Estereoquímica- Apresentação

Prévia do material em texto

Estereoquímica e
fármacos
Grupo IV: Graziella Souza, Jaqueline Silva, João Gabriel
Nascimento, Milene de Souza e Thaís Andrade
Universidade Federal Fluminense
Faculdade de Farmácia
Professora Estela Muri
2022.2
Introdução: quiralidade e
estereoquímica
Estereoquímica
Se trata da consideração dos aspectos espaciais de uma estrutura molecular.
https://www.ecured.cu/Estereoqu%C3%ADmica
QUIRALIDADE
https://www.blogs.unicamp.br/quimikinha/2018/09/13/qui
ralidade-e-cotidiano/#_ftn1
Plano de simetria
https://www.researchgate.net/figure/Figura-3-Plano-de-
simetria-divide-a-molecula-em-duas-metades-que-sao-
imagens_fig3_303713146
https://www.omundodaquimica.com.br/academica/org1_s
ist_cistrans
Ácido tartárico
Ciclopropano
Isomerismo
https://pt.wikipedia.org/wiki/Estereoqu%C3%ADmica
Enantiômeros
http://www.iq.ufrgs.br/biolab/images/courses/qui02014/Aul
a-11---13-Estereoqumica1.pdf
https://www.facebook.com/paragostardaquimica/photos/efeitos-
fisiologcos-dos-enantiomeros1-defini%C3%A7ao-de-enantiomeros-
i i ti /523432567725554/? d
(S)-2-bromobutano
Aminoácido
 Centros de quiralidade
https://www.infoescola.com/quimica-
organica/carbono-assimetrico/
https://www.todoestudo.com.br/quimica/carbono-quiral
Diastereoisômeros
https://www.infoescola.com/quimica/diastereomeros/
https://brasilescola.uol.com.br/quimica/isomeria-e-z-
no-lugar-cis-trans.htm
configuração absoluta: 
Sistema R, S
Nomenclatura de estereoisômeros
Como assinalar configurações R e S
Atribui-se uma prioridade 1, 2, 3, 4 para cada um dos quatro grupos ligados ao
centro de quiralidade. A prioridade é primeiro atribuída com base no número
atômico do átomo que está diretamente ligado ao centro de quiralidade. O átomo
de menor número atômico tem menor prioridade, 4; o átomo com maior número
atômico a seguir tem maior prioridade, 3; e assim por diante.
1.
I II
I 2-butanol II 2-butanol
1
4
2. Quando a prioridade não pode ser atribuída através do número atômico dos átomos
diretamente ligados ao centro de quiralidade, devemos analisar o próximo conjunto de átomos
nos grupos não assinalados. Esse processo continua até encontrar um ponto de diferença.
(H, H, H) ( C, H, H)
1 4
23
3. Giramos o modelo de modo que o grupo de menor prioridade fique
direcionado longe do observador, ou seja, para trás. 
1 4
23
R: Sentido horário 
S: Sentido anti-horário
4. Em grupos que contém ligações duplas ou triplas, a prioridade é atribuída como se os
átomos fossem duplicados ou triplicados. 
Solução para quando o Grupo de menor prioridade está orientado para frente
1
4
23
R S
S-varfarina R-varfarina
Como isso se aplica aos fármacos? 
 Como determinamos a estereoquímica do anticoagulante 
S-Varfarina, seguindo essas regras ? 
 Como determinamos a estereoquímica do anticoagulante 
S-Varfarina, seguindo essas regras ? 
1
4
3
2
Atividade Óptica e 
Misturas Racêmicas
Como diferenciar Enantiômeros entre si? 
- Possuem PF/PEb, índice de refração, solubilidade e espectros de infra-
vermelho idênticos!
Fonte:SOLOMONS, T.W. Graham; SNYDER, C. R.; FRYHLE, Craig B.. Química orgânica.
Propriedade de luz plano-polarizada
- Luz comum que passa através de um polarizador e emerge por ele em apenas
um plano;
- Quando um feixe de luz plano-polarizada passa através de um enantiômero, 
ocorre uma rotação do plano de luz, onde cada um dos enantiômeros desviará a
luz em direções opostas; 
- Utiliza-se um polarímetro para medir
o efeito de compostos opticamente
ativos sobre a luz plano-polarizada.
