Interações Fármaco-Receptor

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ASPECTOS GERAIS DAS AÇÕES 
DOS FÁRMACOS 
 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
 
TIPOS DE ALVOS RECEPTORES 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
Receptor – Área específica de certas proteínas e 
glicoproteínas encontrados ou embebidos nas 
membranas celulares ou no núcleo das células vivas 
Ligante – Substância química endógena ou exógena que 
se liga ao receptor 
Domínio ou Sítio de Ligação – Região geral do receptor 
onde o ligante interage. A área de ligação no receptor 
está associada a uma função específica da molécula 
Região de Ligação – Local do sítio de ligação que 
contém grupos funcionais capazes de formar ligações 
intermoleculares com os grupos do ligante 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
Ligação Fármaco-Receptor 
 Resposta: Positiva 
 Negativa 
Positiva  Resposta Fisiológica Imediata 
-Abertura de canal iônico 
-Eventos bioquímicos  Liberação de 2º mensageiros 
Negativa  Impedir a Resposta Fisiológica 
-Inibir uma série de eventos biológicos associados 
-Bloquear a ligação do ligante natural ao receptor 
Mensagem conduzida pelo ligante e traduzida pelo receptor 
numa resposta  Transdução do sinal 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
Alvos receptores: -Receptores 
 -Canais iônicos (Ligante dependente) 
 -Enzimas 
 -Proteínas de transporte 
 -Proteínas estruturais (?) - Sim 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
Ligação Fármaco-Receptor 
Resposta: Positiva ou Negativa 
Fármaco-Receptor 
(Resposta semelhante a do ligante endógeno) 
AGONISTA 
Fármaco-Receptor 
(Não causa resposta) 
ANTAGONISTA 
Xenobióticos: Vírus, Bactérias e Toxinas 
 
 Xenobiótico - Receptores de Tecidos Específicos 
 (Respostas Biológicas Indesejáveis) 
INTERAÇÕES DOS LIGANTES-RECEPTORES 
Ligações e interações químicas (Região de ligação) 
LIGANTE-RECEPTOR 
 
MUDAR A CONFORMAÇÃO DO RECEPTOR (AJUSTE INDUZIDO) 
 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
LAH = Ligação Aceptora de Hidrogênio LH = Ligação de Hidrogênio 
LDH = Ligação Doadora de Hidrogênio LI = Ligação Iônica 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
 
LIGANTE-RECEPTOR 
 
MUDAR A CONFORMAÇÃO DO RECEPTOR (AJUSTE INDUZIDO) 
LIGANTE-RECEPTOR = PRIMEIRO MENSAGEIRO 
 
-Hormônios 
 
-Autacóides 
 
-Neurotransmissores 
 
-Xenobióticos (vírus, bactérias, toxinas, FÁRMACOS) 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
LIGANTE-RECEPTOR = PRIMEIRO MENSAGEIRO 
 
HORMÔNIOS – São ligantes endógenos que são produzidos, armazenados 
e liberados por órgãos especializados em resposta a um estímulo dos 
sentidos físicos (luz, odor, estresse, dor) ou a uma mudança da 
concentração de um composto num líquido corporal e podem ser 
liberados na corrente sanguínea e transportados a uma distância de até 
20cm a fim de atingir seu receptor-alvo. 
 
AUTACÓIDES ou HORMÔNIOS LOCAIS – São hormônios que operam no 
local onde são formados, são sintetizados continuamente e liberados na 
circulação. 
 
NEUROTRANSMISSORES – São os ligantes endógenos liberados por um 
neurônio quando este se comunica com outro neurônio através de uma 
fenda sináptica ou com uma célula efetora. 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
Década de 70: Isolados os primeiros receptores 
 
Técnica Usada: 
 Rompimento das membranas lipídicas por detergentes 
 
-Quantidades muito pequenas (Insuficiente para fazer Raios X) 
-Apresentavam mudanças conformacionais 
 
Poucas informações: Sequência Primária dos Aminoácidos 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
Receptores de muitas algas = Receptores Humanos 
 
 
Quantidade suficiente da proteína receptora  Raios X 
 
Determinação da estrutura tridimensional destes receptores 
 
 
Hoje: Avanço da Biologia Molecular (Técnicas de Clonagem) 
 
Estruturas cristalinas do adrenoceptor beta-2 
Ligado a adrenalina 
Fonte: PDB 
Ligado a isoprenalina 
Fonte: PDB 
Classificação: de acordo com a função 
 
Quatro Superfamílias (1, 2, 3, 4) 
 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
 Membros individuais de uma superfamília tendem a 
exibir variações: 
 
-Na sequência de resíduos de aminoácidos em certas regiões 
 
-Nas dimensões de seus domínios extra e intracelulares 
 Todos os membros de uma superfamília terão: 
 -Mesma estrutura geral 
 -Mesmo mecanismo de ação geral 
Cada Superfamília  Subdividida em Tipos de Receptores 
Tipos de Receptores  Definidos pelo Ligante Endógeno 
 Tipo Colinérgico  Acetilcolina 
 Tipo Noradrenérgico  Adrenalina e Noradrenalina 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
TIPOS  SUBTIPOS (Definidos pelo ligante exógeno) 
 
