Doenças autoimunes

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Esclerodermia e Esclerose Sistêmica
● A esclerodermia localizada ou morfeia é uma afecção
que acomete a pele e os tecidos adjacentes e tem como
característica principal o espessamento cutâneo.
● Não há envolvimento de órgãos internos, o que a
diferencia da esclerose sistêmica.
● Normalmente tem curso benigno e autolimitado.
● A qualidade de vida do paciente é muitas vezes afetada
pelo aspecto da pele, por contraturas articulares e,
raramente, por deformidades da face e das
extremidades.
Doença inflamatória do tecido conjuntivo com acometimento
endotelial de pequenos e médios vasos levando a uma
endarterite isquêmica. A isquemia progressiva leva a
alteração fibroblastos levando a um processo de fibrose
cutânea e visceral!
EPIDEMIOLOGIA
● Incidência anual de 3,4 a 27 casos por milhão de
habitantes.
● É mais comum no sexo feminino (2,4-5:1).
● O pico de incidência na infância ocorre entre os 7 e 11
anos de idade e, na fase adulta, por volta da quarta
década.
Classificação
Forma localizada
● Acomete apenas a pele!!
● Linear→ em golpe de sabre
○ Ocorre mais comumente na infância
○ Provoca anormalidades da pele e tecidos
subcutâneos e frequentemente seguem a
distribuição de um dermátomo
○ Se encontram predominantemente em um lado
do corpo
● Morfeia
○ Pode ser dividida em doença localizada ou
generalizada
○ Caracterizada por manchas de pele
esclerótica que se desenvolvem no tronco e
nos membros
○ Localizada → presença de uma ou mais placas
circunscritas bem demarcadas
○ Generalizada
■ Lesões frequentemente simétricas
que envolvem o tronco e membros e
podem levar a esclerose de pele
generalizada
■ Normalmente poupa as mãos e rosto
e não está associada a grandes
sintomas vasculares ou com a doença
visceral
■ Pode requerer o uso
imunossupressores e antifibróticos
Local x generalizada
Forma sistêmica:
1
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● Limitada → espessamento cutâneo é restrito às
extremidades dos membros e face→ em menor grau no
rosto e pescoço
○ Síndrome de CREST → Calcinose, Raynaud,
Esofagopatia, eSclerodactilia e Telangiectasia
○ Anticentrômero em 80%
○ Sd. sobreposição mais comum que na forma
difusa
● Difusa → espessamento cutâneo ocorre precocemente
e se estende à região proximal dos membros e tronco
○ Maior risco para acometimento renal,
pulmonar e cardíaco
○ Anticentrômero negativos
○ Anti-Scl 70 positivo em 40%; o anti-RNA
polimerase III tbm
● Sem esclerodermia → rara → Características
vasculares típicas e fibrose visceral da doença
sistêmica sem esclerose de pele
Fisiopatologia
● Autoimune x mecanismos vasculares
● Disfunção vascular
● Fibrose de tecidos e órgãos → aumento da deposição
de matriz extracelular e colágeno na pele e em órgãos
internos
🤔 A doença ocorre em indivíduos geneticamente suscetíveis em
associação com possíveis fatores desencadeantes ambientais ou
outros estímulos não específicos
● Predisposição genética pode ser sugerida por algumas
evidências → agregação familiar, fatores étnicos,
associação da doença com determinados alelos do
antígeno leucocitário humano (HLA) e associação com
polimorfismos gênicos
● Fatores ambientais, como exposição a solventes
orgânicos (tolueno, benzeno, cloreto de polivinil e
tricloroetileno, entre outros) e a sílica, bem como o uso
de inibidores do apetite, L-triptofano, pentazocina e
bleomicina, podem estar associados a maior risco de
desenvolvimento de ES.
Vascular
● Vasculopatia → lesão e ativação de células endoteliais
por fatores desconhecidos
● Lesão endotelial crônica levando agregação
plaquetária, ativação do sistema fibrinolítico, aumento
permeabilidade vascular e adesão leucocitária a parede
vascular→ principalmente na microcirculação
● Aumento de endotelina 1 → Vasoconstricção → ativa
fibroblastos e aumenta a adesão leucocitária a parede
vascular
● Alterações no controle do tônus vascular e aumento da
permeabilidade vascular→ fases precoces da doença.
○ Tônus controlado por interação entre células
endoteliais, musculatura lisa da parede
vascular, estímulo neuronal e mediadores
solúveis.
○ Receptores alfa-2 C-adrenérgicos →
mediadores da vasoconstrição induzida pelo
frio na microcirculação cutânea. → aumento
da reatividade + vias de sinalização Rho/Rho
quinase → aumento da resposta contrátil
induzida pelo frio.
○ Fenômeno de Raynaud reversível de
extremidades que ocorre com exposição ao
frio ou estresse emocional → sintoma inicial
mais evidente
● Ativação + lesão endotelial → identificadas em fases
iniciais da doença.
● Mediadores envolvidos na regulação do tônus atuam na
patogênese da ES. → desbalanço na produção de
substâncias vasoconstritoras, como endotelina-1
(ET-1), angiotensina-II e tromboxano-A2, e de
substâncias vasodilatadoras, como a prostaciclina e
NO.
