Hematologia

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HEMATOLOGIA 
Anemias Introdução
O que é? Redução da hemoglobina no sangue 
Hematopoiese
· Quando há redução no número de hemácias, na medula óssea começa a estimular maior produção no precursor. Se há defeito no precursor de hemácias, a estimulação vai no sentido de produzir mais plaquetas.
 
· Eritropoiese 
· Medula libera os reticulócitos e para isso preciso de estímulo e de matéria prima: eritropoetina e ferro, ácido fólico, vitamina B12.
· Hemácias mais velhas são menos maleáveis para sair do baço, desse modo, acabam sendo destruídas dentro do processo de hemocaterese que é fisiológico.
· A Hemácia
· Como fazer o diagnóstico?
· Hemácias, hemoglobina e hematócrito > Noção quantitativa 
· VCM, HCM, RDW > Noção qualitativa 
· VCM > referente ao volume da hemácia 
· HCM > Hemoglobina que preenche a hemácia, é ela que dá cor para hemácia
· RDW > Índice de anisocitose > Capacidade da medula de produzir hemácias iguais
· Como abordar anemia?
Anemias Hipoproliferativas 
· Anemia Ferropriva 
· A absorção do ferro ocorre no delgado proximal (jejuno e duodeno) 
· A absorção do ferro precisa de uma certa acidez
· O paciente que perde ferro é o paciente com sangramento crônico por via digestiva ou ginecológica.
· Laboratório - fases da anemia 
Fase 1: Depleção dos estoques de ferro (após o consumo do ferro da corrente sanguínea que é derivado da absorção) ⇨ Redução da ferritina < 30 (VR: 30-100)
Fase 2: Eritropoiese deficiente em ferro 
⇨ Aumento da transferrina (na prática vemos o TIBC (capacidade de ligação do ferro = espelho transferrina) > 360 (250 - 360)
⇨ Redução do ferro sérico < 30 (60- 150)
⇨ Saturação de transferrina < 10% 
⇨ Anemia NORMO- NORMO
Fase 3: Anemia ferropriva clássica 
⇨ RDW aumenta = anisocitose (10 - 14%)
⇨ Anemia HIPO - MICRO
⇨ Trombocitose (aumento na produção de plaquetas)
A primeira coisa que altera é o estoque, o primeiro achado é redução da ferritina. A ferritina altera antes de ocorrer alteração no hemograma. 
Quadro Clínico
 
Tratamento 
· Tratar causa base
· Criança: prematuridade, desmame (baixa disponibilidade de ferro no leite de vaca, parasitoses. 
· Adultos: gravidez, hipermenorréia, má absorção e sangramento crônico (duodeno e jejuno - ex doença celíaca, neoplasias colônicas).
· Repor sulfato ferroso
· Sulfato ferroso tem 20% de ferro elementar
· Crianças: 3-5 mg/kg/dia de ferro elementar 
· Adultos: 60 mg de ferro elementar 3x/dia (300 mg 3x/ dia sulfato ferroso) 
· Resposta: reticulócitos (começam a subir com 4-5 dias)
· Duração do tratamento: 6 meses após correção ou ferritina > 50ng/ml (para crianças >15 ng/ml)
· Anemia aguda grave: Hb < 7 // Coronariopatas Hb < 9.
· Anemia de doenças crônicas 
· A inflamação libera a hepcidina que bloqueia a mobilização dos estoques de ferro e reduz a transferrina.
· Tratamento: Tratar doença de base.
· O problema não é falta de ferro, mas ele não consegue ser mobilizado
· Anemia megaloblástica 
· Ocorre devido a deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico (cofatores na síntese de DNA)
· A B12 participa da ativação do folato. Se há pouca B12, posso ter pouco folato ativo. Se o caminho não progride, a homocisteína acumula. 
· O VCM pode dar mais ou menos de 110 FL
· Macrocitose NÃO é sinônimo de megaloblastose (distúrbio na síntese de DNA)
· Toda anemia megaloblástica resulta em macrocitose, mas nem toda anemia macrocítica é devido a deficiência de B12 (Ex aumento dos números de reticulócitos, hipotireoidismo, abuso de álcool). 