-Ligantes exógenos que se ligam de forma seletiva ao receptor 
Colinérgico Nicotínico (NAChR)  Ligante Exógeno: Nicotina 
Colinérgico Muscarínico (mAChR)  Ligante Exógeno: Muscarina 
SUBTIPOS  TIPOS 
-De acordo com os genes que codificam suas estruturas 
 Colinérgico Muscarínico (mAChR) 
 m1AChR , m2AChR, m3AChR, m4AChR , m5AChR 
Tabela 1 - Superfamílias de Receptores 
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SUPERFAMÍLIA LIGANTE EXEMPLO 
 ENDÓGENO DE RECEPTOR 
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Família 1 Neurotransmissores NAChR 
 rápidos GABAA 
 
LOCALIZAÇÃO: Receptores de canais iônicos 
 
AÇÃO GERAL : 
Controla abertura e fechamento dos canais iônicos 
(receptores ionotrópicos) 
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ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
Tabela 1 - Superfamílias de Receptores (Cont.) 
______________________________________________________ 
SUPERFAMÍLIA LIGANTE EXEMPLO 
 ENDÓGENO DE RECEPTOR 
______________________________________________________ 
Família 2 Hormônios e mAChR 
 Neurotransmissores lentos Noradrenérgico 
 
LOCALIZAÇÃO: Receptores de membrana celular 
 
AÇÃO GERAL - Ligação do primeiro mensageiro causa mudança 
conformacional e expõe o sítio de ligação a uma proteína G do 
citoplasma no domínio intracelular (receptores metabotrópicos) 
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ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
Árvore evolutiva de receptores acoplados a proteína-G 
Fonte: Patrick, 2009. 
Tabela 1 - Superfamílias de Receptores (Cont.) 
______________________________________________________ 
SUPERFAMÍLIA LIGANTE EXEMPLO 
 ENDÓGENO DE RECEPTOR 
_______________________________________________________ 
Família 3 Insulina De Insulina 
 Fatores de crescimento VEGF-R 
 
LOCALIZAÇÃO: Receptores de membrana celular 
 
AÇÃO GERAL - Ligação do mensageiro causa dimerização do 
receptor e a mudança conformacional causa autofosforilação de 
vários resíduos de tirosina no domínio intracelular 
(Receptores enzimáticos) 
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ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
Tabela 1 - Superfamilias de Receptores (Cont.) 
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SUPERFAMÍLIA LIGANTE EXEMPLO 
 ENDÓGENO DE RECEPTOR 
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Família 4 Hormônios Esteroidais Receptores 
 de esteróides 
 
LOCALIZAÇÃO: Receptores do interior do núcleo da célula 
 
AÇÃO GERAL – Ligação do mensageiro expõe o domínio de 
ligação ao DNA 
(Receptores nucleares) 
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ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
SUPERFAMÍLIA 1 
Ex: Receptor Colinérgico Nicotínico (5 subunidades) 
Cada subunidade 
com 4 regiões 
SUPERFAMÍLIA 2 
Única Cadeia Polipeptídica 
Extensão e sequência das cadeias terminais  Variam muito 
Todos possuem sete subunidades transmembranares 
 
L-SR  Mudança conformacional na grande alça polipeptídica 
intracelular  Atrair e ligar a Proteína G 
SUPERFAMÍLIA 2 – Receptor noradrenérgico 
SUPERFAMÍLIA 2 
SUPERFAMÍLIA 3 
Única subunidade transmembranar helicoidal 
 
Domínio Extracelular – Variado: Ligante endógeno 
Domínio Intracelular – Todos: Um resíduo tirosina quinaseSítio de ligação ao ATP (Cofator) 
SUPERFAMÍLIA 3 
Receptor proteína quinase – função dupla 
Domínio SH2 – Sequência conservada de 100aa 
Proteína Quinase  Alvo para desenvolvimento de novos fármacos 
SUPERFAMÍLIA 3 
 
Receptor que liga a proteína quinase 
SUPERFAMÍLIA 4 
Localização: Intracelular, no núcleo das células 
 Chamados: Receptores hormonais nuclear ou fatores de 
transcrição nuclear 
 
C-Terminal: Liga hormônio (Ligante hidrofóbico) 
N-Terminal: Variável e controla a transcrição gênica 
 
Mudança de conformação: Expõe o domínio de ligação ao DNA 
Região de ligação ao DNA: Nove 
resíduos de cisteína 
-Oito resíduos envolvidos na 
ligação de dois íons de zinco 
 
Íons zinco: estabilização e 
determinação da conformação da 
região de ligação ao DNA - 
domínio ‘zinc fingers’ (dedos de 
zinco) 
 
A região de ligação ao DNA - 
reconhece seqüências de 
nucleotídeos específicos no DNA 
ATIVAÇÃO DO RECEPTOR 
 
Primeiro mensageiro: hormônios esteroides, hormônios da 
tireoide, ácido retinoico e vitamina D 
 
A região de ligação ao DNA - reconhece seqüências de 
nucleotídeos específicos no DNA 
 Receptor de estrogênio: seqüência 5'-AGGTCA-3' 
RECEPTORES E POLIMORFISMO GENÉTICO 
 
 
Polimorfismo nos receptores é responsável por: 
 
-Diferenças sutis na ESTRUTURA e ATIVIDADE entre indivíduos 
 
 -Genes expressam a biossíntese do receptor com a 
substituição de um aminoácido da sequência protéica por outro 
aminoácido 
 - Levar a alterações na atividade do receptor 
 (Área em estudo) 
 
 -Em alguns casos: pode levar a doenças como o câncer 
 
REFERÊNCIA 
 
-THOMAS, G. Química Medicinal - Uma Introdução. 1.Ed. Rio 
de janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p.228-237. 
 
-PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4.Ed. 
New York: Oxford University Press, 2009. p. 42-57.