Autoimune
● Linfócitos T estimulados → Fatores genéticos?
Ambientais?
● Produção de autoanticorpos, ativação de linfócitos e
infiltração de células mononucleares nos órgãos
afetados
● Infiltrado inflamatório composto principalmente por
células mononucleares/macrófagos e linfócitos T é
encontrado na pele e em órgãos internos.2→ migração
e ativação de células T CD4 e predomínio dessas
células nos infiltrados linfocitários na pele e pulmão
● Liberação de citocinas → recrutam mais células
inflamatórias
○ Alterações no balanço entre linfócitos com
perfil Th1/Th2, com polarização para o perfil
Th2
● Disfunção endotelial → aumento moléculas adesão,
diminuição produção óxido nítrico, maior permeabilidade
e reatividade
● Células inflamatórias + plaquetas ativadas + disfunção
endotelial→ atração e ativação fibroblastos
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Fibrose
● Fibrose cutânea e de órgãos interno é patognomônica
● Fibroblastos com maior resistência a apoptose →
resposta normal e autolimitada à lesão leva a
regeneração tecidual e é substituída por fibrose +
perda da arquitetura tecidual.
● Tecido fibrótico → acelular, rico em colágeno com
deposição excessiva de colágenos tipos I, III, V e VII e
outras proteínas da MEC
● Acúmulo de miofibroblastos expressando alfa-actina de
músculo liso (alfa-SMA) associada a rarefação de
vasos sanguíneos e linfáticos.
● Uma vez iniciada, a fibrose é amplificada e se mantém
como consequência do dano tecidual e hipoxia
progressiva, resultando em um ciclo vicioso.
○ TGF-beta), fator de crescimento do tecido
conjuntivo (CTGF), fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF), fator de
crescimento vascular endotelial (VEGF) e
ET-1 → acúmulo de colágeno, proteoglicanos,
fibronectina e outros componentes da matriz
extracelular.
● TGF-beta induz a transdiferenciação de fibroblastos
em miofibroblastos capazes de aumentar a rigidez da
matriz extracelular, aumentar a produção de citocinas
pró-fibróticas, além de serem relativamente
resistentes a apoptose.
● Citocinas (TGF-B, TNF, interleucinas) + hipóxia
tecidual → fibroblastos→ aumento produção colágeno
tipo I e III
● Alterações qualitativas e de distribuição espacial de
fibras de colágeno→ fibrose
QUADRO CLÍNICO
Sistêmicas
● Febre é raro – infecção
● Perda ponderal e fadiga
● Artralgia (artrite é rara) / mialgia
● Fraqueza muscular → restrição mobilidade levando a
desuso, extensão do processo fibrótico pros tecidos
musculares e superposição com polimiosite
Cutâneas
● Espessamento da pele (esclerodermia) proximal às
articulações metacarpofalângicas é o suficiente para
classificar um paciente como portador de ES
● Fases
○ Fase edematosa → fase inicial, edema difuso,
depressível, inicialmente em mãos e pés (puffy
fingers), que pode durar meses
○ Fase indurativa → regressão do edema e
endurecimento da pele iniciando-se pelas
extremidades
○ Fase atrófica → est´gio final →
espessamento cutâneo importante com
retrações tendíneas e contraturas com
ausência progressiva de anexos
● Telangiectasias → número de capilares reduzidos pela
fibrose com dilatação dos remanescentes
● Calcinose→ deposição de cristais de cálcio ou
hidroxiapatita no tecido subcutâneo
● Leucomelanodermia→ lesão sal e pimenta
● Pitting scars
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● Avaliação periódica do espessamento cutâneo →
escore cutâneo de Rodnan modificado → avalia o
espessamento da pele em 17 áreas, graduando o
envolvimento em 0 (pele normal), 1 (espessamento
leve), 2 (espessamento moderado) e 3 (espessamento
importante).
Gastrointestinais
● + 90% dos pacientes
● A disfagia resulta do dano da musculatura lisa nos
terços médio e distal do esôfago
● Esôfago + comum
○ Redução da pressão do esfíncter esofágico
inferior
○ Atrofia musculatura do 2/3 distal com fibrose
○ Diminuição movimentação
○ DRGE
○ Esôfago de Barret
● Estômago→ raro
○ Retardo esvaziamento
○ Distensão
○ Ectasia vascular de antro → estômago em
melancia
● Intestino delgado
○ Diminuição da motilidade
○ Dilatação
○ Supercrescimento bacteriano
○ Diarréia e má absorção
○ Pseudo-obstrução intestinal
● Intestino grosso e anorretal
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○ Dismotilidade esfincter anal→ incontinência
○ Hipotonia colônica→ constipação crônica
● EDA
● Cintilografia esofagiana
● Manometria
Vasculares
● Raynaud→ 90 a 99% dos pctes
○ Principal causa→ doença de Raynaud
○ Isquemia digital episódica
○ Fase inicial → palidez → ocorre pelo
vasospasm
○ Cianose → remoção do oxigênio do sangue
venoso estático
○ Rubor → hiperemia reativa que acompanha o
retorno do fluxo sanguíneo
○ Antecede em anos as manifestações cutâneas
e viscerai
● Vasoconstrição temporária de pequenas artérias com
vasodilatação rebote
● Dor, queimor, parestesias em extremidades
● Isquemia digital e úlceras dolorosas em extremidades
● Anormalidades na microvasculatura, que podem ser
observadas pela capilaroscopia periungueal, como
dilatações capilares e áreas avasculares → útil no
diagnóstico e no prognóstico de pacientes
● Capilaroscopia ungueal
Pulmonares
● Principal causa de morte atualmente
● Pode causar derrame pleural discreto
● Hipertensão arterial pulmonar – limitada
○ Pode ocorrer como resultado de vasculopatia
primária ou secundária à doença cardíaca, à
hipoxemia pelo acometimento intersticial
pulmonar ou a tromboembolismo crônico.