Metabolismo do ácido fólico 
· A absorção ocorre no duodeno/ jejuno proximal 
Metabolismo da vitamina B12
· Origem em fontes animais
· A dissociação da vitamina B12 da carne ocorre no meio ácido que é produzido pelas células parietais. No duodeno, onde o ph é mais alcalino, a B12 é unida ao fator intrínseco, mas ainda não é absorvida. Ela é absorvida junto com o fator intrínseco no íleo distal. 
· Anemia perniciosa ⇨ doença autoimune em que há ataque as células parietais e redução do fator intrínseco. 
· Vegetarianismo ⇨ não se alimentam com comidas de origem animal
· Gastrectomia ⇨ ressecção importante do estômago e até mesmo do intestino
· Gastrite em fundo e corpo do estômago.
· Pancreatite crônica ⇨ Carência de enzimas pancreáticas para a absorção da vitamina.
· Doença ileal (Crohn)
· Uso de metformina ⇨ É tempo e dose dependente.Pode acarretar a níveis de B12 baixos, junto com outros fatores, pode acarretar em anemia megaloblástica.
· Uso crônico de omeprazol ⇨ reduz a acidez gástrica. 
Quadro clínico
· Síndrome anêmica ⇨ palidez, astenia, cefaleia, angina. 
· Carência nutricional ⇨ Glossite, queilite angular, diarréia.
· Carência de B12 ou de Folato???? ⇨ A carência de B12 resulta em sintomas neurológicos ⇨ O acúmulo de ácido metilmalônico pode resultar em polineuropatia periférico, demência, parestesia, degeneração combinada da medula (B12- pega via piramidal responsável pela motricidade- espasticidade sinal de babinski- , cordão posterior responsável pela sensibilidade vibratória) .
Laboratório
· O problema na síntese do DNA resulta em células com volume aumentado.
· Anemia macrocítica e neutrófilos hipersegmentados. 
· Pancitopenia leve (nem sempre).
· Eritropoiese ineficaz ⇨ Aumento do lactato desidrogenase (LDH) e bilirrubina indireta (metabolização do grupo heme).
· Hiperhomocisteinemia (Não diferencia se é carência de B12 ou de Folato). 
· Ácido metilmalônico (exclusivo do ciclo da B12)
Diagnóstico Diferencial 
· Doença hemolítica e leucemia.
Tratamento
· Deficiência de B12 ⇨ Vitamina B12 1000 mg IM (1x/dia por 1 semana ou 1x/semana por 4 semanas ou 1x/mês para sempre. 
· Deficiência de Ácido fólico ⇨ 1- 5 mg VO 
· Risco do tratamento ⇨ Hipocalemia devido a mobilização do potássio para a produção de novas células/ Folato pode mascarar deficiência de B12. 
Anemias Hipoproliferativas/ Hemolíticas
· Esferocitose hereditária 
· Deficiência de G6PD
· Anemia hemolítica autoimune 
· Anemia falciforme 
· Beta- Talassemia 
· Hemocaterese = fisiológico = morte das hemácias com mais de 120 dias de vida.
A hemácia mais velha fica menos maleável, o que dificulta a passagem para os capilares sinusóides
· Hemólise = destruição prematura das hemácias.
· Intravascular (vaso)
· Extravascular (baço)
· Como suspeitar onde a hemólise está ocorrendo?
· A anemia hemolítica é hiperproliferativa, ou seja, a medula óssea tenta acelerar a produção de hemácias jovens (reticulócitos).
· Reticulocitose. 
· O VCM aumenta, pois os reticulócitos são maiores do que as hemácias.
· Quando a hemácia se quebra, há liberação de LDH⇧
· Bilirrubina indireta ⇧ = tendência a colelitíase (a bilirrubina tem uma afinidade intensa por cálcio, desse modo, os cálculos aparecem no RX - cálculo bilirrubinato de cálcio.
· Haptoglobina ⇩ (capita a globina)
· Hemoglobinúria/ hemossiderina = esperada mais na hemólise intravascular = O paciente pode desenvolver necrose tubular aguda que leva a IRA.
· Esplenomegalia = sugere hemólise extravascular
· Complicações = crises anêmicas (queda da hemoglobina)
· Crise aplásica 
· Parvovírus B19 tem tropismo pelos eritroblastos (antecedem reticulócitos) = ⇩ Reticulócitos 
· Tratamento: expectante (concentrado de hemácias). 