 
Polarímetro
Fonte:SOLOMONS, T.W. Graham; SNYDER, C. R.; FRYHLE, Craig B.. Química orgânica.
Nomenclatura de enantiômeros (+/-)
- Enantiômeros que desviam a luz girando-a para a direita são chamados de
dextrógiros e tem sua rotação classificada como positiva (+);
- Enantiômeros que desviam a luz girando-a para a esquerda são chamados de
levógiros e tem sua rotação classificada como negativa (-).
Nomenclatura (R )(S) x Nomenclatura (+)(-)
- A nomenclatura (R) e (S) é utilizada para definir o sentido da configuração de
cada enantiômero a partir das prioridades dos grupos ligantes ao seu carbono
quiral;
- A nomenclatura (+) e (-) é utilizada para indicar o sentido de rotação da luz
plano-polarizada causada por um enantiômero puro ou uma mistura em um
polarímetro.
- São misturas onde cada um dos enantiômeros dextrogiros e levogiros estão
presentes na mesma quantidade;
- Neste caso, não ocorre rotação na luz plano-polarizada, pois o efeito de cada
molécula sobre o feixe de luz é anulado pelo outro enantiômero, resultando em
uma atividade óptica líquida nula;
- A forma racêmica de uma amostra é designada pelo símbolo (±):
Misturas racêmicas (±)
- O excesso enantiomérico (%ee) calculará a porcentagem de desvio de rotação
na luz polarizada que um único enantiômero em excesso realiza em uma mistura
de enantiômeros;
- Uma amostra pura que contenha um único enantiômero é denominada
enantiomericamente pura ou que tem um excesso enantiomérico de 100%;
- Em uma mistura racêmica, não há excesso enantiomérico, pois cada
enantiômero de um par está presente em quantidades iguais;
- O cálculo do excesso enantiomérico leva em conta a % da amostra que 
representa uma mistura racêmica e a % da amostra que representa o excesso de 
um enantiômero.
Excesso enantiomérico 
%ee = nº de mols de um enantiômero - número de mols do outro enantiômero x100
nº total de mols de ambos os enantiômeros
ou
%ee = rotação específica observada x100
 rotação específica do enantiômero puro 
Cálculo do Excesso enantiomérico 
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
Exemplo 1: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
0.0
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
Exemplo 1: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
0.0
- Dedução: Há uma mistura racêmica!
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
Exemplo 2: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
+13,52
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
Exemplo 2: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
- Dedução: A amostra é pura e contém apenas o (S)-(+)-2-butanol!
+13,52
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
Exemplo 3: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
-6,76
Exemplo 3: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
-6,76
- Dedução: A amostra possui um excesso de (R)-(-)-2-butanol!
Quanto???
Exemplo 3: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
-6,76
- Dedução: A amostra possui um excesso de (R)-(-)-2-butanol!
Quanto???
%ee = -6,76 x100
 -13,52
%ee = 50%
Exemplo 3: Valor encontrado no Analisador do Polarímetro:
(S)-(+)-2-butanol: [α]²⁵= +13,52 
EXEMPLOs De Cálculo do Excesso enantiomérico 
ᴰ (R)-(-)-2-butanol: [α]²⁵= -13,52ᴰ
-6,76
- Dedução: A amostra possui um excesso de (R)-(-)-2-butanol!
%ee = -6,76 x100
 -13,52
%ee = 50%- Composição da amostra: 75% [(R)-(-)], 25% [(S)-(+)]
- 50% = Excesso enantiomérico de (R)-(-)
- 50% = Mistura racêmica entre (S)-(+) e (R)-(-)
Moléculas com mais de um centro
de quiralidade
Qual a Importância 
Fonte:https://brasilescola.uol.com.br/quimica/isomeros-ativos.htm"Ácido 5-dicloro-2,3-dihidróxi-hexanodioico"
Como determinar o número máximo de estereoisômeros 
A quantidade máxima de estereoisômeros é determinado usando a seguinte regra. 