○ Ocorre principalmente nas formas cutâneas
limitadas → presença de anticentrômero
aumenta o risco para essa complicação.
○ Pcte pode permanecer assintomático, até se
estabelecer uma hipertensão pulmonar grave,
evoluindo com dispnéia rapidamente
progressiva aos esforços e insuficiência
cardíaca direita.
○ Obliteração pequenos e médios vasos
○ Pode manter-se assintomático
○ IC direita
○ Dispnéia
○ Redução da difusão de CO2 com espirometria
sem padrão restritivo
○ Eco bidimensional com Doppler →
rastreamento → estima a pressão sistólica da
artéria pulmonar.
○ Diagnóstico considerado quando a medida
estimada da pressão sistólica da artéria
pulmonar (PSAP) é > 40 mmHg.
○ O cateterismo cardíaco de câmaras direitas é
mandatório para confirmar os achados do eco
→ hipertensão pulmonar pode ser por
acometimento cardíaco, demandando uma
abordagem terapêutica distinta.
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○ O diagnóstico de HAP é confirmado quando a
medida da pressão arterial pulmonar média é ≥
25 mmHg no repouso e a pressão capilar
pulmonar em cunha é ≤ 15 mmHg.
● Pneumopatia intersticial – difusa → + frequente
○ + comum nas formas cutâneas difusas!
○ Inicialmente assintomática, pode evoluir com
dispneia progressiva aos esforços e tosse
seca.
○ Dor pleurítica
○ Estertores crepitantes à ausculta ,
principalmente em bases
○ Espirometria → padrão restritivo →
acompanha com capacidade vital forçada
○ Maior risco de CA broncogênico e de células
alveolares
○ Melhor exame é TC
■ As lesões geralmente são bilaterais
e, dependendo da magnitude, há
grande alteração da arquitetura
pulmonar.
■ É possível encontrar finas
opacificações reticulares subpleurais
ou septais, padrão em vidro fosco,
faveolamento, bronquiectasias de
tração, nódulos e cistos.
○ Anticorpos antitopoisomerase I (anti-Scl-70)
estão associados a quadro cutâneo difuso e
fibrose pulmonar grave, enquanto
anticentrômero e anti-RNA polimerase III
estão relacionados com um risco reduzido de
doença intersticial pulmonar.
● Difusão de CO2 – mais sensível
Cardíacas
● Fator de mau prognóstico
● Pericardite, miocardite e arritmias
● Derrame pericárdico geralmente assintomático
● Tamponamento cardíaco é raro.
● O acometimento miocárdico pode evoluir para
insuficiência cardíaca sistólica ou diastólica geralmente
em pacientes com forma cutânea difusa. O exame
histopatológico revela miosite e fibrose.
Renais
● Crise renal esclerodérmica
○ Uso de glicocorticóides
○ Microangiopatia trombótica → elevação dos
níveis de renina
○ Vasoespasmo prolongado das artérias renais
→ isquemia cortical → ativação do sistema
renina-angiotensina
○ Histopatológico com lesões em casca de
cebola!!! → Proliferação da íntima e
espessamento que leva ao estreitamento e
obliteração do lúmen vascular, com hipertrofia
concêntrica
○ HA maligna grave de início súbito + dispneia,
cefaleia, distúrbios visuais, congestão
pulmonar e insuficiência renal rapidamente
progressiva.
○
○ Insuficiência renal rapidamente progressiva
○ Proteinúria raramente nefrótica
○ Sedimento com hematúria e cilindrúria
○ Anemia hemolítica→ hemácias são lesadas ao
passarem pelos microvasos obstruídos →
presença de esquizócitos no sangue
periférico, plaquetopenia, insuficiência renal,
proteinúria e sedimento ativo.
○ Manifestações neurológicas
○ Até o surgimento dos inibidores da enzima
conversora da angiotensina (IECA), foi a
principal causa de morte
○ Fatores de risco → extensão do
acometimento cutâneo, presença de
crepitação tendínea, positividade do
anti-RNA polimerase III, anemia de início
recente e derrame pericárdico
● 20-25% pacientes forma difusa
● Maior risco anti-RNA polimerase III
● Primeiros cinco anos de doença
Neurológicas
● SNC → raro → cefaleia, convulsões e
comprometimento cognitivo.