· A infecção é autolimitada a 12-14 dias.
· Crise megaloblástica 
· ⇩ Ácido fólico = ⇩ reticulócitos + neutrófilos plurissegmentares 
· Reposição AF
Esferocitose hereditária 
· Consiste na deficiência de uma ou mais proteínas que compõem o citoesqueleto das hemácias
· O defeito da anquirina está presente em 40-50% dos casos
· Se temos um problema nos citoesqueleto e na membrana, alguns componentes da membrana se perdem e a hemácia fica menor. 
· O conteúdo da hemácia fica menos concentrado, pois há menos espaço para eles. Dessa forma, a hemácia fica mais concentrada 
· A presença de esferócitos (seta) NÃO é patognomônico de esferocitose.
· Clínica e laboratório
· Hemólise extravascular no baço = anemia hemolítica crônica
· Esplenomegalia 
· Micro/ normocromia e hipercromia 
· Diagnóstico
· Testeda fragilidade osmótica (quando positivo, não é exclusivo da esferocitose)
· Tratamento
· Suporte: ácido fólico (todo paciente com hemólise crônica tem que tomar, pois é importante para a estabilidade da célula)
· Esplenectomia em casos mais graves e/ou com sintomas 
· Evitar em crianças < 4-5 anos.
· Vacinação: Hemophilus, pneumococo e meningococo
· Corpúsculo de HOwell Jolly (após esplenectomia), quando não aparecem ainda tem um baço acessório fazendo a hemocaterese das hemácias
Deficiência de G6PD
· A hemácia com o passar do tempo fica com mais estresse oxidativo, portanto, surge uma espécie de oxigênio.
· A G6PD é o escudo contra as espécies reativas de oxigênio
· Em uma infecção, o tecido fica ávido para o oxigênio e a hemácia fica muito desoxigenada, acumulando muitos radicais livres. Em uma pessoa com a deficiência, esses radicais são em excesso, resultando em hemólise precoce.
· Clínica e laboratório
· Crises hemolíticas intravascular precipitadas por: 
· Diagnóstico:
· Atividade da G6PD
· Tratamento: evitar exposição de risco.
· Complicações: necrose tubular aguda.
Anemia hemolítica autoimune 
· A hemácia está circulando e aí frações de anticorpo e complemento se ligam às hemácias. No baço ou no fígado, esse conjunto não consegue passar no baço e sofre hemólise extravascular. 
· Dependendo do autoanticorpo, podemos dividir a doença e 2 tipos
· Anticorpos quentes = IgG
· Forma mais comum 
· Hemólise no baço
· Causas: Idiopática/ Linfoma/ LES/ LLC/ Metildopa
· Tratamento: Corticoide (inibe macrofagos esplênicos e diminui a capacidade de ligação das hemácias com IgG + tratar causa. O Rituximabe/ esplenectomia são usados em casos refratários.
· Anticorpos frios = IgM
· O IgM ativa o sistema complemento
· Hemólise no fígado
· Causas: Idiopática, Mycoplasma; EBV, Waldenstrom
· Tratamento: Tratar causas + rituximabe + plasmaférese
Anemia Falciforme 
· Cadeia básica de globina 
· Obs: A grobina livre é tóxica, mas a globina ligada a cadeia não é tóxica 
· Na anemia falciforme, ocorre uma mutação que transforma a produção das cadeias betas em uma conformação mutante (beta S), o qual é transmitido para os filhos. Então a criança não consegue produzir a HbA, mas forma a hemoglobina (HbS).
· Traço falciforme não significa que que o paciente tenha a doença.
· A HBs sofre polimerização e muda a conformação espacial. 
· Os gatilhos para que a polimerização ocorra são: desoxigenação da hemácia, acidose, desidratação, frio. 
· Após a polimerização, ela consegue voltar ao normal, mas após passar pelo processo, ela não retorna mais, polimerizando de forma irreversível (o processo dura 15 dias).
· Desse modo, as hemácias têm tendência a ruptura, formato diferente, é mais “grudenta” que apresenta moléculas de adesão na superfície, fluxo turbilhonar. → Resultam em hemólise e vaso-oclusão. 