Fonte::https://slidetodoc.com/isomeria-prof-ren-machado-isomeria-este-fenmeno-ocorre/
Qual é a relação entre os estereoisômeros?
Fonte:SOLOMONS, T.W. Graham; SNYDER, C. R.; FRYHLE, Craig B.. Química orgânica.
Projeção de Fischer configuração r e s para moléculas com
mais de um carbono quiral.
CH2-CH2-CH3 CH2-CH2-CH3
CH2-CH3CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3
CH2-CH2-CH3 CH2-CH2-CH3
HBrH
H3C H3C
H H
H3C H3C
Br
Br Br Br
Br Br
Br
I II III IV
*
*
3,4 dibromo-3metilheptano
Composto meso
Fonte:SOLOMONS, T.W. Graham; SNYDER, C. R.; FRYHLE, Craig B.. Química orgânica.
 molécula 2,3 dibromo-butano.
Fármacos quirais
Conceitos Configuração
Arranjo específico dos átomos no espaço.
Conceitos Configuração
Arranjo específico dos átomos no espaço.
Conformação
Forma de orientação durante um certo tempo, por conta do giro
em torno da ligação sigma.
Conceitos Configuração
Arranjo específico dos átomos no espaço.
Conformação
Forma de orientação durante um certo tempo, por conta do giro
em torno da ligação sigma.
Centro estereogênico
Um átomo contendo grupos de tal natureza que uma
interconversão qualquer dos grupos forma um estereoisômero.
Eutômero e Distômero
Isômero que apresenta a atividade desejada. 
Aquele que é inativo ou não-desejado.
Conceitos Configuração
Arranjo específico dos átomos no espaço.
Conformação
Forma de orientação durante um certo tempo, por conta do giro
em torno da ligação sigma.
Centro estereogênico
Um átomo contendo grupos de tal natureza que uma
interconversão qualquer dos grupos forma um estereoisômero.
Os esteroisômeros podem ter diferentes tipos de atividades para
o interesse terapêutico. A especificidade da ligação de uma
molécula quiral a um sítio receptor quiral só funciona de um
jeito. Caso contrário, a resposta fisiológica natural não acontece. 
Somente uma maneira é a correta e funciona!
Lateralidade das moléculas quirais
(R)-limoneno (S)-limoneno
(R)-carvona (S)-carvona
Lateralidade das moléculas quirais
Fármacos
Flexíveis ou rígidos;
Com ou sem centro estereogênico;
Atividades biológicas diferentes.
Ibuprofeno
S-ibuprofeno: analgésico e anti-inflamatório não esteroidal inibidor de
isoformas da COX. É relativamente flexível e possui um centro
estereogênico.
Efeito biológico alcançado Efeito biológico diminuído/anulado
noradrenalina
S(-)TalidomidaR(+)Talidomida
Composição esteroisomérica;
Avaliar o perfil
farmacocinético e
farmacodinâmico de cada
enantiômero.
sedativo teratogênico 
Seu uso causou a má formação fetal
de 10 a 15 mil crianças, sendo que
destas cerca de 40% morreram no
primeiro ano de vida.
Fármacos racêmicos com um
enantiômero bioativo
Verapamil (antiarrítmico) e Omeprazol (inibidor da bomba de
protóns);
Síntese de
fármacos
Fármacos racêmicos com os
enantiômeros bioativos
Fluoxetina (antidepressivo) e propafenona (antiarrítmico);
Fármacos racêmicos que sofrem
inversão quiral
Talidomida (sedativo, anti-inflamatório e hipnótico) e Ibuprofeno
(anti-inflamatório não esteroidal);
Fármacos enantiomericamente puros
Naproxeno (anti-inflamatório) e Dextropropoxifeno
(opióide/analgésico);
verapamil
Potência 
 cerca de 20 vezes superior! 