● SNP → neuropatias periféricas, neuropatia trigeminal
e mononeurite múltipla
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Morfeia em placa - morfeia (fase ativa) - fasciite
eosinofílica/fibrose cutânea - Morfeia linear em golpe de sabre
Autoanticorpos
Diagnóstico diferencial
DIAGNÓSTICO
● Clínico e anatomopatológico.
● A avaliação clínica deve identificar os diferentes
padrões (em placa, linear, generalizada, superficial ou
profunda).
● Não se espera alteração de exames laboratoriais como
elevação de reagentes de fase aguda e não existem
autoanticorpos específicos.
Critérios do ACR→ 1 maior + 1 menor
● Critério maior → 1. Espessamento cutâneo proximal;
● Critério menor
○ Esclerodactilia
○ Pitting scars
○ Fibrose pulmonar bibasal
Esclerose sistêmica limitada precoce → Critérios de LeRoy
2001
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Critério 2013→ ACR/EULAR
● Diagnóstico→ 9/+ pontos
● Os critérios não são aplicáveis a pacientes com
espessamento da pele poupando os dedos ou para
pacientes que têm um distúrbio esclerodermia-like que
explica melhor as suas manifestações
TRATAMENTO
● Indicado precocemente quando há sinais de atividade,
que incluem: surgimento de novas lesões,
endurecimento progressivo da pele, presença de halo
lilás ao redor das lesões, progressão do acometimento
dos tecidos profundos em exame de imagem ou biópsia
demonstrando doença ativa.
Formas superficiais e menos extensas da doença
● Tratamento tópico com tacrolimus
● Menor nível de evidência→ calcipotriol, principalmente
associado a betametasona e a fototerapia.
☀ A fototerapia normalmente está indicada como adjuvante em
casos de acometimento mais extenso ou refratários.
Tratamento sistêmico
● Metotrexato→ dose recomendada variando de 10 a 25
mg/semana
● Pode ser associado a corticosteroide oral (prednisona
0,5-1 mg/kg/dia) por curto período ou parenteral.
Manifestações vasculares
● Raynaud/úlcerasdigitais
○ Adequação de hábitos de vida
○ Cessar tabagismo
○ Controle da dor
○ Tratar infecções associadas
● Bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos →
1ª linha
● Nifedipina→ maior evidência
● Antiagregantes plaquetários → AAS, clopidogrel e
baixas doses de heparina
● IECA´s e BRA´s → losartana associado a nifedipina
mostrou melhora do Raynaud
● Prostaglandinas → potentes vasodilatadores, inibem
agregação plaquetária, diminuem hiperreatividade
vascular
○ Uso oral sem boa resposta
○ Iloprost IV (ou outras prostaglandinas IV) =
redução da frequência e intensidade do
Raynaud
● Inibidores da endotelina (bosentana)
○ Reduz aparecimento úlceras digitais mas não
melhora cicatrização nem intensidade
fenômeno de Raynaud
● Inibidores da fosfodiesterase (sildenafil, tadalafil)
○ Melhora o Raynaud e cicatrização de úlceras
digitais
● Toxina botulínica e simpatectomia reservado para casos
refratários e graves
TGI
● DRGE
○ Modificações estilo de vida
○ IBP
○ Bloqueadores H2 → menos eficazes =
terapia combinada com IBP
○ Pró-cinéticos – aumentam pressão no EEI,
aumentam motilidade, abrevia esvaziamento
gástrico
● Má absorção/diarréia
○ Rotação de antibióticoS
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○ Sem evidência o uso de pró-cinéticos
Renais
● Crise renal
○ Monitorização constante de pacientes em uso
de corticoides
○ Menor dose possível sempre!!!
○ Tratamento rápido e agressivo
○ Controle da hipertensão→ retorno aos níveis
prévios em 72hs
○ IECA →Monitorar a função renal
Pulmonares
● HAP
○ Antagonistas receptores endotelina-1
(bosentana) - melhora a capacidade de
exercício, classe funcional e algumas medidas
hemodinâmicas na HAP
○ Inibidores fosfodiesterase (sildenafil e
tadalafil) melhora a capacidade de exercício,
classe funcional e algumas medidas
hemodinâmicas na HAP
○ Prostanoides IV (epoprostenol/iloprost) leva
a melhora porém contra-indicado em casos de
IC esquerda grave e edema pulmonar
○ Usado em casos graves refratários
● Doença intersticial pulmonar
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○ CYC em pacientes com doença pulmonar ativa
em pulsos → Dose e tempo definidos
conforme gravidade e resposta clínica
○ Pode usar corticóide associado → cuidado
com altas doses
○ AZA e MMF - também parecem ser efetivos
na doença pulmonar porém em menor eficácia
quando comparados a ciclofosfamida –
manutenção
○ Rituximabe
○ Nintedanib → inibidor da tirosina quinase →
antifibrinótico
Novas terapias:
● Transplante autólogo de células hematopoiéticas
● Elevado risco infecções e alta mortalidade
● Pacientes refratários as terapias convencionais
● Melhora escores cutâneos e função pulmonar
Doenças Inflamatórias Musculares
Doenças inflamatórias musculares (idiopáticas) ou miopatias
autoimunes
● Grupo heterogêneo de enfermidades autoimunes
● Fraqueza muscular → consequência da inflamação dos
músculos estriados.