· Quadro clínico
· Síndrome mão- pé
· 6 meses a 2-3 anos (antes de 6 meses não ocorre, pois há o predomínio da hemoglobina F) 
· Processo de vaso oclusão no interior dos ossos, na medula óssea da extremidade → isquemia que gera processo inflamatório → dor, calor, rubor, edema → como o osso é mais poroso, a inflamação atinge outros tecidos das mãos e pés 
· Dor + dactilite
· Crise óssea 
· Ocorre em > 3 anos 
· Polimerização na medula óssea de ossos longos. 
· Dor sem dactilite 
· Sequestro esplênico
· Polimerização no sistema venoso do baço, o que faz com que a hemácia permaneça 
· Queda súbita da HB + reticulocitose + esplenomegalia 
· < 5 anos de idade
· O baço vai se fibrosando ao longo do tempo = autoesplenectomia (acima de 5 anos
· Como há a perda do baço, há um certo grau de imunodeficiencia. 
· Infecções
· Osteomielite: Salmonella (principal) x S. aureus
· Maior risco de germes encapsulados (autoesplenectomia)
· Febre = internação 
· Síndrome torácica aguda 
· Infiltrado pulmonar + 1 achado pneumonico (febre, dor torácica, purulência e dispneia) = quadro similar a uma pneumonia!
· Principiantes: infecção (principalmente em crianças) e/ou crise álgica (principalmente embolia gordurosa devido a crise álgica medular)
· Mais grave e letal no adulto, pois não tem tratamento, só suporte. 
· Tratamento agudo
· Hidratação → repor somente PERDA! NÃO hiperhidratação 
· Oxigenioterapia: SO2 alvo > ou = 92-95%. TEM QUE SER CRITERIOSA 
· Analgesia: incluir opioide
· Antibiótico (se suspeita de infecção): beta lactâmicos + macrolídeo
· Transfusão: simples ou exsanguíneo- transfusão
· Tratamento crônico
· Vacinação. 
· Penicilina V até os cinco anos de idade.
· Ácido fólico 
· Hidroxiureia: Aumento da hemoglobina F, o que reduz a polimerização da HBs. Se não é grávida e não tem leucopenia, geralmente, damos a hidroxiureia. 
· Transplante de células tronco: considerado em casos muito graves APENAS.
· Não precisam receber hemotransfusão se os pacientes estiverem estáveis hemodinamicamente, mesmo se a hemoglobina estiver em torno de 2.
Beta talassemia 
· Uma mutação no gen Beta, faz com que o paciente produza pouca ou nenhuma molécula Beta. 
· Major 
· Anemia grave ( Hb 3 - 5) dentro das hemácias, mesmo com a quantidade de hemácias normais pelo menos inicialmente.
· Micro/ Hipocrômica, mas inicialmente o número de hemácias é normal
· Sem a hemoglobina, transporta menos oxigênio, o que gera hipóxia renal, aumenta a produção de eritropoetina o que gera uma resposta da medula.
· Nada ou quase nada de cadeia Beta.
· A medula começa a dilatar porque trabalha muito e é inflamada pelas cadeias de Beta livres. A eritropoietina vai em locais que não produzem hemácias para estimular a produção → eritropoiese extramedular no baço e no fígado: hepatoesplenomegalia, pois há inflamação desses órgãos também. 
· Os ossos inflamados se deformam, em crianças podem resultar em déficits de crescimento.
· A Liberação do grupo de ferro e o fato de a medula não conseguir recuperar o ferro, resulta no seu acúmulo, associado a isso, o intestino aumenta a absorção de ferro, o que gera a hemocromatose, acumulando ferro no coração que propicia insuficiência cardíaca. 
