfolipídica primária etc. 
→ A perda da atividade supressiva do cortisol leva a um aumento exagerado da liberação do 
fator de necrose tumoral a, com consequente resistência relativa aos glicocorticoides. A falta da 
ação permissiva do cortisol nos receptores adrenérgicos vasculares, somada à depleção de 
volume causada pela falta de reabsorção de sódio e água (na vigência de hipoaldosteronismo), 
leva à hipotensão, a qual é agravada por vômitos e diarreia. 
→ Frequentemente, os pacientes se apresentam com choque ou hipotensão, associado a outros 
sintomas inespecíficos, tais como anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal (podendo simular 
um abdome agudo), distensão abdominal, fraqueza, apatia, confusão mental (podendo 
progredir para coma), febre (secundáriaà infecção ou ao hipocortisolismo per se), cianose ou 
palidez. Caso haja hiperpigmentação, ela pode ser útil para o diagnóstico. A detecção de 
petéquias e equimoses aponta para a síndrome de Waterhouse-Friderichsen. Achados adicionais 
incluem uremia, hipercalcemia (rara), hiponatremia (pode ser mascarada pela desidratação), 
hipercalemia (se houver hipoaldosteronismo), linfocitose, eosinofilia e hipoglicemia. Choque e 
coma podem rapidamente levar à morte os pacientes não tratados. 
 
→ A crise adrenal é uma condição potencialmente fatal que requer tratamento imediato e 
adequado. Diante de uma forte suspeita clínica, não se deve, portanto, protelar o tratamento 
para a realização de testes diagnósticos. O objetivo inicial da terapia é reverter a hipotensão e 
corrigir a desidratação, a hipoglicemia e os distúrbios eletrolíticos. Grandes volumes de solução 
fisiológica a 0,9% e solução glicosada a 10% devem ser infundidos tão rapidamente quanto 
possível. Solução fisiológica hipotônica deve ser evitada, pois pode agravar a hiponatremia. A 
reposição de glicocorticoides deve ser feita. Os mineralocorticoides não são úteis, uma vez que 
seu efeito retentor de sódio leva vários dias para se manifestar. Além disso, a hidrocortisona tem 
um efeito mineralocorticoide significativo. O fator desencadeante da crise adrenal deve ser 
pesquisado e tratado.