●
● Dividem-se em dermatomiosite, polimiosite (PM),
miosite por corpos de inclusão (MCI), miopatia
necrosante imunomediada (MNIM), síndrome
antissintetase (SAS) etc.
Epidemiologia
● Doenças raras cuja estimativa de incidência anual varia
de 0,5 a 8,4 casos por milhão de habitantes.
● Dermatomiosite → idade início da enfermidade →
distribuição bimodal → pico aos 10 a 15 anos e outro
aos 40 a 55 anos de idade.
● PM, MNIM e SAS→ o pico se dá aos 40 a 55 anos
● MCI→ 50/+ anos.
● As mulheres são mais afetadas que os homens (2:1),
exceto no caso da MCI (1:2)
● Brasil → dermatomiosite, PM e SAS → média de
idade de aproximadamente 40 anos e predomínio em
mulheres.
Diagnóstico
Critérios de Bohan e Peter,
● Para melhorar a especificidade, tem-se proposto a
inclusão da RM dos músculos estriados e da
identificação de autoanticorpos miosite-específicos (p.
ex., anticorpos antissintetases, anti-Mi-2, anti-SRP,
anti-HMGCoAR, anti-MDA-5).
MNIM → 2 grupos → associada ao anticorpo
anti-hidroximetil-glutaril-coenzima A reductase
(anti-HMGCoAR), frequentemente relacionada com a
exposição prévia a estatinas, e associada ao anticorpo
antipartícula reconhecedora de sinal (SRP).
Fisiopatologia
● Causa desconhecida,
Hipóteses:
● Agressão infecciosa, lesão microvascular na periferia
da fibra muscular → liberação de antígenos
musculares.
● Mimetismo molecular entre determinantes antigênicos
de agressores externos e epítopos encontrados em
autoantígenos musculares → apresentação às células
T por macrófagos presentes no músculo após a
infecção ou a lesão primária. → A ativação e a
proliferação dos linfócitos T resultam na produção de
citocinas, como interleucina 2 (IL-2) e interferon gama
(INF-γ), que, por sua vez, ampliariam a resposta para
macrófagos, provocando a secreção da IL-1 e do fator
de necrose tumoral alfa (TNF-α).
○ Citocinas ativam novamente os linfócitos T,
que passam a expressar moléculas de
complexo de histocompatibilidade principal
(MHC) classes I e II. Esse processo
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rapidamente se alastra, recrutando linfócitos
B, produtores de anticorpos.
PM → infiltrado de linfócitos T CD8
+
e macrófagos em fibras
musculares → altos níveis de antígenos MHC classe I e liberam
grânulos de perforina, resultando na lise das próprias fibras
musculares.
Dermatomiosite → um papel relevante dos linfócitos B na
patogênese da doença, com base na detecção de autoanticorpos,
na deposição de imunocomplexos em junção dermoepiderme das
lesões cutâneas e na presença de linfócitos B, sobretudo em
áreas perivasculares.
Clínica
Sintomas constitucionais → fadiga persistente, perda de peso,
febre e mialgia, podem surgir em aproximadamente metade dos
pacientes com dermatomiosite e PM no início da doença.
● Queixa clínica predominante → fraqueza muscular
insidiosa (2 a 6 meses), progressiva, simétrica e
proximal dos membros (superiores e/ou inferiores)
● Ao diagnóstico, cerca de ⅕ dos pctes já se encontra
acamado e 1/2 apresenta algum grau de disfagia.
Dermatomiosite → aproximadamente 15 a 20% dos pacientes
podem mostrar ausência de ou discreto comprometimento
muscular → cursa com alterações cutâneas típicas (heliótropo
ou sinal/pápula de Gottron), porém com alteração discreta ou
simplesmente ausência do aumento de nível sérico de enzimas
musculares.
● Biópsia muscular e a eletromiografia podem estar
dentro da normalidade.
Heliotropo → Manchas eritematosas ou violáceas
peripalpebrais, podendo cursar com edema local.
Pápulas de Gottron → Pápulas violáceas nas superfícies
extensoras das articulações interfalângicas e
metacarpofalângicas.
MCI
● Acomete mais homens 50/+
● Evolui com fraqueza muscular proximal e distal dos
membros → assimétrica e insidiosa → refratária ao
tratamento com glicocorticóides e/ou
imunossupressores
● Hipotrofia ou atrofia do antebraço associada à
fraqueza dos músculos extensores e/ou flexores dos
dedos
● Hipotrofia ou atrofia do quadríceps femoral.
● Disfagia é frequente → costuma surgir mais
tardiamente.
MNIM
● Fraqueza muscular se instala de forma aguda/subaguda
e se manifesta de maneira acentuada.
○ Pode ser consequência de exposição prévia ao
uso de hipolipemiantes, apresenta recidivas
recorrentes, o que justifica reavaliações
frequentes do tratamento medicamentoso e
pode acometer a musculatura faríngea,
causando disfagia superior, manifestada como
dificuldade de início de deglutição,
regurgitação nasal ou disfonia.