· Tratamento: transfusão crônica (que aumentam o quadro de hemocromatose) + quelantes de ferro + esplenectomia 
· Intermedia
· Anemia média (Hb 6-9)
· Avaliar necessidade de tratamento
· Minor 
· Mais aparece em provas
· Anemia discreta (Hb> 10)
· A pessoa na maioria das vezes é assintomática 
· É Diagnóstico Diferencial de anemia ferropriva!! O paciente pode cursar com anemia MICRO/HIPO, pois o paciente deixa de produzir uma das tres hemoglobinas. A intensidade é menor e não há hemólise e não há reticulocitose 
· Diferenciamos da anemia ferropriva pela cinética de ferro que é alterado na anemia ferropriva e o RDW é normal na talassemia, mas é aumentado na anemia ferropriva
· O VCM na talassemia é muito MICRO (menor que 75)
	Betatalassemia maior = contagem de hemácias normais + anemia hipomicro + reticulocitose 
Betatalassemia menor = contagem de hemácias normais + anemia hipomicro + sem reticulocitose + RDW normal + VCM reduzido
 
· Tratamento: aconselhamento genético
 
 
Conteúdo bônus
Hemoglobinúria paroxística noturna 
· É um distúrbio adquirido das células tronco 
· As hemácias são destruídas pelo sistema complemento
· Anemia hemolítica 
· Intravascular 
· Hemoglobinúria e hemossiderina -> com o passar do tempo o paciente tem ferropenia e pode cursar com anemia ferropriva secundária
· Piora a noite 
· Fenômenos trombóticos
· Síndrome de Budd- chiari: formação de trombos acima da veia porta, resultando em hipertensão portal, ascite, hepatomegalia 
· Outros sintomas: Anemia aplásica, espasmo esofagiao, disfunção eretil
· Diagnóstico: citometria de fluxo
· Tratamento: drogas inibidoras do complemento = ravulizumabe/ eculizumabe 
Mielodisplasia 
· Dificuldade de formar células normais = citopenias + células anômalas
· Infecções é a principal causa de morte 
 
· As células imaturas da linhagem de blastos brancos que ocupa espaço na medula.
 
Alfa- talassemia 
Anemia sideroblástica· Patogênese
· O paciente não consegue formar o grupo heme devido a dificuldade na incorporação de ferro com a protoporfirina IX que ocorre dentro das mitocôndrias.
· O ferro consegue entrar na mitocôndria e como ele não consegue ser aproveitado, ele acaba se acumulando nas formas jovens de hemácias.
· O quadro de anemia e do aumento de ferro resulta em hemocromatose. 
· Formas
· Adquirido: defeito na ALA sintase 
· Hereditário: idiopática/ álcool/ isoniazida 
· Quadro clínico 
· Anemia: micro/ hipo x macrócitica. 
· Aumento de ferro/ ferritina/ transferrina. 
· Medula óssea: sideroblasto em anel.
· Diagnóstico
· Pelo menos 15% de sideroblastos em anel na análise microscópica de medula óssea.
· Tratamento: 
· Hereditária: Piridoxina (vitamina B6)
· Adquirida: resposta terapêutica ruim/ avaliar causas reversíveis. 
Anemia aplásica/ Aplasia de medula 
 
· O que ocorre é uma pancitopenia 
· Patogênese
· Causas: idiopática, radiação, drogas, benzeno
· Causa: Anemia de fanconi (doença hereditária que envolve intensa instabilidade do DNA): manchas café com leite/ baixa estatura/ polegar anômalo ou ausente/ microcefalia. 
· Causa: Aplasia eritróide pura: parvovírus B19/ timoma/ Sd de Diamond- Blackfan
 
· Quadro clínico
· Anemia: síndrome anêmica 
· Leucopenia: infecção 
· Plaquetopenia: sangramentos 
· Sem hepatoesplenomegalia/ hematoscopia inocente 
· Diagnóstico
· Biópsia de medula óssea: < 30% do espaço medular ocupado por células
Distúrbios da hemostasia 
Conceitos gerais
· Hemostasia primária ⇨ Fazer para de sangrar ⇨ Plaquetas
· Objetivo: formação do tampão plaquetário
· ⚠ Exposição de colágeno tecidual → adesão → ativação → agregação
· ⚠ Reforço de adesão: GPIb se liga ao fator de Von Willebrand (FvWB) → Ponte inter plaquetária
· Hemostasia secundária ⇨ Não deixar o paciente voltar a sangrar ⇨ fatores de coagulação
· Objetivo: formação da rede de fibrina
· Fatores produzidos no fígado (exceto fator VIII - endotélio)
· Via extrínseca
· ⚠ Avaliada pelo TAP 
· Fator VII ativa fator X
· Via intrínseca
· ⚠ Avaliada pelo PTT 
· Fatores XII → XI → IX → X 
· Fator X ativado + fator VIII (ativado na presença de FvWB) > conversão da pró-trombina em trombina
· Via comum: 
· ⚠ Trombina converte fibrinogênio em fibrina 
· Reforço final: fator XIII
· Hemostasia terciária ⇨ Desfazer o coágulo que foi formado ⇨ Sistema fibrinolítico
· Trombina (fator II) ativa as vias antagônicas → tPA (fator de ativação do plasminogênio) > formação de plasmina
· Quebra da rede de fibrina → Geração de D-dímero
· Só para gravar: rtPA
Diferenciar hemostasia primária de secundária 
Fisiologia e exames da hemostasia primária 
Fase 1: adesão plaquetária = formação de uma fina camada de plaquetas aderidas a superfície da lesão, após a exposição do colágeno interagir com a GPVI
Fase 2: ativação
Liberação de mediadores inflamatórios 
Exames que avaliam a hemostasia Primária 
OPA! Se tempo de sangramento alargado, há problemas na plaqueta.