labetalol
eutômero, distômero e a resposta biológica
mistura racêmica
Fármacos quirais
Enantiômeros com o
mesmo efeito
Enantiômeros com
efeitos diferentes
Distômero sem efeitos
prejudiciais
Comercializados como
mistura racêmica
Comercializados
enantiomericamente puros 
Distômero com efeitos
prejudiciais
mistura racêmica
Fármacos quirais
Enantiômeros com o
mesmo efeito
Enantiômeros com
efeitos diferentes
Distômero sem efeitos
prejudiciais
Comercializados como
mistura racêmica
Comercializados
enantiomericamente puros 
Distômero com efeitos
prejudiciais
Como evitar uma mistura
racêmica?
mistura racêmica
Porcentagem de fármacos liberados mundialmente 
entre os anos de 2001-2010
Racematos
Puros
Aquirais
estereosseletividade
A síntese estereosseletiva pode ser: enantiosseletiva ou diastereosseletiva.
 
restrição conformacional
Ligação rotacionável: ligação simples de fragmento acíclico que envolve átomos diferentes do
hidrogênio.
 Exemplo: Etravirina, possui 4 ligações rotacionáveis e 3
conformações. A restrição conformacional afeta a
afinidade e seletividade. O análogo mais restrito
conformacionalmente se liga com mais afinidade ao
receptor.
Mantém seu arranjo
tridimensional complementar
aos receptores Beta
restrição conformacional
Anti-hipertensivo antagonista 
B-adrenérgico
Sua restrição conformacional
permite formar uma
estrutura cíclica estável
Essa restrição impede que ocorra uma
conformação complementar ao sítio
de reconhecimento de receptores alfa-
adrenérgicos
Usar substituintes mais volumosos;
Constituição de ciclos com esqueleto carbônico;
Incorporação de insaturação ou de grupos funcionais. 
restrição conformacional
Isômeros
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
Isômeros
constitucionais
Isômeros
tetraédricos
Isômeros
conformacionais
Estereoisômeros
Palavras
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
Isômeros
tetraédricos
Isômeros
conformacionais
Palavras
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
contêm
Centros aquirais
Hidrogênio quiral
Centros
estereogênicos
Centros racêmicos
Ligações diferentes
entre si
Palavras
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
contêm
Centros aquirais
Hidrogênio quiral
Centros racêmicos
Ligações diferentes
entre si
Palavras
Centros
estereogênicos
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
Centros
estereogênicos
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
incluemincluem
contêm
Enantiômeros
Diferentes fórmulas
moleculares
Diastereoisômeros
Diferentes fórmulas
estruturais planas
Palavras
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
Centros
estereogênicos
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
incluemincluem
contêm
Diferentes fórmulas
moleculares
Diferentes fórmulas
estruturais planas
Palavras
Enantiômeros Diastereosômeros
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
Centros
estereogênicos
DiastereosômerosEnantiômeros
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
incluemincluem
são podem
ser
contêm
Moléculas aquirais
Moléculas quirais
Moléculas
simétricas
Moléculas
sobreponíveis
Palavras
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
Centros
estereogênicos
DiastereosômerosEnantiômeros
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
incluemincluem
são
contêm
Moléculas aquirais
Moléculas quirais
Moléculas
simétricas
Moléculas
sobreponíveis
Palavras
Moléculas
quirais
podem
ser
Estereoisômeros
Isômeros
Isômeros
constitucionais
Centros
estereogênicos
Diastereosômeros
Moléculas
quirais
Enantiômeros
MAPA CONCEITUAL
podem ser subdivididos em
incluemincluem
são
contêm
podem
ser
Referências bibliográficas
Solomons G.; Fryhle, C. “Química Orgânica” Vol. 1.
NOVAIS, R.M. Análise Estereoquímica dos Alcaloides.
Uberlândia, 2019. Disponível em
<https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/28461>.
Acesso em 30/08/2022.
ÁVILLA, Simone. Fármacos quirais. Youtube,
05/09/2018.
IMPORTÂNCIA FARMACÊUTICA DE FÁRMACOS QUIRAIS |
Revista Eletrônica de Farmácia (ufg.br).
https://revistas.ufg.br/REF/article/view/2115
https://revistas.ufg.br/REF/article/view/2115