○ Disfunção cricofaríngea pode causar disfagia,
mais comumente vista em pacientes com MCI.
Manifestações extraesqueléticas podem se dar em doenças
musculares inflamatórias idiopáticas, como as articulares, do
trato gastrintestinal, cardíacas e pulmonares
● Artralgias e/ou artrites, porém de características não
erosivas e/ou deformantes.
● O envolvimento pulmonar afeta 5 a 47% dos pacientes,
variando desde um quadro de dispneia, tosse, dor
torácica, diminuição da tolerância aos exercícios físicos
até insuficiência respiratória, uma situação incomum.
○ Imagens radiológicas podem revelardoença
pulmonar intersticial, achados em “vidro
fosco”, opacidades lineares, consolidações
e/ou micronódulos pulmonares.
❤ Na evolução da doença, mais de 50% dos pacientes mostram
algum grau de disfunção cardíaca, sendo o distúrbio de condução
a principal alteração encontrada.
Comprometimento cutâneo é característico em dermatomiosite,
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● Heliótropo e pápulas/sinal de Gottron
● Pode haver hiperqueratose e fissuras da região radial
dos dedos e da palma das mãos, lembrando as “mãos de
mecânico”, rash em face, pescoço, tórax anterior (sinal
do “V” de decote) ombros e dorso (sinal do “xale)
fotossensibilidade, sinal de “holster”, hipertrofia das
cutículas e eritemas periungueais
Others
● Calcinose → frequente em 40% das dermatomiosites
juvenis, mas não nos casos adultos.
● Úlceras e vasculites cutâneas→ sinais da gravidade da
doença + áreas de infecções secundárias.
● Fenômeno de Raynaud pode se dar em 10 a 15% dos
pacientes.
Acometimento articular (artrite) e pulmonar (intersticiopatia),
febre no início da doença, fenômeno de Raynaud e “mãos de
mecânico”, em miopatias autoimunes, constituem um grupo de
pacientes com a chamada SAS. Além desses achados clínicos,
esses pacientes apresentam autoanticorpos miosite-específicos
denominados antissintetases, sendo o mais frequente o
anti-Jo-1.
Avaliação do paciente:
● Idade → doença com início após os 50 anos de idade
sugere MCI ou risco aumentado de neoplasias,
principalmente em pacientes com dermatomiosite.
● Medicações podem causar miopatias → estatinas,
fibratos, ácido nicotínico, zidovudina (AZT),
antimaláricos, colchicina, D-penicilamina, antipsicóticos
(clozapina, risperidona, olanzapina, haloperidol), etanol
etc.
Fatores de mau prognóstico na ocasião do diagnóstico →
definem a conduta terapêutica inicial:
● Idade tardia na ocasião do diagnóstico da doença
● Retardo no início do tratamento
● Acometimento cardíaco
● Acometimento pulmonar
● História pessoal ou familiar de neoplasia
● Pacientes em cadeira de rodas ou acamado
● Fraqueza proximal e distal dos membros
● Presença de autoanticorpos antissintetases
● Presença de vasculites cutâneas
● Associação com a neoplasia
● Presença de calcinose
● Disfagia grave
● SAS, MCI ou MNIM.
Exames laboratoriais
Hemograma
● Pode demonstrar anemia de doença crônica.
Dermatomiosite → anemias devem ser cuidadosamente
investigadas → podem ser uma pista de neoplasia
oculta.
● A velocidade de hemossedimentação (VHS) e a
proteína C reativa não são bons indicadores de
atividade de doença, exceto doenças musculares
inflamatórias idiopáticas acompanhadas de quadro
articular e/ou pulmonar, como acontece em casos de
SAS.
Enzimas musculares
● Creatinofosfoquinase (CPK) sérica→ enzima muscular
mais sensível e específica → útil no diagnóstico e
monitoramento do tratamento →níveis diminuem antes
da melhora clínica e, na reativação da doença, seu
aumento precede, na maioria das vezes, a fraqueza
muscular.
○ Atinge até 50x o limite superior da
normalidade.
○ Aumentos superiores a 100 vezes colocam o
diagnóstico em questão, devendo-se fazer
diagnóstico diferencial principalmente com
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rabdomiólise, hipotireoidismo e miopatia
associada a estatinas.
○ Na MCI, o aumento de CPK é mais discreto,
normalmente menor que 10 vezes o limite
superior da normalidade.
● Aldolase → enzimae um pouco menos específica que a
CPK, podendo estar elevada em doenças hepáticas e
de outros órgãos.
● Nível sérico de desidrogenase láctica (DHL), aspartato
aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase
(ALT) é ainda menos específico, mas pode auxiliar no
monitoramento da atividade muscular em alguns
pacientes com doenças musculares inflamatórias.
Autoanticorpos
Específicos para miosite→ autoanticorpos antiaminoacil-tRNA
sintetases [anti-Jo-1 (histidil-), anti-PL-7 (reonil-), anti-PL-12
(alanil-), anti-EJ (glicil-), anti-OJ (isoleucil-), entre outros],
anti-SRP, anti-Mi-2, anti-MDA-5, NXP2, SAE, TIF1γ
anti-HMGCoAR
Associados à miosite→ autoanticorpos anti-Ro/SSA, anti-Ku,
anti PM/Scl.