OPA!! Só posso olhar o tempo de sangramento se a contagem de plaquetas estiver normal, pois se houver menos plaquetas, o tempo de sangramento estará alargado. 
Doenças da hemostasia primária 
Trombocitopenia imune 
· Idiopática 
· Principal, causa de plaquetopenia ISOLADA
· Clínica: plaquetopenia (petéquia, púrpura, equimose, gengivorragia e epistaxe) e mais nada! 
· Tratamento: conservador maioria. Se quadro mais prolongado e persistente, dou corticoide (80-90% dos casos respondem)/ imunoglobulinas/ rituximabe/ trombopoetina 
· Transfusão em casos graves (sangramentos no sistema nervoso central e choque por sangramento > pouco comum) e refratários, mas só é feito após início de corticoide. 
· Ainda refratário? Considerar esplenectomia 
· Secundária 
· Causas: Infecções (HIV, dengue), doenças autoimunes. LES, gestação 
· Drogas: Heparina (principal causa), quinina, sulfas
· Trombocitopenia induzida por heparinas (HIT)
· Tipo 1: benigna, leve e autolimitada 
· Tipo 2: potencialmente grave: o anticorpo se liga ao fator PF4 plaquetário, ativando as plaquetas, provocando trombose. 
· Antes de iniciar a heparina, pedir contagem plaquetária
· Diagnóstico: dosar anti PF4.
· Tratamento: suspender heparina + iniciar outro anticoagulante (DabigaTran - inibidor da trombina), (RivaroXAban - inibe fator XA)
· NUNCA dar plaqueta!!!
Púrpura Trombocitopénica Trombótica 
· Fisiopatologia: não temos a “tesoura” Adams 13 que cliva o fator de von willebrand, formando fatores muito grandes. Há consumo plaquetário e formação de microtrombos em vasos renais/ cerebrais + lesão endotelial.
· Clínica:
Obs: a azotemia é somente laboratorial, o paciente não cursa com uremia
Obs: Síndrome hemolítica uremiaca: há mais lesão renal grave e um acometimento do SNC mais brando
· Muito comum em mulheres jovens (20-40 anos) no puerpério, hiv, fármacos 
· Tratamento: sem tratamento, a mortalidade é de 80%/ Com tratamento, a sobrevida é de 90%
· O tratamento é feito com plasmaferese/ Anticorpo monoclonal/ NUNCA fazer transfusão de plaquetas. 
Disfunção plaquetária hereditária 
Disfunção plaquetária adquirida 
Uremia dá disfunção plaquetária 
Doença de Von Willebrand
Sem o fator de von willebrand, o fator 8 é rapidamente degradado, portanto, o paciente se comporta como um distúrbio da hemostasia secundária de deficiência do fator 8, como a hemofilia A. 
Tratamento: Como boa parte dos casos é leve, não precisa de tratamento. Profilaxia para cirurgias/ sangramento leve: medicamento para estimular a síntese do fator > desmopressina. O ácido tranexâmico também está sendo usado. 
Tratamento para sangramentos graves: VII + FvWB ou crioprecipitado.
· dependente. Após 65 anos não há benefício para tratar, pois posso aumentar o risco. 
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