Esses autoanticorpos ocorrem em 50 a 90% dos pacientes com
doenças musculares inflamatórias idiopáticas. → Entre os
autoanticorpos, o mais frequente é o anti-Jo-1, presente em
aproximadamente 20% dos pacientes com SAS.
Eletromiografia
● Na investigação de uma fraqueza muscular, ajuda a
diferenciar alterações neuropáticas de miopáticas e
fornece subsídios para localizar as lesões neuropáticas
→ sistema nervoso central, medula espinal, células do
corno anterior da medula, nervo periférico ou na junção
neuromuscular.
● Nas doenças musculares inflamatórias, consegue
mostrar padrão miopático característico → potenciais
de unidade motora polifásicos de baixa amplitude e de
curta duração, fibrilações, mesmo em repouso e
descargas de formato bizarro e repetitivas.
Ressonância magnética de
músculos
● Grande valor para a avaliação, pode auxiliar na
verificação do grau de hipotrofia ou atrofia muscular, da
substituição gordurosa, da cronicidade da doença e do
grau de inflamação muscular.
Nota-se uma área de edema/inflamação, além de local de
substituição gordurosa.
Biópsia muscular
● Essencial para definir o caráter inflamatório de uma
miopatia, auxilia na interpretação dos dados clínicos dos
pacientes e na definição da PM, MCI e MNIM.
● Deve ser realizada precocemente em todos os
pacientes com diagnóstico sugestivo, principalmente
nos casos decorrentes de diagnósticos diferenciais (p.
ex., distrofias musculares).
● Pode não ser necessária na dermatomiosite, sobretudo
se houver lesões cutâneas típicas associadas a
fraqueza muscular proximal dos membros, aumento
sérico de enzimas musculares, fraqueza e
eletromiografia que evidencie miopatia inflamatória.
Quatro tipos de avaliação podem ser feitos em uma amostra de
músculo → histológica, imuno-histoquímica, microscopia
eletrônica e testes específicos para atividades enzimáticas ou
presença de outras substâncias.
● O local da biopsia deve ser escolhido por meio da
eletromiografia ou da RM dos músculos.
● Evita-se realizar a biopsia dos locais mais gravemente
afetados, pois podem estar excessivamente necróticos
ou fibróticos para a correta interpretação
histopatológica.
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Principal achado histológico → infiltrado de células
linfomononucleares na região endomisial ou perimisial, invadindo
as fibras musculares não necróticas. Há fibras musculares em
degeneração, regeneração e necróticas.
● Casos crônicos → tecido conjuntivo fibroso endomisial
ou perimisial, além de áreas de fibrose e substituição
gordurosa.
Diferenças histológicas entre dermatomiosite e PM.
● PM → iinfiltrado inflamatório tende a ser mais focal,
com predomínio no endomísio e invasão de fibras
musculares não necróticas por linfócitos T CD8
+
.
● Dermatomiosite → infiltrado tende a ser constituído
predominantemente por células B e T CD4+ nas
regiões perimisial e perivascular.
● MCI → são encontradas, além do infiltrado
inflamatório, inclusões circulares avermelhadas e
marginadas dentro de vacúolos subsarcolemais (rimmed
vacuoles).
● MNIM → fibras musculares necróticas e em
regeneração, na vigência de um infiltrado inflamatório
escasso ou ausente.
A. Dermatomiosite: nota-se atrofia das fibras musculares
perifasciculares. B. Polimiosite: presença de infiltrado
inflamatório, além de fibras musculares necróticas e em
regeneração. C. Miosite por corpos de inclusão: inclusões
citoplasmáticas em fibras musculares.
Outros exames laboratoriais
● Diferencial com miopatias infecciosas→ sorologia para
toxoplasmose, HIV, vírus linfotrópico de células T
humanas tipo 1 (HTLV-1) e hepatites B e C
● Diferencial com doenças metabólicas → hormônio
tireoestimulante (TSH), tiroxina livre (T4),
paratormônio (PTH) intacto quando cálcio sérico
anormal].
Exames direcionados para acometimento de outros órgãos
● Se suspeita deenvolvimento cardiopulmonar→
tomografia de tórax de cortes finos, prova de função
pulmonar completa, eletrocardiografia e
ecocardiografia, devendo-se repeti-las a critério
clínico.
Rastreamento de neoplasias
● O risco de desenvolvimento de neoplasias em doenças
musculares inflamatórias idiopáticas é maior que na
população em geral, principalmente na dermatomiosite
e nos primeiros anos após o diagnóstico da doença.
● Fatores de risco
○ Manifestações cutâneas atípicas
○ VHS persistentemente elevada,
○ Refratariedade ao tratamento em pacientes
idosos
○ Progressão rápida da fraqueza muscular
○ Existência de autoanticorpos
miosite-específicos (anti-MDA-5)
○ Necrose cutânea ou eritema periungueal
○ Disfagia
○ Ausência de acometimento pulmonar
○ Idade tardia no momento do diagnóstico da
doença.
● Investigação de acordo com sinais e sintomas de
neoplasia
● Pacientes sem achados clínicos sugestivos:
investigação para neoplasia oculta de acordo com o
esperado para a idade
● Pacientes com alto risco de neoplasia associada (tempo
de diagnóstico de miopatia inflamatória menor que 5
anos, idade avançada na ocasião do diagnóstico,
sintomas constitucionais, antecedente familiar
importante para neoplasias) → ultrassonografia (US)
transvaginal, mamografia, pesquisa de sangue oculto
nas fezes, Ca-125, endoscopia digestiva alta,
tomografia computadorizada (TC) de tórax e abdome.
Diagnósticos diferenciais
● Infecciosos → bacterianos, virais, fúngicos,
protozoários
● Endocrinopatias → síndrome de Cushing e Addison,
hipo/hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, diabetes
melito
● Distrofias musculares
● Miopatias metabólicas → doenças de depósitos de
lipídios ou glicogênio, miopatias mitocondriais
● Miopatias induzidas por drogas → estatinas, fibratos,
ácido nicotínico, azidotimidina, antimaláricos, colchicina,
D-penicilamina, antipsicóticos, etanol, cocaína,
L-triptofano etc.
● Doenças de neurônio motor
● Neuropatias proximais → Guillain-Barré,
polineuropatia autoimune, porfiria intermitente aguda
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● Nutricional
● Miastenia grave
● Doença reumáticas → fibromialgia, arterite de células
gigantes, artrite reumatoide, polimialgia reumática,
doença mista do tecido conjuntivo etc.
Tratamento
Corticoterapia
● Medicamento de escolha, exceto em se tratando de
MCI
● Prednisona via oral (VO), 1 mg/kg/dia, cujo esquema de
desmame é realizado caso a caso
● Pacientes inicialmente graves (disfagia com risco de
broncoaspiração, doença pulmonar, insuficiência
respiratória, acamados, vasculite cutânea) devem
receber pulsoterapia com metilprednisolona 1 g, 1
vez/dia, por 3 a 5 dias.
Imunossupressores
● Estão indicados desde o início do tratamento para
pacientes com fatores de mau prognóstico, quando da
não resposta à corticoterapia e em casos de recidiva da
doença quando de sua retirada.
● Metotrexato → inicia-se na dose de 7,5 a 10
mg/semana, podendo-se aumentar até 25 mg/semana.
○ Associar ácido fólico (1 vez/semana) +
monitorar enzimas hepáticas e hemograma
● Azatioprina → dose de 2 a 3 mg/kg/dia. Também
devem ser monitorados enzimas hepáticas e
hemograma.
○ Associação com MTX indicada na falha ou
recidiva quando usada apenas uma das
medicações
● Ciclosporina → casos resistentes a MTX e
azatioprina, a ciclosporina pode substituir ou ser
associada (dose máxima de 2 a 3 mg/kg/dia, em doses
divididas). → A PAsist e o nível sérico de creatinina
devem ser monitorados
● Ciclofosfamida → 0,5 a 1 g/m² de superfície corpórea,
com dose mensal IV por aproximadamente 6 meses
reservada para casos de doença intersticial, como
acontece na SAS
● Micofenolato de mofetila
● Leflunomida
● Imunoglobulina intravenosa humana→ 2 g/kg, divididos
em 2 a 5 dias, associada ou não à pulsoterapia de
metilprednisolona 1 g/dia durante 3 dias, sobretudo em
casos refratários e com fatores de mau prognóstico
Imunobiológicos:
● Bloqueadores do TNF apresentam resultados
conflitantes, sem evidência de boa resposta ao
tratamento
● Recentemente, tem-se considerado, em casos de
dermatomiosite e PM refratários, o uso de rituximabe
● Há, ainda, poucos relatos na literatura quanto ao uso de
abatacepte e tocilizumabe, com descrições de boas
respostas em doses e intervalos semelhantes aos
utilizados na artrite reumatoide
Outros tratamentos
● Se houver infecção secundária em um doente
inicialmente grave, para evitar a imunossupressão
causada por pulsoterapia com glicocorticoide e
conforme a refratariedade à terapia inicialmente
instituída → administração precoce de imunoglobulina
intravenosa humana, na dose de 1 g/kg/dia por 2 dias,
se houver restrições em pacientes com deficiência
seletiva de imunoglobulina classe A (IgA) e insuficiência
renal.
● O tratamento da calcinose continua um desafio, com
poucas descrições na literatura e evidência científica.
Até o momento, não há uma terapia altamente eficaz→
procedimentos cirúrgicos têm sido reservados às áreas
extensas de calcificação, com incisão e drenagem local,
mostrando resultados satisfatórios.
Tratamento de comorbidades
● A reabilitação tem extrema importância e deve ser
iniciada no diagnóstico para evitar retrações e atrofias
musculares maiores.
● Mobilização monitorada precoce do paciente e
exercício com capacidade de exercer efeito
anti-inflamatório sistêmico e local no
musculoesquelético exercitado.
● A osteoporose deve ser prevenida com bisfosfonatos,
carbonato de cálcio (1.000 a 1.500 mg/dia) e vitamina
D (800 a 1.200 UI diariamente), principalmente nos
usuários de glicocorticoides.
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